CN110041255A - 索利那新中间体的不对称合成方法 - Google Patents
索利那新中间体的不对称合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110041255A CN110041255A CN201910347048.2A CN201910347048A CN110041255A CN 110041255 A CN110041255 A CN 110041255A CN 201910347048 A CN201910347048 A CN 201910347048A CN 110041255 A CN110041255 A CN 110041255A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- solifenacin
- solifenacin intermediate
- cod
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种索利那新中间体的制备方法,其以1‑苯基‑3,4‑二氢异喹啉为原料,手性双膦配体金属络合物为催化剂,有机酸或无机酸为添加剂,进行不对称氢化反应制得索利那新中间体,所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体和金属前体原位络合生成的催化剂溶液。本发明制备方法简单、高效、实用,使用的催化剂效率高,适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种索利那新中间体的制备方法,属于医药领域。
背景技术
膀胱过度活动症(OAB)是排尿功能障碍常见的临床表现,特点有尿急、尿失禁、尿频和夜尿等,OAB大大降低了患者的生活质量。琥珀酸索利那新(Solifenacin succinate,商品名:卫喜康),是新一代胆碱能受体(M3)阻滞剂,由日本Astellas公司研制,与同类药物相比,选择性更高,疗效更好,其结构式为:
(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉I是制备琥珀酸索利那新的重要中间体,其制备方法主要包括以下两种:
1、先制备外消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,再拆分得到光学纯I,这是目前药物合成工艺采用的办法,但拆分的步骤较繁琐,且还要对R异构体进行消旋化再次拆分。
2、手性催化剂催化潜手性亚胺II的不对称氢化反应得到I,其中以张绪穆组(Chang, M.; Li, Wei.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10679)报道的Ir-(S,S)-(f)-binaphane催化II的不对称氢化反应结果最佳,但对映选择性控制仍不尽理想,ee值为95%。
分析现有索利那新的制备方法可知,手性中间体I是关键,目前合成工艺采用拆分方法,步骤繁琐且还要对另一异构体进行消旋化,因此发展不对称还原方法具有较大的经济环保效益。目前针对潜手性亚胺II的不对称氢化反应效果较好的催化剂很少,且选择性都有一定的提升空间,发展新型、高效、实用的催化体系具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种索利那新中间体的制备方法,以克服现有技术的主要不足。
本发明实现过程如下:
一种索利那新中间体的制备方法:以1-苯基-3,4-二氢异喹啉(II)为原料,手性双膦配体金属络合物为催化剂,有机酸或无机酸为添加剂,进行不对称氢化反应制得索利那新中间体(I),
所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体(III)和金属前体原位络合生成的催化剂溶液,金属前体和手性双膦配体(III)的摩尔比为1:1~3,
式中:R1为C1~C6的烷基或环烷基;
R2为C1~C6的烷基或环烷基,或苯基,或苄基,或C8~C20的烷基取代的苄基;
所述金属前体为钌(Ru)、铑(Rh)、铱(Ir)、钯(Pd)或铂(Pt)制备的前体,如: [Ir(COD)Cl]2、[Ru(bpm)3]Cl2、[Rh (COD)Cl]2、[PdCl2{P(NC5H10)(C6H11)2}2] 、[(η3-CPh3)PdCl]2 、Pd(COD)Cl2或[Pt(COD)Cl(NO3)]。
所述的有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸;所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸。
上述反应在1~100 atm,-20~200℃的温度进行,溶剂为质子性的醇类溶剂,或非质子性溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯。
具体来说,制备步骤如下:
1、在溶剂中,将金属前体和手性双膦配体按摩尔比为1:1~3在室温下络合得金属络合物III,氢化反应可用原位络合的催化剂溶液。溶剂可用质子性的醇类溶剂,也可以用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。
2、按手性双膦配体金属络合物催化剂与底物摩尔比为1:100~10000将催化剂和底物在反应溶剂中混合,络合时间5~60 min,再按添加剂与底物摩尔比为1:10~100的比例将酸添加剂加入反应混合物中。不对称氢化反应所使用的添加剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸等有机酸或盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸等无机酸;溶剂可用质子性的醇类溶剂,也可以用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂。
3、用5~20 atm氢气将高压加氢釜中空气置换三次后,不对称加氢反应在1~100atm,-20~200℃的温度进行,溶剂可用质子性的醇类溶剂,也可以用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯等非质子性溶剂,加氢时间1~48 h。
4、加氢结束后,缓慢释放反应釜中氢气,蒸干溶剂,剩余物用有机溶剂溶解后,依次用碱或碱溶液,水,饱和食盐水洗涤,干燥,蒸干溶剂即得索利那新中间体。溶解残留物所用有机溶剂为乙酸乙宅、二氯甲烷等,洗涤反应液所用碱液可用饱和碳酸氢钠、三乙胺等。
本发明制备方法简单、高效、实用,使用的催化剂效率高,适宜于工业化生产。
具体实施方式
本发明的技术特征已在发明内容部分作了较充分的说明,下面的实施实例是用来对本发明作进一步的描述,但不是对本发明的限定。
实施例1
在氮气保护下,[Ir(COD)Cl]2(1.6 mg, 0.0024 mmol)和上述双膦配体 (3.6 mg,0.0055 mmol)和1 mL四氢呋喃置于Schlenk反应管中,搅拌反应30 min,将催化剂溶液转移至氢化反应管中,依次加入104 mg 亚胺底物和7 μL 氢溴酸水溶液(40%),再加入1 mL四氢呋喃,氢气置换三次,在室温和50 atm H2下反应12 h,反应结束后,蒸干溶剂,剩余物用10mL二氯甲烷溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂,再用短硅胶柱柱层析得索利那新中间体I,1H NMR检测反应转化率> 99 %,手性HPLC检测对映体过量>99 % ee。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5H), 7.17-7.12(m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.33-3.22(m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 1.99 (s, 1H)。
