CN101298452A

CN101298452A - S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途

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Publication number: CN101298452A
Application number: CNA2008101228005A
Authority: CN
Inventors: 张孝清; 朱宏彬; 肖涛
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Priority date: 2008-06-30
Filing date: 2008-06-30
Publication date: 2008-11-05

Abstract

本发明公开了一种S－(－)－那氟沙星的制备方法，以3，4－二氟－6－溴乙酰苯胺为起始原料，经喹啉合成、加氢、直接拆分出光学活性中间体，再经与乙氧甲叉成环、羧基保护、与4－羟基哌啶缩合，最后脱保护水解。将S－(－)－那氟沙星与与医药上允许的碱反应制成S－(－)－那氟沙星水溶性盐。与现有那氟沙星合成及拆分技术相比，本发明原料价廉易得，反应温和，拆分工艺收率稳定、光学纯度高、拆分剂可循环使用，适合工业化生产。S－(－)－那氟沙星水溶性盐用于临床，抗菌活性大大提高，毒副作用降低，同时水溶性的增加更扩大了剂型的应用。

Description

S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种通过拆分关键中间体来合成S-(-)-那氟沙星的制备方法以及S-(-)-那氟沙星水溶性盐的制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物，自20世纪60年代美国发现第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性、价格较疗效相当的抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物。

据Andriole提出，经Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分类，喹诺酮类药物共分为4代：

第一代：萘啶酸(Nalidxic acid)、西诺沙星(Cinoxacin)、吡哌酸(Pipemidicacid)，对革兰氏阴性菌有很好的抗菌活性，主要用于治疗尿路感染。此类药不良反应严重，现已被淘汰。

第二代：诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin)、洛美沙星(Lomfloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、芦氟沙星(Rufloxacin)。那氟沙星(Nadifloxacin)。洛美沙星20世纪90年代上市，T_1/2为8.5h，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用，其抗金葡球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌的作用明显高于诺氟沙星。芦氟沙星和氟罗沙星的T_1/2分别为35h和12h，前者在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。氧氟沙星口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，主要通过肾脏排泄，T_1/2为5～7h，抗菌作用强，不良反应少而轻微。环丙沙星口服生物利用度为38％～60％，血药浓度较低，静脉注射可弥补此缺点，50％经肾排泄，T_1/2为3～5h，对绿脓杆菌、肠球菌、葡萄球菌作用强于诺氟沙星。一些对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药的革兰氏阴性和阳性细菌对环丙沙星仍然敏感。

第三代：替马沙星(Temafloxacin)、那氟沙星(Nadifloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、托氟沙星(Tosufloxacin)、格帕沙星(Grepafloxcin)、加替沙星(Gatifloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)、伊洛沙星(Irofloxacin)、阿拉曲沙星(Alatrafloxacin)。第三代药物进一步扩大了抗菌谱并提高了抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体(结核分枝杆菌、衣原体、支原体等)，对革兰氏阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强。

第四代：曲伐沙星(Trovafloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、克林沙星Clinafloxacin)。曲伐沙星对包括拟杆菌在内的厌氧菌活性最强，约50％经肝代谢，43％以原药形式经粪便排泄。莫西沙星抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有效，对金葡球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌的活性优于环丙沙星。

第二代喹诺酮类药物中的那氟沙星(Nadifloxacin)，化学名为(±)-9-氟-6、7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸，是日本大冢公司开发的喹诺酮类抗生素，于1993年在日本上市。

从临床皮肤感染的耐甲氧青霉素金葡菌(MRSA)金葡菌和对甲氧青霉素敏感的金葡菌(MSSA)。用8种喹诺酮类药物(那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、伊诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、托苏氟沙星、司巴氟沙星)的抗菌活性(MIC₅₀、MIC₉₀)用琼脂而被稀释法进行测定。所有受试者的喹诺酮类对MSSA菌株都有抗菌活性。那氟沙星活性最强(MIC₉₀≤0.1mg/L)。即使与抗菌活性很强的托苏氟沙星和司巴氟沙星相比，其MIC₉₀也低4倍。

