CN113979983B - 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种非达司他关键中间体的不对称合成方法，其以6‑氟‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑羧酸为原料，手性双膦配体金属络合物为催化剂，进行不对称催化氢化反应制得非达司他关键中间体，所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体和金属前体原位络合生成的催化剂。本发明制备方法简单、高效、实用，使用的催化剂效率高、成本低，适宜于工业化生产。

Description

一种非达司他关键中间体的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及一种非达司他中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
醛糖还原酶抑制剂（ARI）通过抑制醛糖还原酶活性，使得葡萄糖代谢途径恢复良性进而控制或治疗糖尿病并发症，成为糖尿病并发症新药研发热点，并相继有多种药物进入临床研究以及上市。非达司他（Fidarestar）是由日本Sanwa化学研究所和Sankyo制药公司联合研制得一类新型醛糖还原酶抑制剂，主要用于糖尿病并发神经病变的临床治疗，与同类药物相比，其具有抑酶活性强、毒副作用小、半衰期长等优势。其结构式为：
（S）-6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸（I）为关键中间体，现有制备方法主要有以下两种：
1. 先制备得到外消旋体6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，再拆分得到光学纯的I，该方法拆分步骤繁琐、收率低，且“三废”问题严重（邓勇等.非达司他的合成新方法，有机化学，2011, 31(08): 1262）。
2. 通过铜配合物催化的硅氢化反应得到，虽然可达到99% ee的产物，但是所用催化剂用量高达20 mmol%，且需要两个当量的硅烷试剂，原子经济性差，不适合于大规模生产（Wang J. et al., A highly enantioselective access to chiral chromanones andthiochromanones by copper-catalyzed asymmetric conjugated reduction ofchromones and thiochromones, Chem. Commun., 2017, 53, 6844）。
分析现有非达司他的制备方法可知，手性中间体I是关键，目前合成工艺多采用拆分方法，步骤繁琐、效率低下，因此，开发不对称催化方法具有较大的经济和环保效益。过渡金属催化的不对称催化氢化反应具有原子经济性高、绿色环保、操作简便等优势，在学术界和工业界占据着重要的地位，开发合成中间体I的高效、实用的不对称催化氢化催化体系具有重要意义和潜在应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非达司他中间体的制备方法，以克服现有技术的主要不足。
为了实现上述目的，本发明实现过程如下：
一种非达司他中间体的制备方法：以6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸为原料，手性双膦配体金属络合物为催化剂，无需任何添加剂，在温和条件下进行不对称氢化反应制得非达司他关键中间体（I），
所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体（III）和金属前体原位络合生成得催化剂溶液。
所述手性双膦配体为含有下列骨架的二茂铁类手性配体。
其中：R1为C1~C6的烷基或环烷基，或苯基，或取代苯基，或苄基，或C8~C20的烷基取代的苄基。
R2为C1~C6的烷基或环烷基，或苯基，或取代苯基，或苄基，或C8~C20的烷基取代的苄基。
所述金属前体为钌（Ru）、铑（Rh）、铱（Ir）、钯（Pd）或铂（Pt）制备的前体。
所述不对称催化氢化反应的氢气压力为1~100 atm。
所述不对称催化氢化反应的温度为-20~100 oC。
所述不对称催化氢化的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等极性质子性溶剂及乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯等非质子性溶剂。
中间体I的具体制备步骤如下：
1. 在溶剂中，将金属前体和手性双膦配体按摩尔比1:1~3在室温下络合得金属络合物，催化反应可用原位络合得到的催化剂溶液，溶剂可用极性质子性的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等，也可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯及乙酸乙酯等非质子性溶剂。
2. 按手性双膦配体金属络合物催化剂与底物摩尔比为1:100~10000将催化剂和底物在反应溶剂中混合。
3. 不对称催化氢化反应所用得溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等极性质子性溶剂及乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯等非质子性溶剂。
4. 用5~20 atm氢气将高压反应釜中得空气置换三次后，不对称加氢反应在1~100atm H2，-20~200 oC的温度下进行，加氢时间1~48小时。
5. 氢化反应结束后，缓慢释放反应釜中的氢气，蒸干溶剂，剩余物用有机溶剂溶解后，依次用水和饱和食盐水洗涤、干燥，蒸干溶剂后即得非达司他中间体I，溶解残留物所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷等。
本发明的有益效果是：
本发明制备方法简单、高效、实用，所使用的催化剂效率高，适宜于工业化生产。
具体实施方式
本发明的技术特征已在发明内容部分作了较充分的说明，下面的实施实例是用来对本发明作进一步描述，但不是对本发明的限定。
实施例1
在氮气保护下，[Rh(NBD)2]BF4 (0.74 mg, 0.002 mmol)、上述双膦配体（1.41 mg,0.0022 mmol）和1 mL甲醇置于Schlenk反应管中，搅拌30 min，将催化剂溶液用注射器小心转移至氢化反应瓶中，加入38 mg反应底物，再加入1 mL甲醇，氢气置换三次，在20 atm H2下室温反应18h，反应结束后，小心释放反应釜中的氢气后，打开反应釜，取出氢化反应瓶，旋蒸除去溶剂，用短硅胶柱柱层析得非达司他中间体I，1H NMR检测反应转化率>99%，手性HPLC检测对映体过量值为99%ee，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H)，7.52-7.47 (m, 1H)，7.45-7.42 (m, 1H)，7.20-7.17 (m, 1H)，5.36-5.33 (m, 1H)，3.15-3.10(m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -114.38.
实施例2
在氮气保护下，[Rh(NBD)2]BF4 (0.74 mg, 0.002 mmol)、上述双膦配体（1.41 mg,0.0022 mmol）和1 mL甲醇置于Schlenk反应管中，搅拌30 min，将催化剂溶液用注射器小心转移至氢化反应瓶中，加入38 mg反应底物，再加入1 mL甲醇，氢气置换三次，在20 atm H2下室温反应18h，反应结束后，小心释放反应釜中的氢气后，打开反应釜，取出氢化反应瓶，旋蒸除去溶剂，用短硅胶柱柱层析得非达司他中间体I，1H NMR检测反应转化率>99%，手性HPLC检测对映体过量值为84%ee.
申请人声明，本发明通过上述实施例说明本发明的详细方法，但并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围内。