实施例2
在氮气保护下,[Ir(COD)Cl]2(1.6 mg, 0.0024 mmol)和上述双膦配体 (4.2 mg,0.0055 mmol)和1 mL四氢呋喃置于Schlenk反应管中,搅拌反应30 min,将催化剂溶液转移至氢化反应管中,依次加入104 mg 亚胺底物和7 μL 氢溴酸水溶液(40%),再加入1 mL四氢呋喃,氢气置换三次,在室温和50 atm H2下反应12 h,反应结束后,蒸干溶剂,剩余物用10mL二氯甲烷溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂,再用短硅胶柱柱层析得索利那新中间体I,1H NMR检测反应转化率> 99 %,手性HPLC检测对映体过量>84 % ee。
Claims (6)
1.一种索利那新中间体的制备方法,其特征在于:以1-苯基-3,4-二氢异喹啉(II)为原料,手性双膦配体金属络合物为催化剂,有机酸或无机酸为添加剂,进行不对称氢化反应制得索利那新中间体(I),
所述手性双膦配体金属络合物为手性双膦配体(III)和金属前体原位络合生成的催化剂溶液,
式中:R1为C1~C6的烷基或环烷基;
R2为C1~C6的烷基或环烷基,或苯基,或苄基,或C8~C20的烷基取代的苄基;
所述金属前体为钌(Ru)、铑(Rh)、铱(Ir)、钯(Pd)或铂(Pt)制备的前体。
2.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法,其特征在于:所述的有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法,其特征在于:所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸。
4.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法,其特征在于:所述金属前体为[Ir(COD)Cl]2、[Ru(bpm)3]Cl2、[Rh (COD)Cl]2、[PdCl2{P(NC5H10)(C6H11)2}2] 、[(η3-CPh3)PdCl]2 、Pd(COD)Cl2或[Pt(COD)Cl(NO3)]。
5.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法,其特征在于:所述金属前体和手性双膦配体(III)反应的摩尔比为1:1~3。
6.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法,其特征在于:反应在1~100atm,-20~200℃的温度进行,溶剂为质子性的醇类溶剂,或非质子性溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910347048.2A CN110041255A (zh) | 2019-04-28 | 2019-04-28 | 索利那新中间体的不对称合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910347048.2A CN110041255A (zh) | 2019-04-28 | 2019-04-28 | 索利那新中间体的不对称合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110041255A true CN110041255A (zh) | 2019-07-23 |
Family
ID=67279800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910347048.2A Pending CN110041255A (zh) | 2019-04-28 | 2019-04-28 | 索利那新中间体的不对称合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110041255A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110683986A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-01-14 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | (s)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 |
CN113979983A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-01-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 |
CN115894365A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-04-04 | 南方科技大学坪山生物医药研究院 | 一种四氢异喹啉类化合物及其中间体的合成方法 |
CN115894365B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-07-02 | 南方科技大学坪山生物医药研究院 | 一种四氢异喹啉类化合物及其中间体的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103724264A (zh) * | 2012-10-15 | 2014-04-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 铱催化异喹啉不对称氢化合成手性四氢异喹啉衍生物方法 |
CN107540606A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法 |
CN108929345A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-12-04 | 中国人民解放军第四军医大学 | 手性二茂铁双膦配体及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-04-28 CN CN201910347048.2A patent/CN110041255A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103724264A (zh) * | 2012-10-15 | 2014-04-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 铱催化异喹啉不对称氢化合成手性四氢异喹啉衍生物方法 |
CN107540606A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法 |
CN108929345A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-12-04 | 中国人民解放军第四军医大学 | 手性二茂铁双膦配体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JAN PŘECH等: "Asymmetric transfer hydrogenation of 1-phenyl dihydroisoquinolines using Ru(II) diamine catalysts", 《CATALYSIS COMMUNICATIONS》 * |
MILOŠRUZǏC 等: "The Development of an Asymmetric Hydrogenation Process for the Preparation of Solifenacin", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
