JP5829399B2 - ３置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は、式７の化合物^＊酢酸塩（下記参照）、その製造方法及び式Ｉの化合物の製造のためのその使用に関する。

さらに、本発明は、アルモレキサント（ａｌｍｏｒｅｘａｎｔ）塩酸塩、すなわち式Ｉの４置換３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン化合物^＊ＨＣｌの製造のための新しい方法、及び新しい中間体に関する。

アルモレキサントは、国際公開公報第２００５／１１８５４８号及びNat．Med．（２００７）、１３、１５０−１５５に記載されており、特に、オレキシンレセプター拮抗薬として有用である。アルモレキサントは、多工程合成により得ることができる。アルモレキサント合成の要となる中間体は、式７の１置換３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体である。従って、アルモレキサントは、ＰＯＣｌ_３を用いてＮ−フェネチル−プロピオンアミドを環化し、次いでキラルＲｕ（ＩＩ）−錯体の存在下でエナンチオ選択的移動水素化を行って式７の化合物に導き、そしてそれを対応するトシレートとカップリングすることにより製造することができる。

購入可能なＴａｎｉａｐｈｏｓ−配位子、（Ｓ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセン（商業用カタログにおいては、現在においてもなお、（Ｒ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセンとして誤って記載されている。）との遷移金属錯体等の一群の不斉フェロセニル水素化触媒が、Angew．Chem．J．Int．Ed．（１９９９）、３８、３２１２においてT．Irelandらにより最初に報告されたが、フェロセン基に関する絶対配置が誤って記載されており、（Ｒ）の代わりに（Ｓ）であると信じられている。その直後に、国際公開公報第００／３７４７８号において類似の化合物が開示された。何年か後、Fukuzawaら（Eur．J．Org．Chem．（２００７）、５５４０−５５４５）は、T．Irelandらの論文において報告されたフェロセンの配置は誤りであり、フェロセン基の絶対配置は実際には（Ｒ）であり、（Ｓ）ではないことを示し、その後、T．Irelandらは、それに対応した訂正を発表した（Angew．Chem．J．Int．Ed．（２００８）、４７、３６６６）。

驚くべきことに、本発明において、式７の化合物^＊酢酸塩がＨＣｌアナログより改善された特性を有し、T．Irelandらによって最初に記載されたものと類似の不斉フェロセニル水素化触媒を用いる本発明の方法により、式Ｉの化合物を改善された方法で製造することができることが見いだされた。さらなる驚くべき技術的効果は、明細書中に記載する。

本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ） 式７の化合物^＊酢酸塩。

ｉｉ） 式７の化合物^＊酢酸塩

の製造のための方法であって、式７の化合物^＊酢酸塩を得るための、式７の化合物

の酢酸との反応を含む、上記式７の化合物^＊酢酸塩の製造のための方法。

ｉｉｉ） ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］、（Ｓ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセン、ヨウ素及び溶媒の存在下にて、１−２００ｂａｒの水素圧の下、式７の化合物を得るために、式７の化合物

を、式４の化合物

の水素化により製造することを特徴とする、式７の化合物^＊酢酸塩の製造のための態様ｉｉ）に記載の方法。

ｉｖ） 式４の化合物を得るために、式４の化合物

を、式４の化合物^＊メシル酸塩

の、塩基との反応により製造することを特徴とする、式７の化合物^＊酢酸塩の製造のための態様ｉｉ）又はｉｉｉ）に記載の方法。

ｖ） 反応を、０．９〜１．３当量の酢酸を用いて行う、態様ｉｉ）に記載の方法。

ｖｉ） Ｉｒの量に対するヨウ素の量が０．２と１０ｍｏｌ当量の間である、態様ｉｉｉ）に記載の方法。

ｖｉｉ） Ｉｒとキラル配位子のモル比が０．５：１と１：０．５の間である、態様ｉｉｉ）又はｖｉ）に記載の方法。

ｖｉｉｉ） 水素圧が１と５０ｂａｒの間である、態様ｉｉｉ）、ｖｉ）及びｖｉｉ）の１つに記載の方法。

ｉｘ） 塩基の量が０．９と１．５ｍｏｌ当量の間である、態様ｉｖ）に記載の方法。

ｘ） 式Ｉの化合物^＊ＨＣｌ

の製造のための式７の化合物^＊酢酸塩

の使用。

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分又は本明細書で用いられる他の用語の定義をしており、他の表現によりなされた定義が異なる定義を与えない限り、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している：

本明細書で使用する「Ｃ_１−４脂肪族アルコール」という用語は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール又はｔｅｒｔ．−ブタノール等の、１個のヒドロキシ基を持つ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。好ましいＣ_１−４脂肪族アルコールはメタノール又はエタノールである。

本明細書で使用する「Ｃ_４−８脂肪族炭化水素」という用語は、ブタン、イソブタン、ｔｅｒｔ．−ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はオクタン等の、４〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を意味する。対応する異性体もまた「Ｃ_４−８脂肪族炭化水素」に包含される。

