CN103183684B

CN103183684B - 一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103183684B
Application number: CN201110449806.5A
Authority: CN
Inventors: 郑辉; 刘娟; 施巧月; 梅怡嘉; 章鹏飞
Original assignee: Hangzhou Normal University
Current assignee: Hangzhou Normal University
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2031-12-29
Also published as: CN103183684A

Abstract

本发明公开了一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用，所述喹诺酮内酯化合物的结构如式(II)所示，是由式(I)所示的喹喏酮衍生物在碱性环境下置于微波反应器中进行分子内环合反应制得。所述的喹诺酮内酯化合物具有良好的抑菌效果，可用于制备抑菌剂。

Description

一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用

(一)技术领域

本发明涉及一种新型喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用。

(二)背景技术

喹喏酮类化合物是一类全化学合成的抗菌药物，自从60年代第一个喹喏酮类抗菌药萘啶酸问世以来，已有数以千计的喹喏酮类化合物得以合成。喹喏酮类化合物因具有抗菌谱广，抗菌活性强，疗效好，副作用小，价格便宜等特点，是目前临床应用最广泛的抗菌类药物之一。随着喹喏酮的普遍使用，耐药菌的增多，以及喹喏酮不良反应的出现，探索新的喹喏酮类药物已成为重要的研究方向。本发明就是在此背景下，对喹喏酮的结构进行改造，将8号位原子取代，自身环合形成含有三个环的新型喹喏酮内酯化合物。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是对喹喏酮的结构进行改造，将8号位原子取代，自身环合形成含有三个环的新型喹喏酮内酯化合物，该喹诺酮内酯化合物具有良好的抑菌活性。

本发明所述的喹喏酮内酯化合物，其结构如式(II)所示：

式(II)中，

R1、R2各自独立选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的羟基亚烷基、C2～C6的烷基氧基亚烷基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的巯基亚烷基、C2～C6的烷基硫基亚烷基、C1～C6的烷胺基、羧基、C2～C6的羧基亚烷基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；

R₃、R₄、R₅各自选自下列之一：氢、氨基、卤素或硝基。

本发明中，所述的杂环芳基优选苯并吡咯基、咪唑基等；所述的杂环芳基亚烷基指杂环芳基的环上被亚烷基取代，如苯并吡咯-2-亚甲基或咪唑-2-亚甲基等。

本发明中，所述的取代苄基苯环上的取代基为一个或多个，所述取代基各自独立选自下列之一：羟基、硝基、C1～C3烷基，例如所述的取代苄基可以是4-羟基苄基。

本发明中，所述取代芳基芳环上的取代基为一个或多个，所述取代基各自独立选自下列之一：羟基、硝基、C1～C3烷基。

优选的，R₁优选为氢。

优选的，R₂优选下列之一：氢、C1～C6的烷基、C5～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羟基亚烷基、C2～C6的烷基氧基亚烷基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的巯基亚烷基、C2～C6的烷基硫基亚烷基、C1～C6的烷胺基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；所述的取代苄基苯环上的取代基为一个或多个，所述取代基各自独立选自下列之一：羟基、硝基、C1～C3烷基；所述取代芳基芳环上的取代基为一个或多个，所述取代基各自独立选自下列之一：羟基、硝基、C1～C3烷基。

更优选的，R₂选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、苄基、苯基。

优选的，R₃为H或卤基。更优选的，R₃为H或F。

优选的，R₄、R₅为H。

本发明要解决的第二个技术问题是提供一种制备所述喹诺酮内酯化合物的方法，该方法采用微波反应对喹诺酮衍生物的8号位进行修饰，通过分子内环合合成喹喏酮环合内酯化合物，反应速率超快，副产物少，操作简单，具有较好的应用价值。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，所述的制备方法为：在有机溶剂中，式(I)所示的喹喏酮衍生物在碱性环境下置于微波反应器中进行分子内环合反应，反应完毕经分离纯化得到式(II)所示的喹喏酮内酯化合物；

式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R5的定义同式(II)；R₆选自卤基或C1～C6的羟基亚烷基、C1～C6的烷基氧基亚烷基。

优选的，R₆选自卤基。更优选的，R₆选自F。

本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯。

优选的，有机溶剂选自二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙醇。

更优选有机溶剂为二甲基亚砜。

本发明中，反应体系中通过加入碱性化合物形成碱性环境，所述碱性化合物选自下列之一：①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺。

优选的，所述碱性化合物选自下列之一：三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸钾。

更优选碱性化合物为碳酸钠。

本发明中，所述碱性化合物与喹喏酮衍生物的投料摩尔比为0.8～4.5∶1；优选为1.0～3.0∶1。

本发明中，所述有机溶剂的体积用量以喹喏酮衍生物的摩尔数计为2～8ml/mmol。

本发明中，所述分子内环合反应在25-200℃的条件下进行，优选在50～140℃的条件下进行，更优选在70～100℃的条件下进行。

本发明中，分子内环合反应的反应时间为1-30分钟，优选为5～15分钟。

本发明在反应完毕后，通过分离纯化即可得到目标产物，所述分离纯化可采用如下方法：所得反应混合物脱除溶剂，加水溶解，调节pH使pH＜7，有固体析出，过滤，得到粗品，粗品通过重结晶或薄层层析分离得到较纯产物。重结晶溶剂可以是乙醇。

