ES2375334T3 - Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso. - Google Patents

Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso. Download PDF

Info

Publication number
ES2375334T3
ES2375334T3 ES08866627T ES08866627T ES2375334T3 ES 2375334 T3 ES2375334 T3 ES 2375334T3 ES 08866627 T ES08866627 T ES 08866627T ES 08866627 T ES08866627 T ES 08866627T ES 2375334 T3 ES2375334 T3 ES 2375334T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
reaction
acetate
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08866627T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Hendrikus Maria De Vries
Doris Domin
Matthias Helms
Christoph Imboden
Ralf Koberstein
Zarghun Nazir
Wolfgang Skranc
Michael Stanek
Wilhelm Tschebull
Gerardus Karel Maria Verzijl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2375334T3 publication Critical patent/ES2375334T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Compuesto de la fórmula 7*acetato **Fórmula**

Description

Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 7*acetato (véase abajo), un procedimiento para su preparación, y su uso para la preparación del compuesto de la fórmula I.
Además, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de clorhidrato de almorexant, es decir, el compuesto 3,4-dihidro-1H-isoquinolina tetra-substituido de la fórmula I*HCl, y nuevos intermedios.
Almorexant es conocido del documento WO 2005/118548 y Nat. Med. (2007), 13, 150-155 y es especialmente útil como antagonista del receptor de orexina. Puede ser obtenido a través de una síntesis de etapa múltiple. El intermedio clave en la síntesis de almorexant es el derivado 3,4-dihidroisoquinolina 1-substituido de la fórmula 7. Por lo tanto, almorexant puede ser preparado mediante la ciclación del N-fenetil-propionamida con POCl3, seguida por la hidrogenación de
15 transferencia enantioselectiva en presencia de un complejo de Ru (II) quiral que conduce al compuesto de la fórmula 7, y acoplamiento del último con el tosilato correspondiente.
Una familia de catalizadores asimétricos de hidrogenación de ferrocenilo tales como complejos metálicos de transición con el ligando Taniaphos disponible en el mercado (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a-(dimetilamino)-2-(diciclohexilfosfino)bencil]ferroceno (que actualmente se describe incorrectamente como (R)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a-(dimetilamino)-220 (diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno en el catálogo comercial) primero fue descrito por T. Ireland y col. en Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212, aunque con una configuración absoluta incorrecta con respecto al grupo ferrocenilo que fue considerado (S) en lugar de (R). Compuestos similares fueron descritos poco tiempo después en el documento WO 00/37478. Años más adelante, Fukuzawa y col. (Eur. J. Org. Chem. (2007), 5540-5545) demostró que la configuración de ferrocenilo descrita en el artículo de T. Ireland y col. era incorrecta y que la configuración absoluta del grupo ferrocenilo era
25 realmente (R) y no (S), después de lo cual una errata correspondiente fue publicada por T. Ireland y col. (Angew. Chem. J. Int. Ed. (2008), 47, 3666).
Ahora se ha encontrado asombrosamente que el compuesto de la fórmula 7*acetato ha mejorado las propiedades sobre el análogo de HCl, y que el compuesto de la fórmula I se puede fabricar de una forma mejorada mediante el procedimiento
de la presente invención que usa catalizadores de hidrogenación de ferrocenilo asimétricos similares a los descritos primero por T. Ireland y col. Efectos técnicos sorprendentes adicionales se describen en la descripción. Varias realizaciones de la invención se presentan a continuación: i) el compuesto de la fórmula 7*acetato
ii) un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato
cuyo procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula 7
con ácido acético, para obtener el compuesto de la fórmula 7*acetato.
iii) un procedimiento de conformidad con la realización ii), para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado en que el compuesto de la fórmula 7
se preparara mediante hidrogenación del compuesto de la fórmula 4
en presencia de bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio], (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a-(dimetilamino)-2(diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno, yodo y un disolvente, bajo presión de hidrógeno de 1-200 bares (100 – 20.000 kPa), para obtener el compuesto de la fórmula 7.