MINGXIN CHANG等: "A Highly Efficient and Enantioselective Access to Tetrahydroisoquinoline Alkaloids: Asymmetric Hydrogenation with an Iridium Catalyst", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
R. SCHWENK AND A. TOGNI: "P-Trifluoromethyl ligands derived from Josiphos in the Ir-catalysed hydrogenation of 3,4-dihydroisoquinoline hydrochlorides", 《DALTON TRANSACTIONS》 * |
聂慧芳: "手性二茂铁 P,N、P,N,N 和 P,P 配体的合成及其在不对称催化氢化中的应用", 《 中国博士学位论文全文数据库 (医药卫生科技辑)》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110683986A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-01-14 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | (s)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 |
WO2021088274A1 (zh) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | (s)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 |
CN113979983A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-01-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 |
CN113979983B (zh) * | 2021-11-03 | 2023-10-03 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 |
CN115894365A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-04-04 | 南方科技大学坪山生物医药研究院 | 一种四氢异喹啉类化合物及其中间体的合成方法 |
CN115894365B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-07-02 | 南方科技大学坪山生物医药研究院 | 一种四氢异喹啉类化合物及其中间体的合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wu et al. | Enantioselective construction of quaternary all-carbon centers via copper-catalyzed arylation of tertiary carbon-centered radicals | |
Bedford | Dearomatization via Transition‐Metal‐Catalyzed Cross‐Coupling Reactions | |
JP5923105B2 (ja) | キラルスピロ−ピリジルアミドフォスフィン配位子化合物、その合成方法及びその利用 | |
CN110041255A (zh) | 索利那新中间体的不对称合成方法 | |
KR101808261B1 (ko) | 루테늄 착체 및 광학적으로 활성인 알코올 화합물의 제조방법 | |
CN103113378B (zh) | 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法 | |
CN104487430B (zh) | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 | |
CN102321038B (zh) | 一种改进的制备缬沙坦方法 | |
CN114874134B (zh) | 一种无保护不对称制备尼古丁的工艺 | |
Li et al. | Synthetic strategies and mechanistic studies of axially chiral styrenes | |
Zhang et al. | Pd (ii)-Catalyzed enantioconvergent twofold C–H annulation to access atropisomeric aldehydes: a platform for diversity-oriented-synthesis | |
CN102391306B (zh) | 螺环苄胺-膦和制备方法及其应用 | |
JP5398737B2 (ja) | 鏡像異性3置換3,4−ジヒドロ−イソキノリン誘導体の製造のための方法 | |
CN105315286A (zh) | 西格列汀的制备 | |
CN113979983B (zh) | 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法 | |
JP5829399B2 (ja) | 3置換3,4−ジヒドロ−1h−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用 | |
CN103965059B (zh) | 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法 | |
CN102050748B (zh) | 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法 | |
Xiao et al. | Synthesis of chiral sulfones via nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation | |
CN109232562A (zh) | 一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法 | |
CN108558758A (zh) | 一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法 | |
Dong et al. | The construction of chiral 3-acyl bicyclolactams via a RuPHOX/Pd catalyzed asymmetric allylic substitution cascade of α-carbonylamides | |
CN109879800B (zh) | 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺 | |
CN112079781A (zh) | 5-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-胺的合成方法 | |
CN106117204A (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Nie Huifang Inventor after: Zhang Shengyong Inventor after: Zhu Yupu Inventor after: Zhou Xiaowei Inventor before: Zhang Shengyong Inventor before: Nie Huifang Inventor before: Zhu Yupu Inventor before: Zhou Xiaowei |