本发明制得的喹诺酮内酯化合物具有抑菌性，比如对于大肠杆菌具有良好的抑菌效果，故可用于制备抑菌剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：首先，本发明修饰了喹诺酮衍生物的8号位，制备了一系列具有良好抑菌效果的新化合物，扩展了喹喏酮衍生物的范围；其次，本发明采用了高效率的微波合成法，极大地缩短了反应时间，提高了生产效率，且操作简单。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

由于本发明涉及物质较多，但制备方法相似，只是相关基团的替换，故仅选取其中R₁、R₂各自优选为氢，或者R₁为氢，R₂选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、苯基、苄基。R₃优选H或F，R₄、R₅、R₆优选F进行描述。

具体方式如下所示：

下列实施例涉及的原料喹诺酮衍生物的取代基如表1所示：

表1

实施例1：9，10-二氟-2，7-二氧-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-a)

在100mL的三口瓶中加入I-a(5mmol)，碳酸钠(15mmol)，二甲基亚砜(35mL)放入微波合成仪中，在反应温度为80℃的微波反应器中反应8分钟，薄层色谱追踪(Et₂OH∶H₂O＝5∶1)直至反应完全。反应后，将体系溶液转移至50mL圆底烧瓶，于90℃脱溶。固体加水溶解，调节PH，使PH＜7。有固体析出，过滤，得到粗品。通过乙醇重结晶或薄层层析分离(薄层色谱分析只有一个点)得到较纯产物(II)。

化合物II-a的表征数据：黄色固体，收率68％，m.p.234-235℃；IR(KBr)：3427，3136，1717，1405，1297，1210，1128cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.59(s，1H，CH)，8.32(s，1H，CH)，4.47(s，2H，CH₂)；MS(70eV)：m/z(％)＝281(M+).

实施例2：9，10-二氟-3-异丙基-2，7-二氧-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-b)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-b。

化合物II-b的表征数据：黄色固体，收率72％，m.p.245-246℃.IR(KBr)：3427，3136，1717，1405，1297，1210，1128cm^-1.¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：9.19-9.23(s，1H，CH)，8.09(s，1H，CH)，5.60-5.61(m，1H，CH)，0.99-1.00(m，1H，CH)，0.84-0.86(6H，CH₃)，MS(70eV)：m/z(％)＝323(M+).

实施例3：9，10-二氟-3-异丁基-2，7-二氧-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-c)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-c。

化合物II-c的表征数据：黄色固体，收率76％，m.p.225-226℃.IR(KBr)：3427，3136，1717，1405，1297，1210，1128cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：9.13(s，1H，CH)，7.79(s，1H，CH)，5.74-5.78(m，1H，CH)，0.97-1.05(m，1H，CH)，0.89-0.93(m，6H，CH₃)，0.74-0.75(m，2H，CH₂).MS(70eV)：m/z(％)＝337(M+).

实施例4：3-(叔丁基)-9，10-二氟-2，7-二氧-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-d)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-d。

化合物II-d的表征数据：黄色固体，收率65％，m.p.227-228℃.IR(KBr)3427，3136，1717，1405，1297，1210，1128cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：7.21(s，1H，CH)，6.67(s，1H，CH)，5.31-5.32(m，1H，CH)，1.98-2.00(m，1H，CH)，1.44-1.46(m，2H，CH₂)，1.17-1.82(m，3H，CH₃)，0.84-0.87(m，3H，CH₃).MS(70eV)：m/z(％)＝337(M+).

实施例5：9，10-二氟-2，7-二氧-3-苯基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-e)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-e。

化合物II-e的表征数据：黄色固体，收率70％，m.p.235-237℃.IR(KBr)：3133，1693，1620，1516，1472，1398，1230，1139cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.50(s，1H，CH)，7.27(s，1H，CH)，7.22(s，5H，ArH)，5.42(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝357(M+).

实施例6：9，10-二氟-2，7-二氧-3-苄基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-f)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-f。

化合物II-f的表征数据：黄色固体，收率66％，m.p.222-223℃.IR(KBr)：3133，1693，1620，1516，1472，1398，1230，1139cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.5(s，1H，CH)，7.65(s，1H，CH)，7.16-7.19(m，5H，ArH)，3.59-3.60(m，1H，CH)，3.28-3.33(m，2H，CH₂).MS(70eV)：m/z(％)＝371(M+).