与MSSA相比，那氟沙星对MRSA的抗菌活性较低，但仍然是受试的喹诺酮类中抗菌活性最强的。那氟沙星的MIC₉₀为1.56mg/L，而其他喹诺酮类药的MIC₉₀≥12.5mg/L。

然而，那氟沙星在室温下水中几乎不溶(小于0.1％)，因此在制成片剂、胶囊剂时溶出少，生物利用度很低，至于制成注射剂(注射用粉针剂、注射液)用于临床就更难了。日本大冢公司根据产品特点，将该品制成混悬型软膏剂，临床上用于治疗痤疮，疗效优于红霉索、四环素、克林霉素、米诺环素等。

那氟沙星有一个手性中心，目前临床应用的那氟沙星是消旋体。研究发现，S-(-)-那氟沙星具有抗菌谱广、生物利用度好、抗菌活性强的优点，其抗菌活性远远高于对应的R-那氟沙星，且毒性低。

发明内容

本发明的目的是为了解决消旋体那氟沙星效果不佳的问题，提供一种抗菌谱更广、生物利用度更好、抗菌活性更强的S-(-)-那氟沙星的制备方法。

本发明另一目的是为了解决那氟沙星水溶性盐不好的缺点，提供一种S-(-)-那氟沙星水溶性盐的制备方法。

要更好的在临床上更好应用那氟沙星，就必须解决两个问题：水溶性的问题和光学异构体问题。光学异构体可以通过手性合成或拆分技术解决，在本发明中，主要通过拆分技术得到S-(-)-那氟沙星的关键中间体S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，由此经过一系列的反应合成S-(-)-那氟沙星，S-(-)-那氟沙星通过生成水溶性盐，扩大本品在临床上的使用范围。

那氟沙星的文献制备工艺一般是以3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺为起始原料，经Skraup(斯克劳普)喹啉合成、加氢而得混旋中间体5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、再经与乙氧甲叉成环、羧基保护、与4-羟基哌啶缩合、最后脱保护水解而得那氟沙星，其反应方程式如下：

那氟沙星分子中具有一个手性碳，其手性构型在中间体5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉中首先引入。因此，对中间体5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉进行手性构型的分离是制备具有旋光性那氟沙星的关键。

中间体5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉结构中含有氨基，是具有碱性的对映异构体。经大量实验发现，5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉可以和一些具有手性的酸性物质在适当的溶剂中选择性成盐而进行拆分。

本发明以3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺为起始原料，经Skraup喹啉合成、加氢而得混旋中间体5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、直接拆分出中间体S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，再经与乙氧甲叉成环、羧基保护、与4-羟基哌啶缩合，最后脱保护水解而得那氟沙星，具体制备方法如下：

在拆分时采用有机酸与5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉反应生成盐，该盐再用无机强碱的水溶液中和(如用NaOH调pH至9～10)，用乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂提取，经浓缩即可以得到S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。其中有机酸优选为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、S-扁桃酸、S-扁桃酸衍生物、D-樟脑磺酸或D-樟脑磺酸衍生物。有机酸与5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的摩尔比为0.4～0.5∶1。

拆分过程须在适当体系中进行，而该体系(即溶剂)选自低碳链的醇、低碳链的酮、低碳链的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、C4-C12的烷烃中的一种或几种中进行，优选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或石油醚中的一种或几种，特优选乙酸乙酯或丙酮。本发明中所指的“低碳链”无明确限定外一般指含1～4个碳原子数，即C1-C4。

而其他步骤，如喹啉合成、氢化、成环、羧基保护等则可直接按常规合成方法即可。如3，4-二氟-6-溴苯乙酰胺与巴豆醛在浓酸和硝基苯的作用下生成喹啉，钯炭加氢，S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉在多聚磷酸(PPA)的存在下与乙氧甲叉(EMME)反应成环，利用硼酐和乙酐保护羧基，与4-羟基哌啶在乙腈中缩合，在碱性条件下脱保护等。