iv) un procedimiento de acuerdo con las realizaciones ii) o iii), para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado por que el compuesto de la fórmula 4
se preparara mediante la reacción del compuesto de la fórmula 4*mesilato
10 con una base, para obtener el compuesto de la fórmula 4. v) un procedimiento de acuerdo con la realización ii), en el que la reacción se realiza con 0,9 a 1,3 equivalentes de ácido acético. vi) un procedimiento de acuerdo con la realización iii), en el que la cantidad de yodo comparada con la cantidad de Ir está 15 entre 0,2 y 10 equivalentes molares. vii) un procedimiento de acuerdo con la realización iii) o vi), en el que la relación molar entre Ir y el ligando quiral está entre 0,5:1 y 1:0,5. viii) un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones iii), vi) y vii), en el que la presión de hidrógeno está entre 1 y 50 bares (100 a 5.000 kPa). 20 ix) un procedimiento de acuerdo con la realización iv), en el que la cantidad de base está entre 0,9 y 1,5 equivalentes molares. x) el uso del compuesto de la fórmula 7*acetato
para la preparación del compuesto de la fórmula I*HE
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención o de otros términos usados en la presente memoria descriptiva y están previstos para aplicarse uniformemente a través de la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que de lo contrario una definición expresamente establecida proporcione una definición diferente:
•
El termino "alcohol alifatico C1-4” como se usa en la presente memoria descriptiva significa residuos de alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 4 átomos de carbono con un grupo hidroxi, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol o terc-butanol. Los alcoholes alifáticos C1-4 preferidos son metanol o etanol.
•
El termino "hidrocarburo alifatico C4-8” como se usa en la presente memoria descriptiva significa hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada que contienen 4 a 8 átomos de carbono, tales como butano, isobutano, terc-butano, pentano, hexano, heptano u octano. Los isomeros correspondientes tambien son abarcados por el termino "hidrocarburo alifático C4-8”.
•
Siempre que el simbolo "*" este seguido por la expresion "acetato", "mesilato", "HCl", "CH3SO3H" o "CH3COOH”, significa la sal correspondiente del compuesto despues de lo cual se coloca esta combinacion. Por ejemplo, la expresion "el compuesto de la fórmula 7*acetato” significa sal de acetato del compuesto de la fórmula 7.
•
Las abreviaturas "ee", "% mol", "% en peso" y RT se refieren respectivamente al exceso enantiomérico de una mezcla enantiomerica, al porcentaje molar de una mezcla, al porcentaje en peso de una mezcla y a la temperatura ambiente.
•
Las abreviaturas "Ac" y "MIBK" se refieren respectivamente al grupo acetilo y a metilisobutilcetona.
•
A menos que sea usado con respecto a temperaturas, el termino "aproximadamente" colocado antes de un valor numerico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X mas el 10 % de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X mas el 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el termino "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y mas 10 °C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y mas 5 °C.
La presente invención además se describe mediante los esquemas de reacción 1-5. Esquema de reacción 1:
En la etapa a de la reacción, el ácido 4-trifluorometilcinámico disponible en el mercado es hidrogenado en presencia de
5 Pd/C para obtener el compuesto de la fórmula 1. Los disolventes apropiados son alcoholes alifáticos C1-4 y mezclas de alcoholes alifáticos C1-4 con agua. El disolvente preferido es metanol. La hidrogenación puede ser realizada entre 0,9 a 15 bares (1500 kPa), preferiblemente a 2 bares (200 kPa), en presencia del 0,15 % al 5 % en peso de un catalizador de Pd/C al 5 % (preferiblemente Pd/C al 2 % peso, que tiene paladio al 5 % en carbón vegetal). La reacción se realiza a una temperatura de reacción entre 0 °C, hasta el punto de ebullición correspondiente del disolvente respectivo usado,
10 preferiblemente entre 15 °C y 25 °C.
