CN101353348A - 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101353348A
CN101353348A CNA2008100227679A CN200810022767A CN101353348A CN 101353348 A CN101353348 A CN 101353348A CN A2008100227679 A CNA2008100227679 A CN A2008100227679A CN 200810022767 A CN200810022767 A CN 200810022767A CN 101353348 A CN101353348 A CN 101353348A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
compound
methyl
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2008100227679A
Other languages
English (en)
Inventor
陈萍
季子为
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING MESE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
NANJING MESE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MESE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical NANJING MESE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CNA2008100227679A priority Critical patent/CN101353348A/zh
Priority to PCT/CN2008/071843 priority patent/WO2010012138A1/zh
Publication of CN101353348A publication Critical patent/CN101353348A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了7－[4－(胺甲基)－4－氟－3－(烷氧亚氨基)吡咯烷－1－基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法，一种如式(I)结构的化合物或其药物可接受的盐、水合物，本发明还公开了其在制备抗菌药物方面的应用。

Description

7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有优良抗菌活性的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法。
背景技术
喹诺酮类药物始于1962年的萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)的发现，到现在已经发展成为一类广谱、高效、低毒的合成化疗药物。早期的喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，但对革兰氏阳性菌活性较低，虽然新近上市的喹诺酮类药物如加替沙星(Drug，1999，58(4)：683)和莫西沙星(EP 550903)的抗菌活性有所改善，但总体而言，抗革兰氏阳性菌的活性有待进一步增强，同时需要增强对某些特定细菌如肺炎链球菌、肠球菌等的抗菌活性。
吉米沙星(Gemifloxacin)是由韩国LG公司研制，美国史克公司开发的新的广谱高效喹诺酮类抗菌药，尤其是对葡萄球菌和肺炎链球菌的活性优于已上市的其它新喹诺酮(例如莫西沙星)。它的化学名为7-(4-氨甲基-3-甲氧亚氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，抗G+球菌活性明显，甚至超过环丙沙星和司帕沙星，对青霉素耐药肺炎链球菌具有相当高的抗菌活性，是目前抗G+球菌喹诺酮类的4～16倍，是环丙沙星的8～64倍，而且明显优于前3种呼吸喹诺酮药物。对支原体的活性强于四环素或与之相当。对G-杆菌的活性与环丙沙星相似，抗铜绿假单胞菌的ED50为2.1mg/kg，亦低于环丙沙星的3.11mg/kg，是所有呼吸喹诺酮类药物中最优者。但喹诺酮类耐药并易交叉耐药仍然是其尚未克服的一大障碍。
发明内容
本发明的目的是提供一类对广谱致病菌株显示强抗菌活性新喹诺酮类药物化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备抗菌药物方面的应用。
本发明最后一个目的是提供上述化合物的中间体化合物。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种结构如下的式(I)化合物或其药物可接受的盐、水合物，
Figure A20081002276700061
式(I)中，
Y为H、取代或非取代的C1-C6烷基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基或烷基酰氧甲基，优选为H或取代或非取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基为羟基、卤素或氨基。Y最优选为H，但羧酸易与醇反应生成酯从而使Y成为取代或非取代的C1-C6烷基。
A为C-H、C-F、C-Cl、C-OCH3、C-CH3或N；
R1为C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、环丙基、氟环丙基、苯基或卤代苯基，或者A和R1相连构成C-O-CH2-CH(CH3)-的桥键；R1优选为C1-C3烷基、F-CH2CH2-、环丙基、氟环丙基或卤代苯基，或者A和R1相连构成从A到R1的C-O-CH2-CH(CH3)-的桥键从而使式(I)化合物内含有吡啶并苯并恶嗪的结构。