由于那氟沙星在其分子结构中具有一个游离的羧基，因此有可能使一摩尔的那氟沙星与等当量的各种碱反应，即可使其变成可溶性盐。试验发现，由这些可溶性盐与水形成的水溶液又十分易于释出那氟沙星原药，例如进行薄层层析时，即可获得与游离巴洛沙星相同RT的斑点。由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的那氟沙星软膏剂。从而，本发明提供一种那氟沙星水溶性盐以及其制备方法，它由那氟沙星与医药上允许的碱反应而成。具体的方法为将S-(-)-那氟沙星悬浮或溶解于水、低碳链的醇或酮中，加入医药上允许的碱，至原料完全溶解后，将反应液减压浓缩，加入低碳链的醇或酮，析晶并干燥。

经过试验后表明，较佳的碱包括碱性氨基酸、含氮有机碱或无机碱，碱性氨基酸进一步优选为精氨酸、赖氨酸或组氨酸；含氮有机碱进一步优选为肼、胍或脒；无机碱进一步优选为含钠碱(如氢氧化钠)、含钾碱(如氢氧化钾)或氨水。

本发明的那氟沙星水溶性盐可用于制备抗感染的药剂，尤其用于抗敏感致病菌引起的感染。即可制成由S-(-)-那氟沙星水溶性盐和药学上可接受的载体组成的抗感染的药物制剂。

以那氟沙星水溶性盐为原料药，加入医药上允许的适宜的辅料，可制成注射剂(如注射用粉针剂，水针，输液等)和外用制剂(如滴眼剂、滴耳剂、溶液剂、栓剂、凝胶剂、软膏等)。那氟沙星水溶性盐加入适量水溶解后，针用活性碳混匀，脱碳、除菌过滤后，经喷雾干燥或冷冻干燥后，制成那氟沙星水溶性盐粉针剂(做成冻干粉针剂时，也可加入适量的赋形剂如甘露醇、右旋糖普、葡萄糖等)；那氟沙星水溶性盐加入适量水溶解后，针用活性碳混匀，脱碳、除菌过滤后，灌封，可制成那氟沙星水溶性盐水针剂；那氟沙星水溶性盐加入适量用氯化钠或葡萄糖配制的等渗或高渗水溶液，针用活性碳混匀，脱碳、除菌过滤后，灌封，可制成那氟沙星水溶性盐输液。那氟沙星水溶性盐用适量水溶解后，加入到预先加热熔化的聚乙二醇中，混匀，罐装，冷却，可制得那氟沙星水溶性盐水性基质的凝胶或栓剂。

本发明制得的那氟沙星盐的水溶性好，水溶液长期放置不析晶，而且质量稳定。与原药相比，注射给药时不仅药物的生物利用度高、胃肠道副作用低，而且还能满足一些不能口服给药的患者使用；所制成的外用制剂局部给药时，不仅药物的用量减少，局部组织药物浓度较高，全身毒副作用降低，而且由于水溶性，局部好清理，患者更易接受。

当然，那氟沙星水溶性盐加入适当辅料，也可以制成口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等等。必须注意的是，那氟沙星水溶性盐在酸性条件下，比如胃酸条件下，极易析出那氟沙星游离酸，溶出和吸收问题又会出现。采用合适的制剂手段，比如制成肠溶衣，就能解决这个问题。

上面所提到的那氟沙星的成盐技术及制剂技术，适用于那氟沙星的消旋体及光学异构体，尤其是S-(-)-那氟沙星。

与现有那氟沙星合成及拆分技术相比，本发明的反应原料价廉易得，反应温和，无特殊设备和反应要求，尤其本发明所提供的拆分工艺具有收率稳定、光学纯度高、拆分剂可循环使用等特点，尤其适合于大规模的工业化生产。与现有的那氟沙星的临床应用相比，本发明所制得的S-(-)-那氟沙星水溶性盐用于临床，抗菌活性大大提高，毒副作用降低，同时由于水溶性的增加，临床应用范围也从混悬型软膏剂扩大到包括注射剂、外用剂型、口服剂型等多个剂型。