实施例7：8，9，10-三氟-2，7-二氧-3-异丙基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-g)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-g。

化合物II-g的表征数据：黄色固体，收率70％，m.p.226-231℃.IR(KBr)：3427，2361，1720，1630，1524，1458，1106，617cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：7.92(s，1H，CH)，4.35(d，J＝0.8Hz，1H)，2.25(q，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz，1H)，1.01-0.99(d，J＝6Hz，6H).MS(70eV)：m/z(％)＝341(M+).

实施例8：8，9，10-三氟-2，7-二氧-3-异丁基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-h)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-h。

化合物II-h的表征数据：黄色固体，收率63％，m.p.142-145℃.IR(KBr)：3426，2972，1700，1631，1114cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.61(s，1H，CH)，2.65(t，1H，CH)，1.33(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，1.12-1.15(m，1H，CH)，0.84-0.88(m，6H，CH₃).MS(70eV)：m/z(％)＝355(M+).

实施例9：8，9，10-三氟-2，7-二氧-3-叔丙基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-i)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-i。

化合物II-i的表征数据：黄色固体，收率62％，m.p.178-183℃.IR(KBr)：3440，2363，1718，1637，1600，1458，1113，618cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：7.93(s，1H，CH)，4.44(d，J＝18Hz，1H，CH)，1.47-1.50(m，1H)，0.98-0.96(m，4H)，0.89-0.93(m，6H).MS(70eV)：m/z(％)＝369(M+).

实施例10：8，9，10-三氟-2，7-二氧-3-苯基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-j)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-j。

化合物II-j的表征数据：黄色固体，收率60％，m.p.189-191℃；IR(KBr)：2927，1726，1629，1463，1251，988cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：7.92(s，1H，CH)，7.11-7.51(m，5H，ArH)，5.79(d，J＝3.6Hz，1H，CH)，5.42(s，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝375(M+).

实施例11：8，9，10-三氟-2，7-二氧-3-苄基-3，7-二氢-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物II-k)

改变反应原料(详见表1)，其它同实施例1，得到化合物II-k。

化合物II-k的表征数据：黄色固体，收率74％，m.p.170-174℃.IR(KBr)：3435，1702，1629，1506，1465，1380，1112，617cm^-1；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.38(s，1H，CH)，7.11-7.13(m，5H，ArH)，4.01(q，J₁＝7Hz，J₂＝12Hz，1H，CH)，4.36(q，J₁＝7.2Hz，J₂＝12Hz，1H，CH).MS(70eV)：m/z(％)＝389(M+).

实施例12：

为了明确本专利所合成化合物的实用性，对以上化合物，选取部分化合物为代表，采用常规方法进行杀菌活性测定。具体操作程序如下：称取0.005g化合物II溶于500μl丙酮中，分别稀释5倍、10倍后，以10μl的量加样于直径为0.55cm的纸片上，置于大肠杆菌检测培养基上检测活性。具体结果见下表2。

表2

化合物	II-a	II-c	II-e	II-g	II-h	II-i	II-k
								抑菌圈直径(mm)	15	13	18	11	12	16	22

表2的测试结果表明，代表化合物II对大肠杆菌具有抑制作用。

Claims

1.一种喹喏酮内酯化合物，其结构如式(II)所示：

式(Ⅱ)中，

R₁为氢；R₂选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、苄基、苯基；R₃选自H或F；R₄、R₅为F。

2.一种如权利要求1所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，所述的制备方法为：在有机溶剂中，式(Ⅰ)所示的喹喏酮衍生物在碱性环境下置于微波反应器中进行分子内环合反应，反应完毕经分离纯化得到式(Ⅱ)所示的喹喏酮内酯化合物；

式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅的定义同式(II)；R₆选自卤基或C1～C6的羟基亚烷基、C1～C6的烷基氧基亚烷基。

3.如权利要求2所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自下列之一：二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯；反应体系中通过加入碱性化合物形成碱性环境，所述碱性化合物选自下列之一：①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤吡啶、⑥N,N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺。

4.如权利要求3所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，其特征在于：所述碱性化合物选自下列之一：三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸钾；所述有机溶剂选自二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或乙醇。

5.如权利要求3或4所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，其特征在于：所述碱性化合物与喹喏酮衍生物的投料摩尔比为0.8～4.5：1；有机溶剂的体积用量以喹喏酮衍生物的摩尔数计为2～8ml/mmol。

6.如权利要求2～4之一所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，其特征在于：所述分子内环合反应在25-200℃的条件下进行，反应时间为1-30分钟。

7.如权利要求5所述的喹喏酮内酯化合物的制备方法，其特征在于：所述分子内环合反应在70-100℃的条件下进行，反应时间为5-15分钟；所述碱性化合物与喹喏酮衍生物的投料摩尔比为1.0～3.0：1。

8.如权利要求1所述的喹喏酮内酯化合物在制备抑菌剂中的应用，所述的抑菌剂用于抑制大肠杆菌。