Z为H、卤素、NH2或CH3；
R2或R3分别独立为H、C1-C6烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基、对甲氧基苄氧羰基及苄氧羰基，烷基酰氧甲基、对甲氧基苄基及苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基或α-氨基烷基酰基；R2或R3分别独立优选为H、C1-C6烷基、甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
R4为C1-C6烷基。
本发明中所述的“烷基”如无明确说明，一般指含有1～6个碳原子的烷基。
式(I)化合物以及其药用可接受的酯、酰胺、水合物、异构体或它们的药用可接受的非毒性盐及其与药用可接受的载体相结合的化合物均包含在本发明的范围之内。
本发明涉及的式(I)化合物，在式(I)化合物的吡咯烷部分中，其中取代氟和胺甲基的碳原子是不对称碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本发明包括所有这些异构体和混合物。
本发明的式(I)化合物可形成药学上可接受的非毒性盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐，与有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸盐，以及象丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸盐或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。
本发明的式(I)化合物的酯类不仅包括取代或未取代的脂肪酯，尤其1-6个碳原子，如甲酯等低烷基酯，而且也包括通过体内的化学水解或酶水解，至少能部分转化为式(I)化合物的酯类，如乙酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯、乙氧甲酰氧乙酯、胆碱酯、氨基乙酯(如：二甲氨乙酯或1-哌嗪基乙酯)、5-2，3-二氢化茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯和羟烷基酯(如：2-羟乙酯或2，3-二羟丙酯)、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基酯。
本发明的式(I)化合物也可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物也包括在本发明的化合物之内。
本发明的化合物对广谱的致病菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌株显示强的抗菌活性，因而可将本发明的化合物为活性成分与药学上可接受的辅料制成抗菌药物组合物。
式(I)化合物的一种制备方法的反应式如下：
Figure A20081002276700071
其中Y、R1、R2、R3、R4、Z和A如前述的定义，X为卤素。反应时在溶剂中在室温到200℃有或无压力条件下加入碱反应0.5-10小时。
另一种制备方法的反应式如下：
其中Y、R1、R2、R3、R4、Z和A如前述的定义，R为有或无杂原子取代的C2-C6脂肪族羧基，所述的杂原子为N、S、O或卤素；X为卤素。在此方法中，先将(II)与三酸基硼酸酯衍生物(VIII)在溶剂中进行反应得到(V)，再与式(III)反应(具体反应如上一种方法)生成(VI)，最后在酸性或碱性溶剂中脱除基团。
本发明的化合物具体可以通过如下路线获得：
反应路线1：
Figure A20081002276700081
在以上路线中，Y、R1、R2、R3、R4、Z和A如前述的定义；及X代表卤原子，优选为氟、氯和溴。
根据反应路线，可通过在溶剂存在下并加入适当的碱，或不用溶剂，用过量的式(III)化合物来满足需要，在室温到200℃有或无压力条件下搅拌反应式(II)化合物和式(III)化合物0.5-10小时，来制备式(I)化合物。在此反应中可用游离混合物形式的式(III)化合物或其与如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸所形成的盐。
作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。
该反应一般在酸接受体存在下进行。在此情形下，为了提高较贵的起始物式(II)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(III)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优越等摩尔量到5倍摩尔量。当使用过量反应物式(III)化合物时，反应后留下的未反应的混合物可回收并重新用于反应。优越用于该反应的酸接受体包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾等，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等。
本发明的式(I)化合物还可通过下述反应路线2所示的方法来制备。
其中先将氨基保护基引入到式(III)的胺基上从而成形成式(III’)化合物，保护的式(III’)的化合物在与反应路线1中相同的条件下与式(II)的化合物反应，然后除去保护基将形成的式(I’)的化合物脱保护，形成目标式(I)的化合物。
反应路线2：
Figure A20081002276700091
在以上反应路线中：Y、R1、R2、R3、R4、Z和A如前述的定义；及X代表卤原子，优越的为氟、氯和溴。在式(I)中R2、R3有一个为H。
如式(III’)化合物在反应路线1中一样，在反应路线2中，可使用游离化合物形式的式(III’)化合物，或其与盐酸、氢溴酸、或三氟乙酸的盐。