En la etapa b de la reacción, el compuesto de la fórmula 1 se hace reaccionar con metanol en presencia de un ácido (tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico, preferiblemente en presencia de ácido sulfúrico) para obtener el éster correspondiente de la fórmula 2. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de H2SO4 al 5 % mol, a una temperatura de reacción entre 50 °C y 80 °C (preferiblemente en el punto de ebullición de la mezcla). En una
15 realización preferida de la reacción, el compuesto de la fórmula 1 no es aislado después de la etapa a (solamente el catalizador es extraído mediante filtración), y la reacción se continúa con la etapa b.
La ventaja técnica de la etapa b, comparada con la técnica anterior, es que combina dos etapas químicas.
Esquema de reacción 2:
20 En la etapa c de la reacción, el compuesto de la fórmula 2 se hace reaccionar con 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina disponible en el mercado en presencia de un alcoholato, para obtener el compuesto de la fórmula 3. El disolvente apropiado para la reacción son disolventes de ebullición aromáticos (tales como benceno o un xileno), hidrocarburos alifáticos que pueden tener un azeotropo con el alcohol correspondiente (por ejemplo heptano). Un disolvente preferido es tolueno. La reacción se realiza a una temperatura de reacción entre 70 °C y 115 °C, preferiblemente a 110 °C. Los
25 alcoholatos apropiados (o alcoxidos) son aquellos formados mediante la substitución del átomo de hidrógeno del grupo hidroxi de un alcohol por un átomo metálico. Un alcohol preferido es el que se usa para el éster, y los átomos metálicos
preferidos son Na, K o Li. Un alcoholato especialmente preferido (o alcoxido) es metóxido de sodio (disuelto preferiblemente en metanol, tal como metóxido de sodio al 30 % en metanol).
La ventaja técnica de la etapa c, en comparación con la técnica anterior, es que la reacción es más estable, económica (acoplamiento directo al producto; y no es necesario ningún reactivo de acoplamiento costoso) y fácil con respecto al desarrollo que conduce al producto.
En la etapa d-1 de la reacción, el compuesto de la fórmula 3 se hace reaccionar en presencia de ácido polifosfórico u oxicloruro de fósforo (preferiblemente oxicloruro de fósforo en una cantidad de 1 a 1.5 equivalentes por equivalente del compuesto de la fórmula 3) para obtener el compuesto de la fórmula 4*HCl (el compuesto es una mezcla de iminas de fósforo). Los disolventes apropiados son disolventes aromáticos tales como benceno, xileno, mesitileno, o tolueno (preferiblemente tolueno), y una temperatura de reacción apropiada está entre 60 a 120 °C (preferiblemente 80 – 100 °C).
En la etapa d-2 de la reacción, la mezcla de reacción de la etapa d-1 se hace reaccionar con una solución de un hidróxido alcalino (preferiblemente una solución de hidróxido de sodio), para obtener el compuesto de la fórmula 4.
En la etapa d-3 de la reacción, la mezcla de reacción de la etapa d-2 se hace reaccionar con ácido metanosulfónico (preferiblemente 0,9 – 1,5 equivalentes; particularmente 1,0 - 1,2 equivalentes) para obtener el compuesto de la fórmula 4*mesilato. La reacción se realiza a una temperatura de reacción desde -5 hasta 40 °C, preferiblemente entre 0 – 10 °C.
El compuesto de la fórmula 4*mesilato es nuevo sobre el análogo de HCl.
Las ventajas técnicas de la etapa d-3, en comparación con la técnica anterior, son las siguientes:
•
Puesto que la hidrogenacion enantioselectiva es altamente selectiva hacia las impurezas, la pureza elevada de los reactivos es esencial. La sorprendente ventaja del compuesto 4*mesilato (con respecto al análogo de HCl) es que se precipita en pureza elevada. Como consecuencia de ésto, el 4*mesilato se puede someter directamente en forma de amina libre en la hidrogenación enantioselectiva.
•
Solamente es necesaria una precipitación y un aislamiento para producir un producto de buena calidad, y se logra el mejoramiento del procedimiento y reducción de las etapas unitarias.
Además, la síntesis de la parte 1 de la cadena principal (esquemas de reacción 1 y 2) fue mejorada reduciendo el número de disolventes usados.
