CN113527358A - 一种s-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种S‑(‑)‑那氟沙星手性中间体的合成工艺，属于化学制药技术领域。且该合成工艺包括：步骤一、中间体1的合成；步骤二、S‑(‑)‑手性中间体的合成。且本发明以R联萘二胺作为手性配体的基体，通过N‑Boc‑L‑组氨酸在其分子上接枝环氧基聚倍半硅氧烷形成手性配体，一方面，利用了N‑Boc‑L‑组氨酸的手性特点，提高ee值，另一方面，利用环氧基聚倍半硅氧烷的纳米级的尺寸、可溶性的特征，从而增加催化剂的溶解性能，使得催化剂能够与反应物在纳米尺寸上进行混合，从而提高手性催化剂的催化性能，提高反应的产率，因此，利用此手性配体与金属钌配位形成手性催化剂，具有很好的手性放大作用。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体地，涉及一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺。
背景技术
那氟沙星是由日本大冢公司开发，属于第三代喹诺酮抗菌药，外用治疗痤疮和毛囊炎。1993年首次在日本上市(商品名：Acuatim)，2004年在德国上市(商品名：Nadixa)，2005年在中国上市(商品名：依尤宁，1％软膏)。
那氟沙星由于其吸收和血管刺激性等问题，仅能制成外用制剂，用于体外疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)引起的痤疮。其中S-(-)-那氟沙星是主要起作用的异构体，其抗菌活性是R型异构体的64-256倍，是消旋体的2倍。
那氟沙星的合成工艺一般是以3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺为起始原料，经Skraup(斯克劳普)喹啉合成、加氢而得混旋中间体5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，再经与乙氧甲叉成环、羧基保护、与4-羟基哌啶缩合、最后脱保护水解而得那氟沙星，其反应方程式如下：
那氟沙星分子的手性碳，在5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉——中间体2中首先引入。
现有S-(-)-那氟沙星的获得一般利用高效液相色谱法(HPLC)对那氟沙星进行化学拆分获得或是利用中间体2手性构型的化学拆分再继续后续的合成获得。但是，化学拆分一般只能得到对映体中的一种，因此，化学拆分的理论收率最高只有50％，这就造成化学拆分的成本较高，化合物的利用率较低，对环境的污染较大等缺陷。
因此，本发明提供了一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺。
本发明要解决的技术问题：现有S-(-)-那氟沙星手性中间体获得方法中化学拆分方法成本较高，化合物的利用率低的技术问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一、将3,4-二氟-6-溴乙酰苯胺、浓硫酸、反式丁烯醛和氧化铝混合后，在95℃下反应1h，获得中间体1，反应式如下所示；
步骤二、在氮气保护下，将中间体1、手性催化剂和乙酸加入高压反应釜中，在2-4MPa、155℃下通入氢气30-50min，搅拌反应15-24h获得S-(-)-那氟沙星手性中间体。
进一步地，步骤一中3,4-二氟-6-溴乙酰苯胺、浓硫酸、反式丁烯醛和氧化铝的摩尔比为1：1.2-2.0：0.8-1.5：0.1-0.3。
进一步地，步骤二中中间体1、手性催化剂、乙酸的用量比为40mol：0.2-0.5mol：100L。
进一步地，所述手性催化剂通过以下步骤制成：
在氮气保护下向三颈瓶中加入RuCl3·xH2O和手性配体，然后加入经除水除氧处理的DMF，于100℃下搅拌1h，冷却至室温，搅拌过夜，35℃下真空抽干DMF，往残渣中加入二氯甲烷，氮气保护下过滤，滤液真空浓缩，加入正己烷，氮气保护下过滤，得手性催化剂，其中，RuCl3·xH2O、手性配体、DMF的用量比为0.1mmol：0.21-0.23mmol：2-6mL。
进一步地，所述手性配体通过以下步骤制成：
S1、将乙醇加入装有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，将反应体系温度加热至35℃，然后加入去离子水和盐酸，搅拌25min后，滴加含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物，滴加速度为1滴/秒，滴加完全后继续水解反应3d，再用NaOH水溶液调节反应液的pH至中性，通过减压蒸馏除去溶剂，用去离子水洗涤2-4次，无水硫酸镁干燥后，过滤，得环氧基聚倍半硅氧烷；无水乙醇、去离子水、盐酸、含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物的用量比为30-50mL：1.6mol：10-12mL：0.75-0.8mol，含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物中苯基三乙氧基硅烷与环氧丁基三甲氧基硅烷的摩尔比为6.8-7：1，盐酸的质量浓度为5-8％，反应如下所示；