常规用于有机化学领域中的并在反应后易于除去的而不分解目标化合物的结构的任何保护基，可用作式(III)化合物中适宜的氨基保护基。可用于此目的物保护基的具体例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢吡喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基、烷酰氧甲基、α-氨基烷基酰基等。
反应完成后，形成的式(I’)化合物中存在的氨基保护基，可根据保护基的相关性质，通过水解、溶剂解或还原除去。例如，式(I’)化合物在溶剂中在有或无机酸或碱存在下在0-150℃温度下处理脱去保护基。可用于此目的的酸可涉及无机酸如：盐酸、氢溴酸、磷酸等，有机酸如：乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等。或lewis酸如：三溴化硼、氧化铝等。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钡等、碱金属碳酸盐如：碳酸钠、碳酸钙等，碱金属醇盐如：甲醇钠、乙醇钠等，或乙酸钠等。反应可在溶剂中进行，例如水或有机溶剂如：乙醇、四氢呋喃、二恶烷、乙二醇、乙酸等，或这种有机溶剂与水的混合物、如需要，该反应还可在无任何溶剂中进行。
另外，当保护基为对甲苯磺酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、三氯乙氧羰基、β-碘代乙氧羰基等时，这些基团可通过还原有效地除去。虽然除去保护基的还原反应条件随着相关保护基的性质而变化，但此还原一般用氢气流，在惰性溶剂中，在催化剂如：铂、钯、Raney镍等存在下于10-150℃温度下进行，或用金属钠或金属锂在氨水中于-50℃至-10℃温度下进行。
本发明的式(I)化合物还可通过反应路线3所示的方法来制备。
反应路线3：
式(VIII)化合物B(R)3中R代表有或无杂原子取代的2-6个碳原子的脂肪族羧基，或为7-11个碳原子的芳香族羧基，Y、R1、R2、R3、R4、Z和A如前述的定义；及X代表卤原子，优越的为氟、氯或溴。
1)在溶剂的存在下，使通式(II)的化合物与通式(VIII)的三酸基硼酸酯衍生物进行反应，可制备通式(V)的化合物。通式(VIII)的三酸基硼酸酯衍生物可以采用相当于通式(II)化合物1-50当量的量。
作为反应溶剂，可采用有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸)。这时，反应温度在20-200℃的范围内，优选20℃到所用溶剂沸点的范围。
通式(VIII)的三酸基硼酸酯衍生物可以这样制备：在有或无氯化锌的存在下，使硼酸和有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸)或有机酸酐(如乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐)反应。所用硼酸的量相对通式的化合物为1.1-5当量。优选为1.5当量。在这种情况下，所得到的三酸基硼酸酯衍生物不经分离即可直接用来和通式(II)的化合物进行反应。
2)通式(VI)的化合物可这样制备：
使通式(V)所表示的化合物与通式(III)或通式(III’)表示的化合物进行缩合。
式(III)和式(III’)化合物与在反应路线1、2中一样，在反应路线3中，该步反应可使用游离化合物形式的式(III)或式(III’)化合物，或其与盐酸、氢溴酸、或三氟乙酸的盐。
根据反应路线，可通过在溶剂存在下并加入适当的碱，或不用溶剂，用过量的式(III)化合物来满足需要，在室温到200℃有或无压力条件下搅拌反应式(II)化合物和式(III)化合物0.5-10小时，来制备式(I)化合物。在此反应中可用游离混合物形式的式(III)化合物或其与如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸所形成的盐。
作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。
该反应一般在酸接受体存在下进行。在此情形下，为了提高较贵的起始物式(II)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(III)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优越等摩尔量到5倍摩尔量。当使用过量反应物式(III)化合物时，反应后留下的未反应的混合物可回收并重新用于反应。优越用于该反应的酸接受体包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾等，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)等。
3)通式(VI)化合物的水解在碱性溶剂中(例如：三乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或水中的溶液，或在酸性溶液中(例如：三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸、氢溴酸等在水、醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷中的溶液)于0-150℃下反应0.5-10个小时。
常规用于有机化学领域中的并在反应后易于除去的而不分解目标化合物的结构的任何保护基，可用作式(III)化合物中适宜的氨基保护基。可用于此目的物保护基的具体例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢吡喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基、烷酰氧甲基、α-氨基烷基酰基等。