Esquema de reacción 3:
En la etapa e de la reacción, metilamina disponible en el mercado se hace reaccionar con (S)-mandelato de metilo disponible en el mercado para obtener el compuesto de la fórmula 5. En una realización preferida, la reacción se realiza con 3 a 5 equivalentes de metilamina (preferiblemente 3,8 equivalentes), y dicha metilamina está al 30 % en solución acuosa. La reacción se realiza a una temperatura de reacción desde 5 hasta 35 °C, preferiblemente desde 15 hasta 25 °C.
En la etapa f de la reacción, el compuesto de la fórmula 5 se hace reaccionar con cloruro del ácido p-tolueno sulfónico en presencia de trietilamina, piridina o N-etildiisopropilamina (preferiblemente N-etildiisopropilamina), para obtener el compuesto de la fórmula 6.
En una realización preferida de la invención, después de que un disolvente cambia a acetato de etilo, la solución se concentra, se enfría a -2 °C y el precipitado se filtra.
En una realización preferida adicional, la reacción se realiza con 1,0 a 1,5 equivalentes de cloruro del ácido p-tolueno sulfónico (preferiblemente 1,0 equivalente), y 1,05 a 3 equivalentes de N-etildiisopropilamina (preferiblemente 1,1 equivalentes).
Disolventes apropiados son disolventes halogenados, tales como CHCl3, CCl4, dicloroetano, o diclorometano (preferiblemente diclorometano).
La reacción se realiza a una temperatura de reacción de desde 5 hasta 30 °C, preferiblemente por debajo de 25 °C.
Las ventajas técnicas de la etapa f, en comparación con la técnica anterior, son las siguientes:
•
Se mejoró la reacción de acoplamiento.
•
Se mejoró el procedimiento total con respecto a la calidad del producto.
Esquema de reacción 4:
En la etapa g de la reacción, el compuesto de la fórmula 4*mesilato se hace reaccionar con una base (preferiblemente una base inorgánica tal como hidrogenocarbonato de sodio o hidróxido de sodio, más preferiblemente hidróxido de sodio, especialmente una solución acuosa de hidróxido de sodio) para obtener el compuesto de la fórmula 4. La cantidad de base para la etapa g de la reacción se puede usar en intervalos grandes. Preferiblemente, se usa entre 0,9 y 1,5 equivalentes por mol de la base correspondiente. Los disolventes apropiados son cualquier disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente no prótico; más preferido será un disolvente que se usa para la etapa siguiente h, o las etapas siguientes h-l). Los disolventes preferidos son acetatos de alquilo C1-4 (en donde alquilo C1-4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, preferiblemente metilo o etilo, y lo más preferiblemente etilo). La reacción se realiza a una temperatura de reacción entre -10 °C y 80 °C, preferiblemente entre 10 °C y 50 °C, y más preferiblemente entre 15 °C y 35 °C. De acuerdo con una realización preferida, carbón de leña activado (por ejemplo en una cantidad de hasta 100 g por kg del compuesto de la fórmula 4*mesilato) es agregada a la mezcla de reacción y extraída (por ejemplo mediante filtración) una vez que la reacción es completada.
En la etapa h de la reacción, el compuesto de la fórmula 4 se hidrogena usando gas de hidrógeno o un compuesto de transferencia de hidrógeno (por ejemplo isopropanol) en presencia de un catalizador quiral (catalizador de hidrogenación quiral o catalizador de hidrogenación de transferencia) y un disolvente, y opcionalmente en presencia de un aditivo, para producir el compuesto de la fórmula 7.
Dichos catalizadores están disponibles en el mercado, preparados antes, o preparados in situ, de cualquier complejo Ru, Ir y Rh disponible en el mercado, (también conocidos como precursores), y un ligando quiral disponible en el mercado, ligandos quirales, o una combinación de diferentes ligandos, de los cuales uno tiene que ser quiral. Los precursores apropiados son por ejemplo bis(2-metilalill)(1,5-ciclooctadieno)Rutenio, [RuCl2(p-cimeno)]2, tetrafluoroborato de bis(1,5ciclooctadieno)iridio, bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio], y tetrafluoroborato de bis(ciclooctadieno)rodio. Los precursores preferidos son los precursores basados en Ir (basados en Ru y precursores basados en Ir para la transferhidrogenación).