記号「^＊」の後に「酢酸塩」、「メシル酸塩」、「ＨＣｌ」、「ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ」又は「ＣＨ_３ＣＯＯＨ」の表現が続く場合は常に、それは、この組み合わせの前に記載された化合物の対応する塩を意味する。例えば、「式７の化合物^＊酢酸塩」という表現は、式７の化合物の酢酸塩を意味する。

略語「ｅｅ」、「ｍｏｌ％」、「ｗｔ％」及びＲＴは、それぞれ、エナンチオマー混合物の鏡像体過剰率、混合物のモル百分率及び室温を意味する。

略語「Ａｃ」及び「ＭＩＢＫ」は、それぞれ、アセチル基及びメチルイソブチルケトンを意味する。

温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。

本発明を、反応スキーム１−５によりさらに記載する。

反応の工程ａにおいて、購入可能な４−トリフルオロメチル桂皮酸は、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化され、式１の化合物が得られる。適宜な溶媒は、Ｃ_１−４脂肪族アルコール及びＣ_１−４脂肪族アルコールの水との混合物である。好ましい溶媒はメタノールである。水素化は、０．９〜１５ｂａｒの間、好ましくは２ｂａｒにて、０．１５〜５ｗｔ％の５％Ｐｄ／Ｃ触媒（好ましくは木炭上の５％Ｐｄを有する２ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、行ってもよい。反応は、０℃から、それぞれの使用溶媒の対応する沸点までの間、好ましくは１５〜２５℃の間の反応温度にて行われる。

反応の工程ｂにおいて、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は硫酸等、好ましくは硫酸の存在下で）の存在下で、式１の化合物をメタノールと反応させ、対応する式２のエステルが得られる。好ましくは、反応は、５ｍｏｌ％Ｈ_２ＳＯ_４の存在下、５０〜８０℃の間の温度にて（好ましくは、混合物の沸点にて）行われる。反応の好ましい態様において、式１の化合物を工程ａの後に単離せず（触媒のみをろ過により除く。）、反応を工程ｂに続ける。

先行技術と比較した工程ｂの技術的利点は、二つの化学工程を結合させたことである。

反応の工程ｃにおいて、式２の化合物を、アルコレートの存在下で、購入可能な２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンと反応させ、式３の化合物が得られる。反応のための適宜な溶媒は、（ベンゼン又はキシレン等の）芳香族沸騰溶媒、対応するアルコールとの共沸混合物を得ることができる脂肪族炭化水素（例えばヘプタン）である。好ましい溶媒はトルエンである。反応は、７０〜１１５℃の間の反応温度にて、好ましくは１１０℃にて行われる。適宜なアルコレート（又はアルコキシド）は、アルコールのヒドロキシ基の水素原子を金属原子で置換することにより形成されるものである。好ましいアルコールは、エステルに対して用いられるものであり、好ましい金属原子はＮａ、Ｋ又はＬｉである。特に好ましいアルコレート（又はアルコキシド）は、（好ましくは、メタノール中３０％ナトリウムメトキシド等のメタノール中に溶解した）ナトリウムメトキシドである。

先行技術と比較した工程ｃの技術的利点は、反応がより安定であり、経済的であり、（生成物への直接的なカップリング；高価なカップリング剤は不要である。）そして生成物を得るための後処理が容易なことである。

反応の工程ｄ−１において、式３の化合物を、ポリリン酸又はオキシ塩化リン（好ましくは、式３の化合物１当量当たり１〜１．５当量の量のオキシ塩化リン）の存在下で反応させ、式４の化合物^＊ＨＣｌ（当該化合物は、リン酸イミンの混合物である。）が得られる。適宜な溶媒は、ベンゼン、キシレン、メシチレン又はトルエン（好ましくはトルエン）等の芳香族性溶媒であり、適宜な反応温度は６０〜１２０℃（好ましくは８０〜１００℃）の間である。

反応の工程ｄ−２において、工程ｄ−１の反応混合物を水酸化アルカリの溶液（好ましくは水酸化ナトリウム溶液）と反応させ、式４の化合物が得られる。

反応の工程ｄ−３において、工程ｄ−２の反応混合物をメタンスルホン酸（好ましくは０．９〜１．５当量；特に１．０〜１．２当量）と反応させ、式４の化合物^＊メシル酸塩が得られる。反応は−５〜４０℃、好ましくは０から１０℃の間の反応温度にて行われる。

式４の化合物^＊メシル酸塩は、ＨＣｌアナログに対し新規である。

先行技術と比較した工程ｄ−３の技術的利点は以下の通りである：
−エナンチオ選択的水素化は不純物に対して高度に選択的であるため、高純度の反応物質が必須である。４^＊メシル酸塩化合物の（ＨＣｌアナログと比較した）驚くべき利点は、高純度で沈殿することである。結果として、４^＊メシル酸塩は、遊離アミンとして、直接エナンチオ選択的水素化に付すことができる。
−良質な生成物を得るために、沈殿と単離が１回しか必要でなく、製造方法の改良と単工程数の減少が達成されている。