反应完成后，形成的式(I)化合物中若存在有氨基保护基，可根据保护基的相关性质，通过水解、溶剂解或还原除去。例如，式(V)化合物在溶剂中在有机酸或无机酸或碱存在下在0-150℃温度下处理脱去保护基。可用于此目的的酸可涉及无机酸如：盐酸、氢溴酸、磷酸等，有机酸如：乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等。或lewis酸如：三溴化硼、氧化铝等。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钡等、碱金属碳酸盐如：碳酸钠、碳酸钙等，碱金属醇盐如：甲醇钠、乙醇钠等，或乙酸钠等。反应可在溶剂中进行，例如水或有机溶剂如：乙醇、四氢呋喃、二恶烷、乙二醇、乙酸等，或这种有机溶剂与水的混合物、如需要，该反应还可在无任何溶剂中进行。
另外，当保护基为对甲苯磺酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、三氯乙氧基羰基、β-碘代乙氧基羰基等时，这些基团可通过还原有效地除去。虽然除去保护基的还原反应条件随着相关保护基的性质而变化，但此还原一般用氢气流，在惰性溶剂中，在催化剂如铂钯Raney镍等存在下于10-150℃温度下进行，或用金属钠或金属锂在氨水中于-50℃至-10℃温度下进行。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(例如：L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.30，2283(1987)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31，503(1988)；D.T.W.Chu等，J.Med.Chem.29，2633(1986)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.34，1142(1991)；D.Bouzard等，J.Med.Chem.35，518(1992)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31，991(1988))。
本发明还包括一种式(I)化合物的中间体式(III)和(III’)化合物，
Figure A20081002276700121
其中，R2、R3和R4的定义如上所述。按照下述反应路线4所示的方法，可制备本发明的另一起始物的式(III)和(III’)化合物。
反应路线4：
其中，在3位上的甲氧亚氨基也可换成其他烷氧亚氨基(如C2-C6烷氧亚氨基)而方法相同。
本发明还提供含有如上所定义的式(I)化合物，或其药用可接受的酯、酰胺、水合物、异构体或它们的药用可接受的非毒性盐及其与药用可接受的载体相结合的化合物作为活性成分的抗菌组合物。当这种抗菌组合物用于临床目的时，可通过式(I)化合物与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠使用或局部使用的固体、半固体或液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊剂、栓剂、和胶膏形式的固体或半固体药物制剂，在此情况下通常使用固态载体。可使用的固体载体优选为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％-70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁，滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等、由于它们易于给药、片剂、粉剂、胶囊剂代表最有利吸收的口服固体制剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如非肠胃道给药的可注射制剂可为水或水与丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等适于活体的生理条件。液体制剂还可制成聚乙二醇水溶液中形式。可通过将活性成分溶溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、酸甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备使用于口服的水悬浮液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-500mg范围内。
当本发明的式(I)活性化合物用作治疗细菌感染的药物时，优选在第一阶段给以的6-14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
本发明化合物对包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的各种致病微生物有更强的抗菌活性和宽的抗菌谱。本发明化合物对革兰氏阳性菌株，尤其对包括MRSA、MRSE在内的葡萄球菌属的抗菌活性远高于最近上市的喹诺酮类抗菌剂吉米沙星(gemifloxacin)。
采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器进行药敏实验，实验菌用营养肉汤及恼心浸液增菌；药物溶解后用MH肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基溶化后定量注入含药液平皿内混匀，药物的终浓度分别为0.03、0.06、0.125......128μg/ml，平皿中培养基凝固后用多点接种器接种实验菌(105cfu/点)，置35℃恒温培养18小时后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。
表1
Figure A20081002276700141
活性测定使用平皿二倍稀释法，培养基为MH(DIFCO)培养基，实验所用菌株均为从四川、北京地区收集的临床分离致病菌，所用菌种在收集分离的单位(华西医科大学检验科、重庆医科大学传染科及北京医院细菌室)均经自动细菌检测仪鉴定后使用。