Los ligandos quirales apropiados son conocidos por las personas experimentadas en la técnica, y por ejemplo son descritos en el Handbook of Homogeneous Hydrogenation, J. G de Vries, C.J. , Elsevier, Eds. ; Wiley, 2007, capítulos 23
35. Los ligandos quirales preferidos son ligandos de bisfosfina quirales, y fósforo monodentato quiral que contiene ligandos, aminas, aminoalcoholes o bisaminas.
Ligandos quirales apropiados son por ejemplo las bisfosfinas, tales como ligandos tipo JosiPhos; MandyPhos; ligandos tipo TaniaPhos; BINAP, y sus analogos, DUPhos; Chiraphos; y ligandos de monodentato tales como ligandos tipo MonoPhos, por ejemplo (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a´]dinaftalen-4-il)dimetilamina (MonoPhos).
Preferiblemente el ligando quiral es el ligando Taniaphos disponible en el mercado (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a(dimetilamino)-2-(diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno.
Ligandos no quirales apropiados son dienos, aminas, alcoholes o fosfinas.
Si el catalizador quiral se preparara antes o in situ, la cantidad de ligando quiral está entre 0,25 y 6 moles equivalentes comparados a la cantidad molar del precursor de metal, preferiblemente entre 0,5 y 2 mol equivalentes.
Un aditivo es un compuesto agregado a la mezcla de reacción para potenciar la velocidad de hidrogenación, y/o aumentar la enantioselectividad. Aditivos apropiados son compuestos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo halógenos (por ejemplo yodo), compuestos que contienen halógeno, bases, o ácidos. Ejemplos apropiados son yodo, potasio, terc-butoxido, ftalimida, ácido acético o ácido benzoico. Preferiblemente se usa I2 como aditivo en combinación con un catalizador quiral basado en Ir.
La cantidad de aditivo usado en la preparación del catalizador de hidrogenación quiral de la invención depende del aditivo usado, pero está en general entre 0,2 y 100 equivalentes en comparación con la cantidad molar de metal usado, preferiblemente la cantidad de aditivo está entre 1 y 50 equivalentes por mol, lo más preferiblemente la cantidad de aditivo está entre 1 y 10 equivalentes por mol en comparación con la cantidad molar de metal usado.
El catalizador quiral preferido de la invención se prepara a partir de un precursor Ir apropiado, el ligando TaniaPhos descrito anteriormente, y yodo como aditivo. La cantidad preferida del ligando TaniaPhos, está entre 0,5 y 1,5 equivalentes por mol comparados con la cantidad molar de Ir y la cantidad preferida de I2 (como aditivo) está entre 1 y 3 equivalentes por mol comparados con la cantidad molar de Ir. En una realización adicional de la invención la relación molar entre Ir y el ligando quiral está entre 0,5:1 y 1: 0,5.
Cualquier disolvente podría ser usado para la reacción de hidrogenación. Se prefieren los disolventes polares, por ejemplo isopropanol, metanol, etilacetato, MIBK, diclorometano, y tolueno, o cualquier combinación de los mismos.
La cantidad de catalizador comparada con la cantidad de sustrato es preferiblemente tan baja como sea posible. En la práctica la relación molar del catalizador de sustrato está excedida en 100, y más preferiblemente está excedida en 500 o 1000.
En un aspecto de la invención, el catalizador de hidrogenación se preparara antes, mezclando el precursor de metal, el ligando quiral o ligandos quirales o mezcla de ligandos, en un disolvente apropiado y opcionalmente un aditivo.
La preparación del catalizador se hace preferiblemente en un disolvente polar. Un disolvente apropiado es metanol, diclorometano o una mezcla de metanol y diclorometano (notablemente diclorometano).