加えて、使用溶媒数の減少により、主鎖部分１の合成（反応スキーム１及び２）が改良された。

反応の工程ｅにおいて、購入可能なメチルアミンを、購入可能なメチル（Ｓ）−マンデレートと反応させ、式５の化合物が得られる。好ましい態様において、反応は、３〜５当量のメチルアミン（好ましくは３．８当量）を用いて行われ、そして当該メチルアミンは３０％の水溶液である。反応は、５〜３５℃、好ましくは１５〜２５℃の反応温度にて行われる。

反応の工程ｆにおいて、式５の化合物を、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン（好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下で、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドと反応させ、式６の化合物が得られる。

本発明の好ましい態様において、酢酸エチルに換えた後、溶液を濃縮し、−２℃に冷却し、そして沈殿をろ過する。

さらに好ましい態様において、反応は、１．０〜１．５当量のｐ−トルエンスルホン酸クロリド（好ましくは１．０当量）と、１．０５〜３当量のＮ−エチルジイソプロピルアミン（好ましくは１．１当量）を用いて行われる。

適宜な溶媒は、ＣＨＣｌ_３、ＣＣｌ_４、ジクロロエタン又はジクロロメタン（好ましくはジクロロメタン）等のハロゲン系溶媒である。

反応は、５〜３０℃の、好ましくは２５℃未満の反応温度にて行われる。

先行技術と比較した工程ｆの技術的利点は以下の通りである：
−カップリング反応が改良された。
−生成物の質に関し、製造方法全体が改良された。

反応の工程ｇにおいて、式４の化合物^＊メシル酸塩を、塩基（好ましくは、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム等の無機塩基、より好ましくは水酸化ナトリウム、特に水酸化ナトリウム水溶液）と反応させ、式４の化合物が得られる。反応の工程ｇのための塩基の量は広い範囲で用いてよい。好ましくは対応する塩基の０．９と１．５ｍｏｌ当量の間で用いられる。適宜な溶媒は、いずれかの有機溶媒（好ましくは非プロトン性溶媒；より好ましくは後の工程ｈ又は後の工程ｈ−ｌで用いられる溶媒）である。好ましい溶媒は、酢酸Ｃ_１−４−アルキル（ここで、Ｃ_１−４−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルであり、好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはエチルである。）。反応は、−１０℃と８０℃の間、好ましくは１０℃と５０℃の間、そしてより好ましくは１５℃と３５℃の間の反応温度にて行われる。好ましい態様によれば、活性化木炭（例えば、式４の化合物^＊メシル酸塩１ｋｇ当たり１００ｇまでの量）を反応混合物に添加し、そしてひとたび反応が完了したら（例えばろ過によって）除く。

反応の工程ｈにおいて、式４の化合物は、不斉触媒（キラル水素化触媒又は移動水素化触媒）及び溶媒の存在下にて、そして任意に添加剤の存在下で、水素ガス又は水素移動化合物（例えばイソプロパノール）を用いて水素化され、式７の化合物を生成する。

当該触媒は、購入可能であるか、（前駆体としても知られる）購入可能なＲｕ、Ｉｒ及びＲｈ錯体及び購入可能な１又は２以上のキラル配位子又は、１つがキラルである異なる配位子の組み合わせから前もって製造され、又はｉｎ ｓｉｔｕで製造される。適宜な前駆体は、例えばビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、［ＲｕＣｌ_２（ｐ−シメン）］_２、ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム テトラフルオロボレート、ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］及びビス（シクロオクタジエン）ロジウム テトラフルオロボレートである。好ましい前駆体は、Ｉｒ−ベースの前駆体（移動水素化のためのＲｕ−ベース及びＩｒベースの前駆体）である。

適宜なキラル配位子は当業者に知られており、例えばthe Handbook of Homogeneous hydrogenation、J．G de Vries、C．J．、Elsevier、Eds．；Wiley、２００７、２３−３５章に記載されている。好ましいキラル配位子は、キラルビスホスフィン配位子及びキラル単座リン含有配位子、アミン、アミノアルコール又はビスアミンである。

適宜なキラル配位子は、例えばＪｏｓｉＰｈｏｓ型配位子等のビスホスフィン；ＭａｎｄｙＰｈｏｓ；ＴａｎｉａＰｈｏｓ型の配位子；ＢＩＮＡＰ及びそのアナログ、ＤＵＰｈｏｓ；Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ；及びＭｏｎｏＰｈｏｓ型配位子、例えば（３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ジメチルアミン（ＭｏｎｏＰｈｏｓ）等の単座配位子である。