药代动力学性能方面，与已知的喹诺酮化合物相比，本发明化合物具有适宜的水溶性，因此在体内能够被良好地吸收，表现非常高的生物利用度，适宜用作抗菌剂。
另外，因为本发明化合物的毒性低，它可有效地用于预防和治疗恒温动物包括人类中由细菌感染所引起的疾病。
为测定本发明化合物的口服急性毒性，对用实施例6、8和10方法制备的化合物进行了毒性实验，将含不同浓度的这三个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1mL/10g体重，7日后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量(LD50)。结果列于表3中。
表3试验化合物的小鼠口服急性毒性
Figure A20081002276700151
实验结果表明，这些化合物毒性低，非常适合药用。
具体实施方式
实施例1：4-(N-叔丁氧羰基)胺甲基-4-氟-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-醇的合成(4)四氢化锂铝(3.6g，94.7mmol)溶于无水THF(150ml)中，冰盐浴(-5℃)下将2(11g，47.6mmol)溶于无水THF(100ml)所形成的溶液逐滴加入，滴毕，于同温下继续反应0.5h，然后依次向反应体系中加入水(3.6ml)、15％氢氧化钠(3.6ml)和水(10.8ml)，室温下搅拌此混合物1h，再加入无水硫酸镁继续搅拌0.5h，过滤，浓缩滤液得3的粗品。所得的产物用氯仿(200ml)溶解，分批加入(t-BOC)2O(12.3g，56.4mmol)，搅拌混合物30min以完成反应，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，过滤。浓缩滤液，残余物用柱层析纯化，得11.1g(二步收率71.1％)
实施例2：4-(N-叔丁氧羰基)胺甲基-4-氟-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的合成(5)4(5.2g，15.8mmol)溶解于丙酮(100ml)中，冰浴下滴加新做的Jones试剂(6.9ml)，同温下继续搅拌0.5h，加入甲醇(5ml)，搅拌片刻，过滤，滤液浓缩后残余液以氯仿稀释，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩滤液得4.5g(粗品收率90.0％)，本品无须精制，直接进行下步反应。
实施例3：4-(N-叔丁氧羰基)胺甲基-4-氟-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟的合成(6)
5(4.2g，12.7mmol)溶于吡啶(50ml)中，加入甲氧胺盐酸盐(2.2g，25.4mmol)，反应混合物于50℃下搅拌0.5h后蒸除溶剂，残余物用柱层析纯化，得3.7g(收率80.2％)。
实施例4：4-氨甲基-4-氟-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐的合成(1)
将乙酰氯(10ml)逐滴加入至冰浴冷却的甲醇(20ml)中，滴毕，同温下继续搅拌0.5h，然后将9(1.0g，2.77mmol)的甲醇(10ml)的溶液加入上述五水氯化氢的溶液中，室温搅拌0.5h。反应完毕，蒸除溶剂后加入乙酸乙酯固化，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗，得0.35g产物(收率79.3％)。
实施例5：1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
方法一：化合物7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(0.5g，1.40mmol)、DBU(0.43ml，5mmol)与实施例四的化合物(0.33g，2.1mmol)溶于乙腈(10ml)中，室温反应8h，滤出固体。
将甲醇(10ml)冰浴冷却，往其中缓慢加入乙酰氯(5ml)。该混合物室温搅拌30分钟以制备无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液，往其中加入上述固体(0.30g)。反应混合物于室温搅拌30分钟，然后减压浓缩至剩余少量溶剂，降温后加入乙醚(50ml)并快速搅拌使产物固化，充分沉降后过滤，滤饼以乙醇重结晶得类白色固体(0.60g，90.1％)，mp：107-109℃。
1HNMR(CF3COOD)δppm：2.49-2.80(4H，m，吡咯2’位2个CH2)，2.87(2H，S，4’-CH2)，4.01(3H，s，NOCH3)，7.122-7.147(2H，m，Ar-H)，7.354-7.501(3H，m，bro，Ar-H，NH2)。
MS(ESI m/z)：479(M++1)。
实施例6：1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
硼酸(1.50g，24.2mmol)，乙酸酐(8ml，80mmol)，于110°反应1.5hr，稍冷，加入1-环丙基-6-氟7-氯-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸(5.0g，15mmol)，同温反应6hr，降至室温，倾入冰水中，过滤，乙醇洗，真空干燥，得目标物。
由1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-羧硼二乙酯和实施例四的化合物在乙腈/DBU中缩合后，直接用5％NaOH水解，用HCl调pH至中性，滤出固体，真空干燥。用无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脱BOC，得淡黄色固体，产率76.3％，mp：232-235℃.