La preparación del catalizador se realiza a una temperatura de reacción entre -10 °C y 80 °C, preferiblemente entre 10 °C y 50 °C y preferiblemente entre 15 °C y 25 °C.
Después de la preparación del catalizador, la solución como tal se agrega a la solución de sustrato, o el disolvente usado para la preparación del catalizador primero se evapora y el catalizador se disuelve en el disolvente de elección para la hidrogenación.
El catalizador quiral preferido de la invención se preparara antes a partir de un precursor de Ir apropiado, el ligando TaniaPhos descrito anteriormente, y yodo como aditivo en diclorometano como disolvente. La cantidad de ligando TaniaPhos está entre 0,5 y 1,5 equivalentes por mol comparada con la cantidad molar de Ir y la cantidad de I2 (como aditivo) está entre 1 y 3 equivalentes por mol comparados con la cantidad molar de Ir.
La hidrogenación se realiza con un compuesto de hidrogenación de transferencia, por ejemplo isopropanol, o en presencia de gas hidrógeno. Las presiones de hidrógeno apropiadas están entre 1 y 200 bares (100 y 20.000 kPa), preferiblemente entre 1 y 50 bares (100 y 5.000 kPa) y más preferiblemente entre 1 y 10 bares (100 y 1.000 kPa).
La reacción de hidrogenación se realiza a una temperatura entre -10 °C y 100 °C, preferiblemente entre 10 °C y 75 °C y más preferiblemente entre 15 y 35 °C. Una pauta de temperatura de la primera realización de la hidrogenación a 15 °C y el aumento subsecuente durante la hidrogenación aumenta la velocidad de conversión y ee del producto.
Las ventajas técnicas de la etapa h, en comparación con la técnica anterior, son las siguientes:
•
Se han probado diferentes sistemas de catalizador quiral para la hidrogenacion enantioselectiva del compuesto de la fórmula 4. Se ha encontrado que solamente el catalizador Taniaphos muestra un ee asombrosamente alto del 92-95 %.
•
En comparación con la resolución racémica, la hidrogenación enantioselectiva nueva evita la separación tediosa de los enantiómeros vía la formación de sal diastereomérica y el reciclaje del enantiómero incorrecto.
•
En comparación con el catalizador de hidrogenación de la transferencia de Noyori, la hidrogenación enantioselectiva con el catalizador Taniaphos muestra un ee asombrosamente alto del 92-95 %.
•
Ademas, en cantidades de gran escala, la hidrogenacion enantioselectiva con el catalizador Taniaphos muestra un ee más estable (comparado con el catalizador de hidrogenación de transferencia de Noyori).
En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula 4*CH3SO3H se hidrogena en presencia de un catalizador quiral y un disolvente como se describió anteriormente, y en presencia de una base, y opcionalmente en presencia de un aditivo como se describió anteriormente. En este aspecto de la invención la etapa g y la etapa h se realizan simultáneamente.
Las bases apropiadas para este aspecto de la invención son cualquier base compatible con el catalizador de hidrogenación. Las bases apropiadas son por ejemplo aminas primarias, secundarias y terciarias, y compuestos que contienen grupos N,N-dialquilamina, tales como Et3N, y iPr2NEt. La cantidad de base puede variar dentro de un intervalo grande, preferiblemente se usa una cantidad catalíticamente de base, por ejemplo 0,1 equivalentes comparados con el compuesto de la fórmula 4*CH3SO3H.
5 En la etapa i de la reacción, el compuesto de la fórmula 7 se hace reaccionar con ácido acético, para obtener el compuesto de la fórmula 7*acetato.
La reacción se realiza en un disolvente apropiado, tal como cualquier disolvente aromático o mezcla de disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y/o xileno) e hidrocarburos alifáticos (preferiblemente hidrocarburo alifático C4-8,
o cualquier mezcla de los mismos, o las fracciones de destilación que contienen principalmente heptano). Una mezcla de
10 disolvente preferida es tolueno y heptano con tolueno y heptano puro o mezclas de los mismos. Más preferida es una mezcla 4 a 1 de tolueno y heptano.