好ましくは、キラル配位子は、購入可能なＴａｎｉａｐｈｏｓ−配位子、（Ｓ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセンである。

適宜な非キラル配位子は、ジエン、アミン、アルコール又はホスフィンである。

不斉触媒を前もって、又はｉｎ ｓｉｔｕで製造する場合、キラル配位子の量は、金属前駆体のｍｏｌ量に対し０．２５と６ｍｏｌ当量の間、好ましくは０．５と２ｍｏｌ当量の間である。

添加剤は、水素化速度を速め、及び／又はエナンチオ選択性を増大させるために反応混合物に添加される化合物である。適宜な添加剤は、例えばハロゲン（例えばヨウ素）、ハロゲン含有化合物、塩基又は酸等の有機及び無機化合物である。適宜な例は、ヨウ素、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、フタルイミド、酢酸又は安息香酸である。好ましくは、Ｉｒ−ベースの不斉触媒と組み合わせて、Ｉ_２を添加剤として用いる。

本発明のキラル水素化触媒の製造で用いられる添加剤の量は、用いる添加剤に依存するが、一般には使用する金属のｍｏｌ量に対して、０．２と１００当量の間、好ましくは添加剤の量は、１と５０ｍｏｌ当量の間、最も好ましくは添加剤の量は、使用する金属のｍｏｌ量に対して１と１０ｍｏｌ当量の間である。

本発明の好ましい不斉触媒は、適宜なＩｒ−前駆体、上記のＴａｎｉａＰｈｏｓ配位子及び添加剤としてのヨウ素から製造される。ＴａｎｉａＰｈｏｓ配位子の好ましい量は、Ｉｒのｍｏｌ量に対して０．５と１．５ｍｏｌ当量の間であり、（添加剤としての）Ｉ_２の好ましい量は、Ｉｒのｍｏｌ量に対して１と３ｍｏｌ当量の間である。本発明のさらなる態様において、Ｉｒとキラル配位子のモル比は、０．５：１と１：０．５の間である。

水素化反応にはいかなる溶媒を用いてもよい。好ましくは、例えばイソプロパノール、メタノール、酢酸エチル、ＭＩＢＫ、ジクロロメタン及びトルエン等の極性溶媒、又はそれらの組み合わせである。

基質の量に対する触媒の量は、できるだけ少なくすることが好ましい。実際には、モル基質触媒比は１００より大きく、より好ましくは５００又は１０００より大きい。

本発明の１つの側面において、水素化触媒は、適宜な溶媒と任意の添加剤中で、金属前駆体、１又は２以上のキラル配位子又は配位子の混合物を混合することにより、前もって製造される。

触媒の製造は、好ましくは極性溶媒中で行われる。適宜な溶媒は、メタノール、ジクロロメタン又はメタノールとジクロロメタンの混合物（特にジクロロメタン）である。

触媒の製造は、−１０℃と８０℃の間の、好ましくは１０℃と５０℃の間の、そしてより好ましくは１５℃と２５℃の間の反応温度にて行われる。

触媒の製造後、溶液自体を基質溶液に添加するか、又は触媒製造に使用した溶媒をまず蒸発させ、そして触媒を、水素化のために選択された溶媒中に溶解する。

本発明の好ましい不斉触媒は、ジクロロメタンを溶媒として、適宜なＩｒ−前駆体、上記のＴａｎｉａＰｈｏｓ配位子及び添加剤としてのヨウ素から前もって製造される。ＴａｎｉａＰｈｏｓ配位子の量は、Ｉｒのｍｏｌ量に対し０．５と１．５ｍｏｌ当量の間であり、Ｉ_２（添加剤として）の量は、Ｉｒのｍｏｌ量に対し１と３ｍｏｌ当量の間である。

水素化は、移動水素化化合物、例えばイソプロパノールを用いて、又は水素ガスの存在下で行われる。適宜な水素圧は１と２００ｂａｒの間、好ましくは１と５０ｂａｒの間、より好ましくは１と１０ｂａｒの間である。

水素化反応は、−１０℃と１００℃の間、好ましくは１０℃と７５℃の間、そしてより好ましくは１５と３５℃の間の温度で行われる。最初の水素化を１５℃で行い、水素化の間に上昇させる温度レジュメにより、変換速度と生成物のｅｅが上昇する。

先行技術と比較した工程ｈの技術的利点は以下の通りである：
式４の化合物のエナンチオ選択的水素化について、異なる不斉触媒系を試験した。Ｔａｎｉａｐｈｏｓ触媒のみが、９２−９５％の驚くべき高いｅｅを示すことが見出された。
ラセミ分割と比較して、新規なエナンチオ選択的水素化は、ジアステレオマー塩の形成によるエナンチオマーの時間のかかる分離及び誤ったエナンチオマーの再使用を回避する。
Ｎｏｙｏｒｉ移動水素化触媒と比較して、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ触媒を用いたエナンチオ選択的水素化は、９２−９５％の驚くべき高いｅｅを示す。
加えて、（Ｎｏｙｏｒｉ移動水素化触媒と比較して）大規模な反応において、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ触媒を用いたエナンチオ選択的水素化は、より安定したｅｅを示す。