1HNMR(CF3COOD)δppm：1.064-1.573(4H，m，螺环环丙基两个-CH2)，2.55-2.81(4H，m，吡咯2’位2个CH2))，2.92(2H，S，吡咯4’-CH2)，3.3(1H，1位环丙基1H)，4.10(3H，s，NOCH3)，7.22(1H，8-H)，7.97，8.0(1H，d，5-H)，9.38(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)：407(M++2)。
实施例7：5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.50g，1.48mmol)以及实施例四的化合物(0.515g，3.2mmol)溶于吡啶(10.0ml)中，于100℃下反应6h。反应完毕，蒸除溶剂，残余物用无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脱BOC，再以乙醇重结晶后得黄色固体产物(45.6％)，mp 123-126℃。
1HNMR(CF3COOD)δppm：1.12-1.58(4H，m，螺环环丙基两个-CH2)，2.43-2.85(4H，m，吡咯2’位2个CH2))，3.07(2H，S，吡咯4’-CH2)，2.93(1H，1位环丙基1H)，3.88(3H，8位OCH3)，4.05(3H，s，NOCH3)，8.908，9.071(1H，d，2-H)。
MS(ESI m/z)：452.2(M++1)。
实施例8：1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
用1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二萘啶-3-羧酸和实施例四的化合物在吡啶中缩合后，浓缩至干，直接用无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脱BOC，得类白色固体，产率80.3％，mp：222-224℃.
1HNMR(CF3COOD)δppm：0.53-1.58(4H，m，螺环环丙基两个-CH2)，2.53-3.05(4H，m，吡咯2’位2个CH2))，2.93(1H，1位环丙基1H)，3.23(2H，S，吡咯4’-CH2)，4.05(3H，s，NOCH3)，7.956，7.993(1H，d，5-H)，9.026(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)：407.5(M++1)。
实施例9：1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
硼酸，乙酸酐，于110°反应1.5hr，稍冷。待温度降至80℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，80-100℃搅拌5h。降至室温，将上述反应液缓慢倾入冰-水中，继续搅拌0.5h。过滤，依次用大量水、少量乙醇洗，滤饼于室温真空干燥过夜，得白色固体。
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯与实施例化合物四溶于吡啶中，于100℃下反应6h。反应完毕，蒸除溶剂，残余物用无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液脱BOC，浓缩至干，以乙醇重结晶后得土黄色固体产物，78.5％，mp：180-182℃。
1HNMR(CF3COOD)δppm：0.81-1.58(4H，m，螺环环丙基两个-CH2)，2.61-2.85(4H，m，吡咯2’位2个CH2))，2.93(1H，1位环丙基1H)，3.12(2H，S，吡咯4’-CH2)，3.88(3H，8位OCH3)，4.12(3H，s，NOCH3)，77.920(1H，s，5-H)，9.189(1H，s，2-H)。
MS(ESI m/z)：437.5(M++1)。
实施例10：9-氟-10-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸
同实施例九的制备方法，先将9，10-二氟-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯转化为硼酯的螯合物再与实施例四的化合物反应，得淡黄色固体产物，收率57.3％，mp：209～210℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3+D2O)δppm：
1.23(3H，S)，2.00(2H，bro)，3.01(2H，d，4-NCH2)，3.3(2H，m，2’-H2)，3.4(1H，m，3-H)，3.7(2H，m，5’H2)，4.05(3H，OCH3)，4.1(2H，m，2-H2)，6.68(1H，d，6-H)，7.96(1H，S，4-H)，11.0(1H，COOH)
MS(ESI m/z)：423.5(M++1)。
实施例11：1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)]吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例九的制备方法，先将1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯转化为硼酯的螯合物再与实施例四化合物反应，得淡黄色固体产物，收率87.5％，mp：186～187.5℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3+D2O)δppm：
1.13(3H，t，CH2 CH 3 )，2.01(2H，bro)，2.91(2H，m，NCH2)，3.10(2H，q，CH 2 CH3)，3.35(2H，dd，2-CH2)，3.70(2H，m，5-CH2)，7.02(1H，d，5-H)，8.03(1H，S，2-H)，10.35(1H，bro，COOH).