La reacción se realiza a una temperatura de reacción entre -10 a 55 °C preferiblemente entre 0 y 20 °C.
La reacción se realiza con 0,9 a 1,3 equivalentes de ácido acético, más preferido con 1,0 equivalente de ácido acético.
Debido a las propiedades del compuesto desfavorables del clorhidrato de 6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]15 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina enantiomérico, la síntesis pura enantiomérica es limitada.
Se ha encontrado asombrosamente que, la sal de acetato de 6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (compuesto 7*acetato) ha mejorado las propiedades del compuesto, lo que permite la síntesis pura enantiomérica. Además, en base a las propiedades del compuesto mejorado del compuesto 7*acetato se logra una cristalización más completa de la sal de acetato, y por lo tanto se obtiene una producción más alta.
20 Los eutécticos se desplazaron asombrosamente por la elección de un ácido y disolvente apropiados (disolvente aromático, por ejemplo tolueno) hacia la dirección deseada.
Esquema de reacción 5:
En la etapa j de la reacción, el compuesto de la fórmula 7*acetato se hace reaccionar con una base (preferiblemente una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, más preferiblemente una solución acuosa de hidróxido de sodio) para
5 obtener el compuesto de la fórmula 7. En una realización preferida, la reacción se realiza con una solución acuosa de hidróxido de sodio (preferiblemente una solución de hidróxido de sodio que está al 20 %). Los disolventes apropiados son cetonas (tales como acetona, metil etil cetona, t-butil metil éter, CH2C12, MIBK, preferiblemente MIBK). La reaccion se realiza a una temperatura de reacción entre 0-50 °C, preferiblemente entre 15-25 °C.
La ventaja técnica de la etapa j, en comparación con la técnica anterior, es por ejemplo el uso eficaz de MIBK en forma de 10 disolvente.
En la etapa k de la reacción, el compuesto de la fórmula 7 se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 6, en presencia de una base para obtener el compuesto de la fórmula I. En una realización preferida, la reacción se realiza con 1,1-2,0 equivalentes (preferiblemente 1.2 equivalentes) del compuesto de la fórmula 6. Las bases apropiadas son Li2CO3, CS2CO3, los bicarbonatos correspondientes, sosa cáustica, carbonato de potasio, y mezclas de los mismos. En una
15 realización preferida de la invención, se usan las mezclas de las bases mencionadas antes. En una realización preferida adicional, la sosa cáustica es usada en una cantidad de 0-2,2 equivalentes (más preferido 1,2 equivalentes de sosa cáustica), y el carbonato de potasio se usa en una cantidad de 0-2,2 equivalentes (más preferido 1,2 equivalentes de carbonato de potasio). Los disolventes apropiados son MIBK, MTBE o CH2Cl2 (preferiblemente MIBK). La reaccion se realiza a una temperatura de reacción entre 30-120 °C, preferiblemente entre 70-90 °C.
20 La ventaja técnica de la etapa k, en comparación con la técnica anterior, es que la reacción de acoplamiento se podría realizar asombrosamente en concentraciones más altas.
En la etapa I de la reacción, el compuesto de la fórmula I se hace reaccionar con ácido clorhídrico, para obtener el compuesto de la fórmula I*HCl. En una realización preferida, la reacción se realiza con 0,95-1,1 equivalentes (preferiblemente 1,0 equivalente) de ácido clorhídrico acuoso.
5 Las ventajas técnicas de la etapa I, en comparación con la técnica anterior, son:
•
Es sorprendente que la sal de HCl del compuesto de la fórmula I se obtenga del compuesto de la fórmula I en presencia de ácido clorhídrico acuoso sin la cantidad significativa de hidrólisis (hidrólisis menos del 0,5 %).
•
Ademas la sintesis se simplificó mediante el uso de ácido clorhídrico acuoso para la precipitación del ingrediente farmacéutico activo y eliminación azeotrópica subsiguiente del agua.