本発明の別の側面において、式４の化合物^＊ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈは、不斉触媒と上記したような溶媒の存在下で、そして塩基の存在下で、そして任意に上記した添加剤の存在下で水素化される。本発明のこの側面において、工程ｇと工程ｈは同時に行われる。

本発明のこの側面のための適宜な塩基は、水素化触媒に適合するいかなる塩基であってもよい。適宜な塩基は、例えば第一、第二及び第三アミン、並びにＥｔ_３Ｎ及びｉＰｒ_２ＮＥｔ等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミン−基を含む化合物である。塩基の量は広範囲に渡ってもよく、好ましくは式４の化合物^＊ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈに対して０．１当量のような触媒量の塩基が用いられる。

反応の工程ｉにおいて、式７の化合物を酢酸と反応させ、式７の化合物^＊酢酸塩が得られる。

反応は、（ベンゼン、トルエン及び／又はキシレン等の）芳香族性溶媒のいずれか又は芳香族性溶媒の混合物等の適宜な溶媒及び脂肪族炭化水素（好ましくはＣ_４−８脂肪族炭化水素若しくはそれらの混合物、又は主にヘプタンを含む蒸留画分）中で行われる。好ましい溶媒混合物は、純粋なトルエンとヘプタンを用いたトルエンとヘプタン、又はそれらの混合物である。より好ましくは、トルエンとヘプタンの４対１混合物である。

反応は、−１０〜５５℃の間の、好ましくは０と２０℃の間の温度にて行われる。

反応は、０．９〜１．３当量の酢酸、より好ましくは１．０当量の酢酸を用いて行われる。

鏡像異性６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩の好ましくない化合物特性により、光学的に純粋な合成は制限される。

驚くべきことに、６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの酢酸塩（化合物７^＊酢酸塩）が化合物特性を改善し、光学的に純粋な合成を可能にすることが見出された。加えて、化合物７^＊酢酸塩の改善された化合物特性に基づいて、酢酸塩のより完全な結晶化が達成され、従ってより高い収率が得られる。

驚くべきことに、共晶は、適宜な酸と溶媒（芳香族性溶媒、例えばトルエン）の選択により、所望の方向へシフトした。

反応の工程ｊにおいて、式７の化合物^＊酢酸塩を、塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液等の無機塩基）と反応させ、式７の化合物が得られる。好ましい態様において、反応は、水酸化ナトリウム水溶液（好ましくは、２０％の水酸化ナトリウム溶液）を用いて行われる。適宜な溶媒はケトン（アセトン、エチルメチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭＩＢＫ等、好ましくはＭＩＢＫ）である。反応は反応は、０−５０℃の間、好ましくは１５−２５℃の間の温度にて行われる。

先行技術と比較した工程ｊの技術的利点は、例えば、ＭＩＢＫの溶媒としての効率的な使用である。

反応の工程ｋにおいて、式７の化合物を、塩基の存在下で式６の化合物と反応させ、式Ｉの化合物が得られる。好ましい態様において、反応は、１．１−２．０当量（好ましくは１．２当量）の式６の化合物を用いて行われる。適宜な塩基は、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、対応する重炭酸塩、苛性ソーダ、炭酸カリウム及びそれらの混合物である。本発明の好ましい態様において、前記の塩基の混合物が用いられる。さらに好ましい態様において、苛性ソーダは０−２．２当量の量（より好ましくは１．２当量の苛性ソーダ）で用いられ、そして炭酸カリウムは０−２．２当量の量（より好ましくは１．２当量の炭酸カリウム）で用いられる。適宜な溶媒は、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＥ又はＣＨ_２Ｃｌ_２（好ましくはＭＩＢＫ）である。反応は、３０−１２０℃の間、好ましくは７０−９０℃の間の反応温度にて行われる。

先行技術と比較した工程ｋの技術的利点は、驚くべきことに、カップリング反応をより高濃度で行うことができることである。

反応の工程ｌにおいて、式Ｉの化合物を塩酸と反応させ、式Ｉの化合物^＊ＨＣｌが得られる。好ましい態様において、反応は、０．９５−１．１当量（好ましくは１．０当量）の塩酸を用いて行われる。

先行技術と比較した工程ｌの技術的利点は：
塩酸の存在下で、実質的な量の加水分解なしで（０．５％未満の加水分解）、式Ｉの化合物のＨＣｌ塩が式Ｉの化合物から得られることは驚きである。
さらに、合成は、活性薬効成分の沈殿とその後の水の共沸除去について塩酸を使用することにより単純化された。