具体实施方式

实施例1：(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备

第一步：：8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备

在装有搅拌、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中加入3，4-二氟-6-溴苯乙酰胺(160g，0.64mol)、间硝基苯磺酸钠(144g，0.64mol)、七水硫酸铁(18g，0.03mol)、硼酸(174g，2.81mol)、水(560ml)和浓盐酸(560ml)，在搅拌条件下加热回流0.5小时，在同一温度下缓缓滴加巴豆醛(79ml，0.97mol)，约1小时滴加完毕，再回流1小时，趁热抽滤，滤液冷却至室温，加甲醇(2300ml)，然后在冰水冷却条件下用25％的氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，使完全析出晶体，抽滤，用50％的甲醇溶液洗涤两次，得粗品133.8g。将粗品用石油醚重结晶得淡黄色针状晶体107g，收率65％。m.p.：100-103℃，M+1：209.0，元素分析，计算值：C，46.54；H，2.34；N，5.43；实测值：C，46.58；H，2.39；N，5.39.

第二步：(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备

将8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(106g，0.41mol)、5％Pd-C(2.0g，50％水)、乙酸钠(33.7g，0.41mol)、90％的乙酸(600ml)加入到氢化釜中，在5atm、50℃条件下通入氢气，至不吸氢时停止通入氢气，抽去钯炭，将滤液再倒入反应釜里，加5％Pd-C(6.0g，50％水)，再在5atm、50℃条件下通入氢气，至不吸氢时停止通入氢气，抽去钯炭，滤液减压浓缩至干，加二氯甲烷(500ml)，用5％氢氧化钠溶液(200ml)洗涤，再用饱和的食盐水洗涤两次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩至干，得棕红色油状物69g，收率92％。M+1：184.09。元素分析，计算值(％)：C，65.56；H，6.05；N，7.65。实测值：C，65.78；H，5.98；N，7.73。

实施例2：S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(方法一)

200mL乙酸乙酯中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸98g(0.27mol)室温搅拌溶解，搅拌下滴加(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉100g(0.55mol)，滴毕，室温搅拌1hr，过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，70％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物38g。收率：38％，m.p.：29-30℃，[a]_D ²⁰＝-36.4(C＝0.5，甲醇)，M+1：184.09。元素分析，计算值(％)：C，65.56；H，6.05；N，7.65。实测值：C，65.67；H，6.08；N，7.63。

实施例3：S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(方法二)

200mL丙酮中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸98g(0.27mol)室温搅拌溶解，搅拌下滴加(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉100g(0.55mol)，滴毕，室温搅拌1hr，过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，70％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物37.5g。收率：37.5％，m.p.：29-30℃，[a]_D ²⁰＝-36.6(C＝0.5，甲醇)，M+1：184.09。元素分析，计算值(％)：C，65.56；H，6.05；N，7.65。实测值：C，65.65；H，6.11；N，7.59。

实施例4：S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(方法三)

200mL95％乙醇中加入L-酒石酸40.5g(0.27mol)室温搅拌下滴加(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉100g(0.55mol)，滴毕，室温搅拌1hr，过滤收集析出固体，无水乙醇洗涤，70％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物31g。收率：31％，m.p.：29-30℃，[a]_D ²⁰＝-36.6(C＝0.5，甲醇)，M+1：184.09。元素分析，计算值(％)：C，65.56；H，6.05；N，7.65。实测值：C，65.58；H，6.11；N，7.66

实施例5：S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(方法四)