MS(ESI m/z)：413(M++1)。
实施例12：1-环丙基-6-氟-7-[4-N-乙酰基(甲基胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
同实施例九化合物的制备方法，由1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，先转化为硼酯的螯合物，再合成路线4制备的化合物4-N-乙酰基甲基胺甲基-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷反应，得产物，产率63.66％，mp：186-188℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：
0.3-0.6(4H，m，环丙基CH2X2)，2.02(3H，s，COCH3)，2.1(1H，m，环丙基CH)，2.42(3H，s，NCH3)，3.32(2H，m，2’-CH2)，3.45(2H，m，4’-CH2N)，3.72(2H，m，5’-CH2)，7.02(1H，d，5-H)，7.36(1H，dd，OCHF2)，8.02(1H，s，2-H)，10.44(1H，bro，COOH).
MS(FAB，m/z)：517(M++1)
生物实施例
体外抗菌活性实验
本发明化合物的体外抗菌活性是通过测定它们对菌株的最低抑菌浓度(MIC，μg/ml)来实现的。在试验中，用已知抗菌化合物吉米沙星作为对照药。最低抑菌浓度如下法测定：按两倍稀释法稀释试验的化合物，然后将其分散在pH调至8.0，并经高压灭菌的DIFCO培养基中，接种菌液后，于37℃培养18小时.测定结果列入表1中。
实施例13：包衣片：
片芯配方：
实施例8化合物 10.0g
乳糖          50.0g
淀粉          40.0g
羟丙纤维素     4.0g
10％孕维酮    适量
硬脂酸镁      0.5g
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：
欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例14：胶囊
配方：
实施例9化合物            100g
淀粉                     10g
羧甲基淀粉钠             20g
低取代羟丙基纤维素       10g
吐温80                   适量
聚乙烯吡咯烷酮5％乙醇液  适量
十二烷基硫酸钠           8g
0号胃溶胶囊              1000粒
制成                     1000粒胶囊
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90-110％。

Claims (10)

1、一种结构如下的式(I)化合物或其药物可接受的盐、水合物，
式中，
Y为H、取代或非取代的C1-C6烷基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基或烷基酰氧甲基，其中所述的取代基为羟基、卤素或氨基；
A为C-H、C-F、C-Cl、C-OCH3、C-CH3或N；
R1为C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、环丙基、氟环丙基、苯基或卤代苯基，或者A和R1相连构成C-O-CH2-CH(CH3)-的桥键；
Z为H、卤素、NH2或CH3；
R2或R3分别独立为H、C1-C6烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基、对甲氧基苄氧羰基及苄氧羰基，烷基酰氧甲基、对甲氧基苄基及苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基或α-氨基烷基酰基；
R4为C1-C6烷基。
2、根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、水合物，其中
Y为H或取代或非取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基为羟基、卤素或氨基。
3、根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、水合物，其中
A为C-H、C-F、C-Cl、C-OCH3、C-CH3或N；
R1为C1-C3烷基、F-CH2CH2-、环丙基、氟环丙基或卤代苯基，或者A和R1相连构成从A到R1的C-O-CH2-CH(CH3)-的桥键。
4、根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、水合物，其中
R2或R3分别独立为H、C1-C6烷基、甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
5、根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、水合物，其中所述的化合物为：
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
9-氟-10-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-3(S)-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[4-N-乙酰基(甲基胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
6、一种权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其反应路线如下：
Figure A2008100227670003C1
其中，X为卤素。
7、一种权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其反应路线如下：
Figure A2008100227670004C1
其中，
R为有或无杂原子取代的C2-C6脂肪族羧基，所述的杂原子为N、S、O或卤素；
X为卤素。
8、权利要求1～5中任一所述的化合物或其药物可接受的盐、水合物在制备抗菌药物方面的应用。
9、一种以权利要求1～5中任一所述的化合物或其药物可接受的盐、水合物为活性成分的抗菌药物组合物。
10、一种式(I)化合物的中间体式(III)化合物，
Figure A2008100227670004C2
其中，
R2或R3分别独立为H、C1-C6烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基、对甲氧基苄氧羰基及苄氧羰基，烷基酰氧甲基、对甲氧基苄基及苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基或α-氨基烷基酰基；
R4为C1-C6烷基。
CNA2008100227679A 2008-07-28 2008-07-28 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 Pending CN101353348A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2008100227679A CN101353348A (zh) 2008-07-28 2008-07-28 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法