実験の部：
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、本発明をより詳細に説明するためのものであり、その範囲を限定するものでは全くない。

工程１：３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（化合物１）の合成

４−トリフルオロメチル桂皮酸（購入可能）のメタノール中の溶液を、４−トリフルオロメチル桂皮酸が完全に反応するまで、Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％）を用いて２ｂａｒで水素化する。触媒をろ過によって除いた後、４−トリフルオロメチルヒドロ桂皮酸をさらに工程２で反応させ、化合物２を得る。

工程２：３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステル（化合物２）の合成

工程１で得られたメタノール性反応混合物に、５ｍｏｌ％の硫酸を添加し、そして混合物を加熱する。エステル化が完結するまで、生成した水を蒸留により除く。次いで、メタノールを完全に除去する。

工程３：Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（化合物３）の合成

３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステルをトルエン中に溶解し、１．０５当量の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（購入可能）と１．１当量のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）を添加する。正常圧で、反応混合物を最大限１１０℃に加熱し、そして変換が完全に行われるまでメタノールを蒸留する。反応混合物を水と硫酸で洗浄する。有機相の冷却中に化合物３が結晶化し、それをろ過し、冷トルエンで洗浄し、そして５０℃にて真空乾燥する。

工程４：６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン メタンスルホン酸（化合物４^＊メシル酸塩）の合成

化合物３をトルエン中に懸濁し、そして８０〜１００℃に加熱する。１．５当量のオキシ塩化リンの添加後、混合物を８０〜１００℃に６時間加熱し、次いで３時間以内に２０℃に冷却する。添加及びその後の攪拌の間、水酸化ナトリウム溶液の添加により水相のｐＨを７〜８の間に保ちながら、懸濁液を水に添加する。すべての沈殿が溶解するまで、混合物を攪拌する。相を分離した後、共沸蒸留により水を除去する。次いで、１．０当量のメタンスルホン酸を添加し、生成した懸濁液をいくらかの間攪拌し、次いでゆっくりと０〜１０℃に冷却し、そしてこの温度にてさらに数時間攪拌する。ろ過の後、生成物をトルエンで洗浄し、そして真空乾燥する。

工程５：（Ｓ）−マンデルアミド（化合物５）の合成

メチルアミン（水中４０％、３．８当量）の溶液に、温度を３０℃未満に保ちつつ、周囲温度にて、メチル （Ｓ）−マンデレート（１．０当量；購入可能）を添加し、そして、変換が完全に行われるまで、周囲温度にて攪拌する。塩酸で中和した後、水溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そしてジクロロメタンで数回抽出する。有機層を合わせ、そして共沸蒸留により水を除く。

工程６：（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸 メチルカルバモイル−フェニル−メチルエステル（化合物６）の合成

マンデル酸アミドのジクロロメタン中の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．１当量）をＲＴにて添加する。その後、温度を２５℃未満に保ちながら、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１．０当量）を添加する。所望の変換がおこなわれるまで反応混合物をＲＴにて攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄する。溶媒を酢酸エチルに換えた後、溶液を濃縮し、−２℃に冷却し、そして沈殿をろ過する。結晶を冷酢酸エチルで洗浄し、そして４０℃にて真空乾燥する。

工程７：６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（化合物４）の合成

方法Ａ：
４^＊メシル酸塩の酢酸エチル中の懸濁液に水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして沈殿が溶解するまでＲＴにて攪拌する。相を分離した後、酢酸エチルにて水相の２回目の抽出を行う。合わせた有機抽出物を木炭で処理し、ろ過する。共沸蒸留により水を除去した後、溶液を酢酸エチルで希釈して、５〜６％の濃度にする。

方法Ｂ：
４^＊メシル酸塩を、水とトルエン／ヘプタンの４：１混合物との混合物（又は、水とトルエンの混合物）に添加する。固形物が溶解するまで系を攪拌する。次いで、水性苛性ソーダを添加し、混合物をＲＴにて攪拌し、そして相を分離する。有機層を水で数回洗浄し、そして水性流を廃棄する。遊離イミン４の溶液に木炭をチャージし、攪拌し、そして混合物を共沸蒸留により乾燥する。水を除去した後、ろ過により木炭を除き、そして溶液の濃度を１０〜１５％に調整する。

方法Ｃ：
４^＊メシル酸塩（５１．９ｇ；０．１１３ｍｏｌ）に水（１１０ｍＬ）を添加する。混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そしてトルエン（５００ｍＬ）を添加する。次いで水性苛性ソーダ（２０ｗｔ％；１１０ｍＬ）を添加する。次いでトルエン（６００ｍＬ）を添加し、そして相を分離する。有機層を水（１１０ｍＬ）で４回洗浄し、そして水性流を廃棄する。最終的な水相のｐＨ値は７であるべきである。木炭（Ｎｏｒｉｘ（登録商標） ＳＸ Ｐｌｕｓ；１．６１ｇ）を遊離イミン４の溶液に添加し、次いでそれをＲＴにて１ｈ攪拌する。ろ過の後、有機層をトルエン（５５０ｍＬ）で洗浄し、そして２００〜３００ｍＬの体積に濃縮する（７０ｍｂａｒ、４０℃）。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、そして有機相を約１２０ｍＬの体積に濃縮する（７０ｍｂａｒ、４０℃）。所望の濃度のイミン４を得るために、適宜な量のイミンを添加し、次いでＡｒ泡をイミン溶液中に３０ｍｉｎ通す。