200mL95％乙醇中加入D-樟脑磺酸62.7g(0.27mol)室温搅拌下滴加(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉100g(0.55mol)，滴毕，室温搅拌1hr，过滤收集析出固体，无水乙醇洗涤，70％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物33.5g。收率：33.5％，m.p.：29-30℃，[a]_D ²⁰＝-36.1(C＝0.5，甲醇)，M+1：184.09。元素分析，计算值(％)：C，65.56；H，6.05；N，7.65。实测值：C，65.37；H，6.05；N，7.59

实施例6：S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(方法五)

200mL乙醇∶丙酮＝1∶1的混合溶剂中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸98g(0.27mol)室温搅拌溶解，搅拌下滴加(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉100g(0.55mol)，滴毕，室温搅拌1hr，过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，70％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-10，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物36.3g。收率：36.3％，m.p.：29-30℃，[a]_D ²⁰＝-36.5(C＝0.5，甲醇)，M+1：184.09。元素分析，计算值(％)：C，65.56；H，6.05；N，7.65。实测值：C，65.62；H，6.10；N，7.60

实施例7：S-(-)-那氟沙星的制备

第一步：S-(-)-8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸的制备

在装有搅拌和回流冷凝管的三颈瓶中加入S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(68.5g，0.37mol)和乙氧甲叉(122g，0.56mol)，在130℃条件下反应3小时，得到棕红色液体，该液体以备下用。

在装有搅拌、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，加入多聚磷酸(190g)，加热到130℃左右，滴加上述液体，大约1小时滴加完毕，维持温度反应1小时，稍冷，加乙醇(1000ml)、浓盐酸(70ml)和水(700ml)，加热回流1小时，冷至室温，加水(1300ml)，使完全析晶，抽滤，水洗两次，80℃条件下干燥10小时，得到类白色粉末(X)的粗品86g，用DMF重结晶得无色晶体77.3g，收率74％。m.p.：281-283℃，[a]_D ²⁰＝-52.9(C＝1，甲醇)，M+1：280.07，元素分析，计算值：C，60.22；H，3.97；N，5.02；实测值：C，60.34；H，4.01；N，5.06.

第二步：S-(-)-(O-B)-二乙酰基-(8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸)硼烷的制备

在装有搅拌和回流冷凝管的三颈瓶中，加入硼酐(10.4g，0.15mol)、乙酐(102ml，1.0mol)和冰醋酸(47ml，0.82mol)，加热回流3小时，得到棕红色溶液，加入S-(-)-8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸(76g，0.27mol)，加热回流2小时，稍冷，加甲苯(400ml)，冷却到室温，析出晶体，抽滤，用甲苯洗涤两次，得到类白色固体，滤液减压浓缩至干，用甲苯稀释，抽滤，用甲苯洗涤两次，得到类白色固体，两次固体合并，60℃条件下减压干燥6小时，得第七步产物103.2g，收率93％。该固体不需纯化，直接用于下一步反应。

第三步：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸(S-(-)-那氟沙星)的制备

在装有搅拌和回流冷凝管的三颈瓶中，加入S-(-)-(O-B)-二乙酰基-(8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸)硼烷(102g，0.25mol)、4-羟基哌啶(76g，0.75mol)和乙腈(500ml)，在搅拌条件下加热到50～60℃反应4小时，然后将反应液浓缩至干，剩余物加水(1500ml)，在室温条件下搅拌使完全析晶，抽滤，得黄色结晶性固体。

在装有搅拌的三颈瓶中，加入上面黄色结晶性固体、乙腈(400ml)和3.5％的NaOH溶液(942ml)，搅拌使黄色固体完全溶解，得到黄色透明液体，然后加入浓盐酸(103ml)，析出微黄色晶体，搅拌使完全析晶，抽滤，用水洗两次，所得微黄色晶体，用50％乙醇重结晶，得产品56.5g，收率62.64％。m.p.：262℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-78.5^O(C＝0.25，甲醇)，M+1：361.15，元素分析，计算值：C，63.32；H，5.87；N，7.77；实测值：C，63.34；H，5.91；N，7.76。

实施例8：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸钠盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加1.11g(0.0277mol)NaOH的5mL水溶液。滴毕，室温搅拌30min。减压浓缩至40mL左右，冰浴下搅拌析晶，过滤收集固体，50℃真空干燥，得淡黄色结晶固体8.1g。m.p.：221℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-73.1^O(C＝0.25，甲醇).