S2、将N-Boc-L-组氨酸溶于二氯甲烷，0℃搅拌下，加入三乙胺和氯甲酸甲酯，搅拌20-40min，再加入R联萘二胺，40-45℃反应12-30h，浓缩溶液，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：35)，真空干燥至恒重，得中间产物1，利用N-Boc-L-组氨酸中的羧基和R联萘二胺中的氨基反应，其中，N-Boc-L-组氨酸、二氯甲烷、三乙胺、氯甲酸甲酯、R联萘二胺的用量比为0.4mol：100-200mL：0.5-0.6mol：0.3-0.4mol：2.10-2.50mol，反应式如下所示；
S3、将中间产物1溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温反应12h，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到的残渣用水溶解，接着用1M氢氧化钠溶液调节pH至12，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥至恒重，得含咪唑环化合物，利用叔丁基氧羰基的脱保护反应，其中，中间产物1、二氯甲烷、三氟乙酸的用量比为1-1.5mmol：10-30mL：1-2mL，反应如下所示；
S4、将环氧基聚倍半硅氧烷、含咪唑环化合物、异丙醇依次加入装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，200-350r/min搅拌下，用油浴锅将反应体系的温度加热至62℃，搅拌回流反应4-7h，得手性配体，利用氨基和环氧基的反应，其中，环氧基聚倍半硅氧烷、含咪唑环化合物、异丙醇的用量比为0.1-0.12mol：0.1mol：80-150mL，反应式如下所示。
本发明的有益效果：
本发明利用手性催化剂为手性源诱导合成S-(-)-那氟沙星手性中间体，具有很好的手性放大作用，且ee值可以达到96-98％，产率达到92-96％。所述手性催化剂为金属钌与手性配体配位形成的，且所述手性配体是以R联萘二胺作为基体，通过N-Boc-L-组氨酸在其分子上接枝环氧基聚倍半硅氧烷(环氧基倍半硅氧烷)而形成的，一方面，利用了N-Boc-L-组氨酸的手性特点，提高催化剂的手性选择能力，提高ee值，另一方面，利用环氧基聚倍半硅氧烷的纳米级的尺寸、可溶性的特征，从而增加催化剂的溶解性能，使得催化剂能够与反应物在纳米尺寸上进行混合，从而提高手性催化剂的催化性能，提高反应的产率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
手性配体通过以下步骤制成：
S1、将30mL乙醇加入装有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，将反应体系温度加热至35℃，然后加入1.6mol去离子水和10mL盐酸，搅拌25min后，滴加含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物0.75mol，滴加速度为1滴/秒，滴加完全后继续水解反应3d，再用NaOH水溶液调节反应液的pH至中性，通过减压蒸馏除去溶剂，用去离子水洗涤2次，无水硫酸镁干燥后，过滤，得环氧基聚倍半硅氧烷；含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物中苯基三乙氧基硅烷与环氧丁基三甲氧基硅烷的摩尔比为6.8：1，盐酸的质量浓度为5％；
S2、将0.4molN-Boc-L-组氨酸溶于100mL二氯甲烷，0℃搅拌下，加入0.5mol三乙胺和0.3mol氯甲酸甲酯，搅拌20min，再加入2.10molR联萘二胺，42℃反应12h，浓缩溶液，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：35)，真空干燥至恒重，得中间产物1；
S3、将1mmol中间产物1溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应12h，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到的残渣用水溶解，接着用1M氢氧化钠溶液调节pH至12，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥至恒重，得含咪唑环化合物；
S4、将0.1mol环氧基聚倍半硅氧烷、0.1mol含咪唑环化合物、80mL异丙醇依次加入装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，200r/min搅拌下，用油浴锅将反应体系的温度加热至62℃，搅拌回流反应4h，得手性配体。
实施例2：
手性配体通过以下步骤制成：