工程８：（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（化合物７）の合成

方法Ａ：
ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］（購入可能）の脱気したジクロロメタン中の溶液に、２０℃にて、（Ｓ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ−配位子は、購入可能であるか、又はAngew．Chem．J．Int．Ed．（１９９９）、３８、３２１２に従って合成してもよい。）を添加する。次いで、ヨウ素の、脱気したジクロロメタン中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、生成した沈殿が溶解するまで攪拌する。触媒前駆体の溶液を工程７のイミン溶液に添加し、そして５ｂａｒのＨ_２圧そして３０℃にて水素化する。

実施例１−６（方法Ａに従って製造）：

触媒に対する基質の割合を（３００から７５０へ）増大させながら、Ｉ_２／Ｉｒ比２にて、さらなる実験を行い、ｅｅは９４と９５％の間に維持された。

種々の他の遷移金属／キラル配位子系について、（ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＩＰＡ、トルエン、Ａｃ_２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ_３ＣＮ、ＭＴＢＥ、２−ブタノン、ＤＭＦ又はＤＣＭ／ＨＯＡｃ（５０：１）等の）異なる溶媒中で、エナンチオ選択的水素化により式４の化合物を式７の化合物に変換する試験を行った。被検遷移金属は、（例えば、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２の形態の）Ｉｒ及び（例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４の形態の）Ｒｈを含む。例えば、以下のキラル配位子を試験した：

上記の遷移金属／キラル配位子系では、高変換率と組み合わせた高ｅｅの組み合わせは達成されなかった。

方法Ｂ：
ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］（購入可能）の、ジクロロメタンとメタノールの脱気した混合物中の溶液に、２０℃にて、（Ｒ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ−配位子は、購入可能であるか、又はAngew．Chem．J．Int．Ed．（１９９９）、３８、３２１２に従って合成した。）を添加する。その後、ヨウ素の、ジクロロメタンとメタノールの脱気した混合物中の溶液を添加し、得られた溶液を、生成した沈殿が溶解するまで攪拌する。触媒調製溶液を、方法Ｂ、工程７のイミン溶液に添加し、５ｂａｒ（３−１０ｂａｒ）のＨ_２圧、及び２０℃（１０〜３０℃）にて水素化する。

実施例７〜８（方法Ｂに従って製造）：

触媒に対する基質の割合を（１０００から２０００へ）増大させながら、Ｉ_２／Ｉｒ比２にて、さらなる実験を行い、典型的なｅｅは８８と９５％の間であった。

方法Ｃ：
ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］（購入可能；１３．５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセン（３０．５ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ；Ｔａｎｉａｐｈｏｓ−配位子は、購入可能であるか、又はAngew．Chem．J．Int．Ed．（１９９９）、３８、３２１２に従って合成してもよい。）を添加する。混合物を高真空条件下（１−２ｍｂａｒ）に置き、次いでアルゴン雰囲気下（１ｂａｒ）に置き、この手順（真空、次いでアルゴン雰囲気）を４回繰り返す。混合物をアルゴン雰囲気下に維持し、脱気メタノールを添加する。ＲＴにて３時間攪拌した後、赤色の澄んだ溶液が得られる。固体ヨウ素を添加し、そして得られた溶液を３０ｍｉｎ攪拌する。次いで、溶媒を除去し（１ｍｂａｒ、ＲＴ）、そして固体残渣を３０ｍｉｎ（１ｍｂａｒ、ＲＴ）乾燥する。１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を、アルゴン下でその固体に添加し、触媒溶液を得る。反応溶媒系に応じて、（方法Ｃ、工程７で得られた）イミン４のトルエン（Ｔｏｌ）中の溶液を、適宜な量のヘキサン（Ｈｅｘ）、ヘプタン（Ｈｅｐｔ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合し、そして前に得られたＤＣＥ中の触媒溶液を添加する。イミン４に対して使用するＴｏｌの量、触媒溶液に対して使用するＤＣＥの量及び添加するヘキサン（Ｈｅｘ）、ヘプタン（Ｈｅｐｔ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の量は、それらが共に反応溶媒系を形成するような量である。反応混合物を、温度ＴにてＨ_２圧（５ｂａｒ）下におき、反応は特定の時間ｔ_Ｒの後に完了する。行った種々の実験の詳細を、下記の表に要約する。