实施例9：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸钾盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加1.55g(0.0277mol)KOH的5mL水溶液。滴毕，室温搅拌30min。减压浓缩至40mL左右，冰浴下搅拌析晶，过滤收集固体，50℃真空干燥，得淡黄色结晶固体8.5g。m.p.：208℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-69.7^O(C＝0.25，甲醇)。

实施例10：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸铵的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加1.76mL(0.0277mol)的氨水。滴毕，室温搅拌30min。减压浓缩至干，加入50mL的甲醇，冰浴下搅拌析晶，过滤收集固体，50℃真空干燥，得淡黄色泡沫状固体9.2g。m.p.：142℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-79.5^O(C＝0.25，甲醇).

实施例11：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸的L-精氨酸盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加4.83g(0.0277mol)L-精氨酸的20mL水溶液。滴毕，45℃搅拌30min。减压浓缩至干，残留物中加入50mL的甲醇，45℃搅拌析晶，过滤收集固体，50℃真空干燥，得黄色结晶状固体12.3g。m.p.：283-285℃，[a]_D ²⁰＝-46.02^O(C＝0.25，甲醇).

实施例12：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸的L-赖氨酸盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加4.04g(0.0277mol)L-赖氨酸的20mL水溶液。滴毕，45℃搅拌30min。减压浓缩至干，残留物中加入100mL的丙酮，45℃搅拌析晶，过滤收集固体，50℃真空干燥，得黄色固体11.8g。m.p.：267-271℃，[a]_D ²⁰＝-42.02^O(C＝0.25，甲醇).

实施例13：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸的L-组氨酸盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加4.29g(0.0277mol)L-组氨酸的20mL水溶液。滴毕，45℃搅拌30min。减压浓缩至干，残留物中加入100mL的丙酮，45℃搅拌30min。冷却析晶，过滤收集固体，50℃真空干燥，得黄色固体12.1g。m.p.：289-293℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-55.8^O(C＝0.25，甲醇).

实施例14：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸胍盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加2.65g(0.0277mol)盐酸胍的20mL水溶液。滴毕，45℃搅拌30min。同温度下滴加1.76mL(0.0277mol)的氨水和50mL的甲醇溶液，滴毕，45℃搅拌30min。冷却析晶，过滤收集固体，50％的乙醇重结晶，50℃真空干燥，得无色粉末状固体2.9g。m.p.：268-171℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-64.6^O(C＝0.25，甲醇).

实施例15：S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸甲脒盐的制备

三口瓶中加入S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i.j]喹嗪-2-羧酸10g(0.0277mol)，100mL甲醇搅拌下溶解。冰浴下滴加2.23g(0.0277mol)盐酸甲脒的20mL水溶液。滴毕，45℃搅拌30min。同温度下滴加1.76mL(0.0277mol)的氨水和50mL的甲醇溶液，滴毕，45℃搅拌30min。冷却析晶，过滤收集固体，50％的乙醇重结晶，50℃真空干燥，得黄色固体4.3g。m.p.：243-245℃(dec.)，[a]_D ²⁰＝-67.7^O(C＝0.25，甲醇).