S1、将50mL乙醇加入装有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，将反应体系温度加热至35℃，然后加入1.6mol去离子水和12mL盐酸，搅拌25min后，滴加含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物0.8mol，滴加速度为1滴/秒，滴加完全后继续水解反应3d，再用NaOH水溶液调节反应液的pH至中性，通过减压蒸馏除去溶剂，用去离子水洗涤2-4次，无水硫酸镁干燥后，过滤，得环氧基聚倍半硅氧烷；含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物中苯基三乙氧基硅烷与环氧丁基三甲氧基硅烷的摩尔比为7：1，盐酸的质量浓度为8％；
S2、将0.4molN-Boc-L-组氨酸溶于200mL二氯甲烷，0℃搅拌下，加入0.6mol三乙胺和0.4mol氯甲酸甲酯，搅拌40min，再加入2.50molR联萘二胺，45℃反应24h，浓缩溶液，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：35)，真空干燥至恒重，得中间产物1；
S3、将1.5mmol中间产物1溶于30mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应12h，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到的残渣用水溶解，接着用1M氢氧化钠溶液调节pH至12，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥至恒重，得含咪唑环化合物；
S4、将0.12mol环氧基聚倍半硅氧烷、0.1mol含咪唑环化合物、150mL异丙醇依次加入装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，350r/min搅拌下，用油浴锅将反应体系的温度加热至62℃，搅拌回流反应6h，得手性配体。
对比例1：
S1、将30mL乙醇加入装有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，将反应体系温度加热至35℃，然后加入1.6mol去离子水和10mL盐酸，搅拌25min后，滴加含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物0.75mol，滴加速度为1滴/秒，滴加完全后继续水解反应3d，再用NaOH水溶液调节反应液的pH至中性，通过减压蒸馏除去溶剂，用去离子水洗涤2次，无水硫酸镁干燥后，过滤，得环氧基聚倍半硅氧烷；含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物中苯基三乙氧基硅烷与环氧丁基三甲氧基硅烷的摩尔比为6.8：1，盐酸的质量浓度为5％；
S2、将0.12mol环氧基聚倍半硅氧烷、0.1molR联萘二胺、150mL异丙醇依次加入装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，350r/min搅拌下，用油浴锅将反应体系的温度加热至62℃，搅拌回流反应6h，得手性配体。
实施例3：
手性催化剂通过以下步骤制成：
在氮气保护下向三颈瓶中加入0.1mmolRuCl3·xH2O和0.21mmol实施例1制备的手性配体，然后加入6mL经除水除氧处理的DMF，于100℃下搅拌1h，冷却至室温，搅拌过夜，35℃下真空抽干DMF，往残渣中加入二氯甲烷，氮气保护下过滤，滤液真空浓缩，加入正己烷，氮气保护下过滤，得手性催化剂。
实施例4：
手性催化剂通过以下步骤制成：
在氮气保护下向三颈瓶中加入0.1mmolRuCl3·xH2O和0.23mmol实施例2制备的手性配体，然后加入6mL经除水除氧处理的DMF，于100℃下搅拌1h，冷却至室温，搅拌过夜，35℃下真空抽干DMF，往残渣中加入二氯甲烷，氮气保护下过滤，滤液真空浓缩，加入正己烷，氮气保护下过滤，得手性催化剂。
对比例2：
手性催化剂通过以下步骤制成：
在氮气保护下向三颈瓶中加入0.1mmolRuCl3·xH2O和0.21mmol对比例1制备的手性配体，然后加入6mL经除水除氧处理的DMF，于100℃下搅拌1h，冷却至室温，搅拌过夜，35℃下真空抽干DMF，往残渣中加入二氯甲烷，氮气保护下过滤，滤液真空浓缩，加入正己烷，氮气保护下过滤，得手性催化剂。
对比例3：
手性催化剂通过以下步骤制成：与实施例4相比较，不同的是手性配体为R联萘二胺，其余相同。
实施例5：
一种S-(-)-那氟沙星手性中间体，通过以下步骤制成：
步骤一、将1mol3,4-二氟-6-溴乙酰苯胺、1.2mol浓硫酸、0.8mol反式丁烯醛和0.1mol氧化铝混合后，在95℃下反应1h，获得中间体1；
步骤二、在氮气保护下，将40mol中间体1、0.2mol手性催化剂和100L乙酸加入高压反应釜中，在2MPa、155℃下通入氢气30min，搅拌反应15h获得S-(-)-那氟沙星手性中间体。