実施例９−１７（方法Ｃに従って製造）：

^ａ この実験については、イミン４を方法Ｂ、工程７のプロトコルを用いて製造したが、イミン溶液はＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。
^ｂ この実験において、触媒はメタノールを用いて（３ではなく）１時間のみ攪拌した。
^ｃ この実験においては、触媒からメタノールを除去した後、触媒を除く前に、トルエンを触媒に添加した。
^ｄ この実験においては、触媒を製造した後、使用前に１日間保蔵した。

工程７及び８を同時に
４^＊メシル酸塩の酢酸エチル中の懸濁液に、ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］、上記した通りの適宜な量の配位子Ｂ及びｉＰｒ_２Ｎｅｔを添加した。混合物を５０℃に温め、そして２５ｂａｒのＨ_２圧を適用した。

工程９：（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン 酢酸（化合物７^*酢酸）の合成

方法Ａ：
変換完結後、溶媒交換を行う。次いで、ヘプタンを添加して、トルエン／ヘプタンの割合を４：１とする。１．０当量の酢酸添加後、化合物７^＊酢酸を２０℃で沈殿させる。懸濁液をＲＴにて放置して沈殿を完結させ、ろ過し、そしてヘプタンで洗浄する。生成物を４０℃にて真空乾燥する。

方法Ｂ：
変換完結後、触媒調製物からの残った溶媒、ジクロロメタンとメタノールを、蒸留により除去し、アミン７の、トルエン又はトルエン／ヘプタンの混合物中の溶液を得る。１．０当量の酢酸を添加した後、化合物７^＊酢酸を２０℃で沈殿させる。懸濁液をＲＴ（０−２０℃）にて放置して沈殿を完結させ、ろ過し、そしてトルエン又はトルエン／ヘプタンの混合物で洗浄する。生成物を４０℃で真空乾燥する。この方法の適用により、生成物の光学純度が、水素化後の８１％ｅｅから、単離物質における９９％ｅｅまで上昇しえる。

工程１０：（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（化合物７）の合成

化合物７^＊酢酸のＭＩＢＫ中の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（２０％）を添加し、そして沈殿が溶解するまでＲＴにて攪拌する。相を分離した後、有機層を水で洗浄する。共沸蒸留により有機相から水を除いた後、溶液をＭＩＢＫで希釈して、９〜１６％の濃度にする。

工程１１：（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（化合物Ｉ）の合成

化合物７のＭＩＢＫ中の溶液に、１．２当量の化合物６、１．１当量の苛性ソーダ及び１．１当量の炭酸カリウムを添加し、そして７０−９０℃に加熱する。変換完結後、溶液をＲＴに冷却し、そして水を添加する。相分離の後、水で有機相の２回目の洗浄を行い、そして再び相を分離する。

工程１２：（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド塩酸塩（化合物Ｉ ^* 塩酸塩）の合成

工程１１の有機相に１当量の塩酸を添加し、次いで真空での共沸蒸留により水を除く。７５℃で２−プロパノールを添加して、沈殿を溶解させる。溶液の濃縮により結晶化がおこり、次いで懸濁液をＲＴに冷却する。結晶化を完結させるために、懸濁液をＲＴに放置し、次いでろ過し、そしてＭＩＢＫ−２−プロパノール混合物で洗浄する。生成物を５０℃にて真空乾燥する。

Claims (9)

1. 式７の化合物^*酢酸塩。
   

   
2. 式７の化合物^*酢酸塩
   

   

   の製造のための方法であって、式７の化合物^*酢酸塩を得るための、式７の化合物
   

   

   の酢酸との反応を含む、上記式７の化合物^*酢酸塩の製造のための方法。
3. ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］、（Ｓ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］−フェロセン、ヨウ素及び溶媒の存在下にて、１−２００ｂａｒの水素圧の下、式７の化合物を得るために、式７の化合物
   

   

   を、式４の化合物
   

   

   の水素化により製造することを特徴とする、式７の化合物^*酢酸塩の製造のための請求項２に記載の方法。
4. 式４の化合物を得るために、式４の化合物
   

   

   を、式４の化合物^*メシル酸塩
   

   

   の、塩基との反応により製造することを特徴とする、式７の化合物^*酢酸塩の製造のための請求項２又は３に記載の方法。
5. 反応を、０．９〜１．３当量の酢酸を用いて行う、請求項２に記載の方法。
6. Ｉｒの量に対するＩ ₂ の量が、０．２と１０ｍｏｌ当量の間である、請求項３に記載の方法。
7. Ｉｒとキラル配位子のモル比が、０．５：１と１：０．５の間である、請求項３〜６に記載の方法。
8. 水素圧が１と５０ｂａｒの間である、請求項３、６及び７のいずれか１項に記載の方法。
9. 塩基の量が０．９と１．５ｍｏｌ当量の間である、請求項４に記載の方法。