Claims (4)

1.一种非达司他中间体的制备方法，其特征在于，以6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸（II）为原料，手性双膦配体金属络合物为催化剂，无需任何添加剂，在温和条件下进行不对称氢化反应制得非达司他关键中间体（I），
；
所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体（III）和金属前体原位络合生成的催化剂溶液，
；
式中：R1为tBu；R2为Ph或1-naphthyl；
所述的金属前体为[Rh(NBD)2]BF4。
2.根据权利要求1所述的一种非达司他中间体的制备方法，其特征在于，所述的金属前体和手性双膦配体（III）反应的摩尔比为1：1~3。
3.根据权利要求1所述的一种非达司他中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应在1~100 atm，-20~100 oC的温度进行，溶剂为质子性的醇类溶剂，或非质子性溶剂乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种非达司他中间体的制备方法，其特征在于，所述的中间体（I）的具体制备步骤如下：
1）在溶剂中，将金属前体和手性双膦配体按摩尔比1:1~3在室温下络合得金属络合物，催化反应采用原位络合得到的催化剂溶液，溶剂采用极性质子性的醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇，或二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯及乙酸乙酯非质子性溶剂；
2）按手性双膦配体金属络合物催化剂与底物摩尔比为1:100~10000，将步骤1）得到的催化剂溶液和底物在反应溶剂中混合；
3）不对称氢化反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇极性质子性溶剂及乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯非质子性溶剂；
4）用5~20 atm氢气将高压反应釜中的空气置换三次后，不对称氢化反应在1~100 atmH2，-20~200 oC的温度下进行，加氢时间1~48小时；
5）氢化反应结束后，缓慢释放反应釜中的氢气，蒸干溶剂，剩余物用有机溶剂溶解后，依次用水和饱和食盐水洗涤、干燥，蒸干溶剂后即得非达司他关键中间体（I），溶解残留物所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷。
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