PCT/CN2008/071843 WO2010012138A1 (zh) 2008-07-28 2008-08-01 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2008100227679A CN101353348A (zh) 2008-07-28 2008-07-28 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101353348A true CN101353348A (zh) 2009-01-28

Family

ID=40306390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008100227679A Pending CN101353348A (zh) 2008-07-28 2008-07-28 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101353348A (zh)
WO (1) WO2010012138A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183684A (zh) * 2011-12-29 2013-07-03 杭州师范大学 一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0688772T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-01 Lg Chemical Ltd Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling
DE60037587T2 (de) * 1999-05-20 2008-04-30 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Optisch aktive quinolin-carbonsäure-derivate mit einem 7-pyrrolidin-substituenten, der die optische aktivität verursacht und ein verfahren zu seiner herstellung
EP1891037A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183684A (zh) * 2011-12-29 2013-07-03 杭州师范大学 一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用
CN103183684B (zh) * 2011-12-29 2015-11-18 杭州师范大学 一种喹喏酮内酯化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010012138A1 (zh) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299554B6 (cs) Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití
CN101070322A (zh) 7－(4－肟基－3－氨基－1－哌啶基)新喹啉羧酸衍生物及其制备方法和医药用途
JP2673937B2 (ja) ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
CN100497331C (zh) 7-(4-肟基-3-氨基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN101298452A (zh) S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途
EP1767536B1 (en) Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
JPS59112969A (ja) ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸およびその誘導体
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
CN101450938B (zh) 7-(4-肟基-3-氨基-3-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN101353348A (zh) 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法
EP0364943B1 (en) Benzoheterocyclic compounds
HU204521B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN103483315B (zh) 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
CN1400209A (zh) 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN1273452C (zh) 7－（4，4－二甲基－3－氨甲基吡咯烷－1－基）取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法
CN101450947B (zh) 7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
RU2236408C2 (ru) 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-7(3-этил-аминоазетидин-1-ил)-6- фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, лекарственная композиция и способ лечения на основе этого соединения
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
EP1314726A1 (en) Novel ester or amide derivatives
CN102329315A (zh) 含有氟甲氧亚氨基取代的萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法
JP2621292B2 (ja) 抗菌化合物
WO2006119694A1 (fr) Derives de l'acide quinolinone carboxylique, leur preparation et leur utilisation
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
CN102140098A (zh) 7-（2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基）喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用
RU2130932C1 (ru) Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090128