实施例16

实施例1，3和8的化合物的水溶性与母体化合物的水溶性的比较，结果见下表。

化合物	溶解度(mg/ml)
化合物	溶解度(mg/ml)	实施例7	＞150
实施例8	＞150	实施例7	＞150
实施例8	＞150	实施例9	＞150
实施例10	＞100	实施例9	＞150
实施例10	＞100	实施例11	＞50
实施例12	＞20	实施例11	＞50
实施例12	＞20	实施例13	＞10
实施例14	＞10	实施例13	＞10
实施例14	＞10	那氟沙星	＜1

实施例17：S-(-)-那氟沙星钠盐片剂的制备

取实施例7所制的S-(-)-那氟沙星钠盐，按下列处方工艺操作：

S-(-)-那氟沙星钠盐 100g

微晶纤维素 70g

淀粉 100g

羧甲基淀粉钠 15g

1％HPMC QS

硬脂酸镁 3g

制成1000片

制备方法：

1、取处方量的S-(-)-那氟沙星钠盐与微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠混匀；

2、加1％HPMC溶液制软材，16目筛制粒，70℃干燥6小时；

3、加入硬脂酸镁，混匀，压片；

4、用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯与乙基纤维素混合液包肠溶衣，即得。

实施例18：S-(-)-那氟沙星盐外用凝胶剂的制备

取实施例10所制的S-(-)-那氟沙星胍盐，按下列处方工艺操作：

S-(-)-那氟沙星胍盐 10g

丙二醇 100g

甘油 100g

卡波姆 2.5g

三乙醇胺 15g

蒸馏水或纯化水加至 1000ml

1、按剂量取卡波姆撒入甘油表面，用研磨法使卡波姆与甘油完全混合；加入150～250ml蒸馏水或纯化水研磨至细腻，再加350～450ml的蒸馏水或纯化水，使卡波姆充分溶胀，静置于容器中，制成混合液(I)；按剂量取三乙醇胺或氢氧化钠加入50～150ml的蒸馏水或纯化水中，搅拌使其充分溶解制成溶液(II)；

将混合液(I)加入溶液(II)，再继续研磨，制成凝胶基质(III)；

(2)另取适量纯化水或蒸馏水，按剂量加入S-(-)-那氟沙星，搅拌使其充分溶解；再按剂量加入乙醇和/或丙二醇，搅拌使其混合均匀，制成混合液(IV)；

(3)在研磨下将棍合液(IV)缓缓加入凝胶基质(III)中，再将蒸馏水或纯化水或注射用水加至全量，继续研磨至均匀；

(4)将上述液体进行初滤和精滤，再进行灌装即得本发明的外用凝胶剂。

实施例19：S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐注射液的制备

取实施例13所制的S-(-)-那氟沙星盐，按下列处方工艺操作：

S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐 100g

注射用水加至 1000ml

制备方法：取处方量S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，加水溶解后，加针用活性炭2g，50℃搅拌15～30min，过滤除炭，过0.22um微孔滤膜，分装，121℃灭菌30分钟，即得。

Claims

1、一种S-(-)-那氟沙星的制备方法，按如下方法制备：

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于采用有机酸与5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉成盐而进行手性拆分。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、S-扁桃酸、S-扁桃酸衍生物、D-樟脑磺酸或D-樟脑磺酸衍生物。

4、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于手性拆分时的溶剂选自低碳链的醇、低碳链的酮、低碳链的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、C4-C12的烷烃中的一种或几种中进行。

5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的熔剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或石油醚中的一种或几种。

6、一种S-(-)-那氟沙星水溶性盐的制备方法，其特征在于将S-(-)-那氟沙星与与医药上允许的碱反应制成S-(-)-那氟沙星水溶性盐。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于将S-(-)-那氟沙星悬浮或溶解于水、低碳链的醇或酮中，加入医药上允许的碱，至原料完全溶解后，将反应液减压浓缩，加入低碳链的醇或酮，析晶并干燥。

8、根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述的碱为碱性氨基酸、含氮有机碱或无机碱。

9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸或组氨酸，所述的含氮有机碱为肼、胍或脒；所述的无机碱为无机钠盐、无机钾盐或氨水。

10、一种抗感染的药物制剂，由S-(-)-那氟沙星水溶性盐和药学上可接受的载体组成。