测量最终获得的S-(-)-那氟沙星手性中间体的ee值为96.2％，产率为92.1％。
实施例6：
一种S-(-)-那氟沙星手性中间体，通过以下步骤制成：
步骤一、将1mol3,4-二氟-6-溴乙酰苯胺、1.6mol浓硫酸、1.2mol反式丁烯醛和0.2mol氧化铝混合后，在95℃下反应1h，获得中间体1；
步骤二、在氮气保护下，将40mol中间体1、0.2mol手性催化剂和100L乙酸加入高压反应釜中，在3MPa、155℃下通入氢气40min，搅拌反应18h获得S-(-)-那氟沙星手性中间体。
测量最终获得的S-(-)-那氟沙星手性中间体的ee值为97.2％，产率为94.5％。
实施例7：
一种S-(-)-那氟沙星手性中间体，通过以下步骤制成：
步骤一、将1mol3,4-二氟-6-溴乙酰苯胺、2.0mol浓硫酸、1.mol反式丁烯醛和0.3mol氧化铝混合后，在95℃下反应1h，获得中间体1；
步骤二、在氮气保护下，将40mol中间体1、0.2mol手性催化剂和100L乙酸加入高压反应釜中，在4MPa、155℃下通入氢气50min，搅拌反应24h获得S-(-)-那氟沙星手性中间体。
测量最终获得的S-(-)-那氟沙星手性中间体的ee值为97.9％，产率为95.7％。
对比例4：
一种S-(-)-那氟沙星手性中间体，通过以下步骤制成：与实施例5相比较，不同的是手性催化剂为对比例2制备的。
测量最终获得的S-(-)-那氟沙星手性中间体的ee值为78.8％，产率为91.6％。
对比例5：
一种S-(-)-那氟沙星手性中间体，通过以下步骤制成：与实施例6相比较，不同的是手性催化剂为对比例3制备的。
测量最终获得的S-(-)-那氟沙星手性中间体的ee值为53.8％，产率为73.7％。
从实施例5-7和对比例4-5测量最终获得的S-(-)-那氟沙星手性中间体的ee值和产率的数据值中可以看出实施例5-7的ee值比对比例4-5的要大，说明本发明提供的手性催化剂为手性源诱导合成S-(-)-那氟沙星手性中间体，具有很好的手性放大作用，同时实施例5-7的产率比对比例5的大，说明本发明利用环氧基聚倍半硅氧烷接枝到手性配体上，提高了手性催化剂的催化性能，提高了反应的产率。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将3,4-二氟-6-溴乙酰苯胺、浓硫酸、反式丁烯醛、氧化铝混合后，在95℃下反应1h，获得中间体1；
步骤二、将中间体1和手性催化剂混合后，通入氢气，反应6-16h获得S-(-)-那氟沙星手性中间体；
所述手性催化剂通过以下步骤制成：
在氮气保护下将RuCl3·xH2O、手性配体和DMF，在100℃下搅拌1h，冷却至室温，搅拌过夜，经后处理，得手性催化剂。
2.根据权利要求1所述的一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：所述手性配体通过以下步骤制成：
将环氧基聚倍半硅氧烷、含咪唑环化合物和异丙醇混合均匀后，在62℃、200-350r/min下，回流反应4-7h，得手性配体。
3.根据权利要求2所述的一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：所述环氧基聚倍半硅氧烷通过以下步骤制成：
将乙醇加热至35℃后加入去离子水和盐酸，搅拌25min后，滴加含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物，滴加完全后继续水解反应3d，经后处理，得环氧基聚倍半硅氧烷。
4.根据权利要求3所述的一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：所述含有苯基三乙氧基硅烷和环氧丁基三甲氧基硅烷的混合物中苯基三乙氧基硅烷与环氧丁基三甲氧基硅烷的摩尔比为6.8-7：1。
5.根据权利要求2所述的一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：所述含咪唑环化合物通过以下步骤制成：
X1、将N-Boc-L-组氨酸溶于二氯甲烷，0℃搅拌下，加入三乙胺和氯甲酸甲酯，搅拌20-40min，再加入R联萘二胺，40-45℃反应12-30h，浓缩溶液，柱层析，真空干燥，得中间产物1；
X2、将中间产物1溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温反应12h，经后处理，得含咪唑环化合物。
6.根据权利要求5所述的一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：步骤X1中N-Boc-L-组氨酸、二氯甲烷、三乙胺、氯甲酸甲酯、R联萘二胺的用量比为0.4mol：100-200mL：0.5-0.6mol：0.3-0.4mol：2.10-2.50mol。
7.根据权利要求5所述的一种S-(-)-那氟沙星手性中间体的合成工艺，其特征在于：步骤X2中中间产物1、二氯甲烷、三氟乙酸的用量比为1-1.5mmol：10-30mL：1-2mL。
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