10 Parte experimental: Las realizaciones particulares de la invención se describen en los ejemplos siguientes, que sirven para ilustrar la invención más detalladamente sin limitar su alcance en cualquier forma.
Etapa 1: síntesis del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico (compuesto 1)
Una solución del ácido 4-trifluorometilcinámico (disponible en el mercado) en metanol se hidrogena con Pd/C (5 % en peso) a 2 bares (200 kPa) hasta que el ácido 4-trifluorometilcinámico ha reaccionado completamente. Después de la eliminación del catalizador mediante filtración el ácido 4-trifluorometilhidrocinámico se hace reaccionar adicionalmente en la etapa 2 para dar el compuesto 2.
Etapa 2: Síntesis de metil éster del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico (compuesto 2)
A la mezcla de reacción metanólica obtenida de la etapa 1 se agrega ácido sulfúrico al 5 % mol y se calienta la mezcla. El agua formada se destila hasta que la esterificación está completa. Después, el metanol se elimina completamente.
Etapa 3: síntesis de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-trifluorometilfenil)-propionamida (compuesto 3)
metil éster del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico se disuelve en tolueno, se añaden 1,05 equivalentes 2-(3,4
5 dimetoxi-fenil)-etilamina (disponible en el mercado) y 1,1 equivalentes de metóxido de sodio (30 % en metanol). A presión normal la mezcla de reacción se calienta a un máximo de 110 °C y de destila metanol hasta que alcanza la conversión completa. La mezcla de reacción se lava con agua y ácido sulfúrico. Durante el enfriamiento de la fase orgánica, el compuesto 3 cristaliza y se filtra, se lava con tolueno frío y se seca en vacío a 50 °C.
Etapa 4: Síntesis del ácido 6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-isoquinolina metanosulfónico 10 (compuesto 4*mesilato)
El compuesto 3 se suspende en tolueno y se calienta a 80 – 100 °C. Después de la adición de 1,5 equivalentes de oxicloruro de fósforo la mezcla se calienta durante 6 horas a 80 – 100 °C y después se enfría en 3 horas a 20 °C. La
suspensión se agrega al agua mientras mantiene el pH de la fase acuosa durante la adición y agitación subsiguiente entre 7-8 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio. La mezcla se agita hasta que se disuelve todo el precipitado. Después de la separación de la fase el agua se retira mediante destilación azeotrópica. Después se agregan 1,0 equivalente de ácido metanosulfónico, la suspensión formada se agita por cierto tiempo y después se enfría lentamente a 0 – 10 °C y se agita a esta temperatura durante otro par de horas. Después de la filtración el producto se lava con tolueno y se seca en vacío.
Etapa 5: Síntesis de (S)-mandelamida (compuesto 5)
A una solución de metilamina (40 % en agua, 3,8 equivalentes) se agrega, a temperatura ambiente, (S)-mandelato de metilo (1,0 equivalente; disponible en el mercado), mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 30 °C y se agita a temperatura ambiente hasta que se logra la conversión completa. Después de la neutralización con ácido clorhídrico acuoso la solución acuosa se satura con cloruro de sodio y se retira varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y el agua se retira por destilación azeotrópica.
Etapa 6: Síntesis de metilcarbamoil-fenil-metil éster del ácido (S)-tolueno-4-sulfónico (compuesto 6)
temperatura ambiente. Posteriormente se agrega cloruro del ácido p-toluenosulfónico (1,0 equivalente) manteniendo la temperatura debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se logra una conversión satisfactoria y después se lava con una solución de bicarbonato de sodio saturado y agua. Después de que un disolvente cambia a acetato de etilo la solución se concentra, se enfría a – 2 °C y se filtra el precipitado. Los cristales se lavan con acetato de etilo enfriado y se secan en vacío a 40 °C.
Etapa 7: síntesis de 6,7-dimetoxi-1-[2(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-isoquinolina(compuesto 4)
PROCEDIMIENTO A:
A una suspensión de 4*mesilato en acetato de etilo se agrega una solución de hidróxido de sodio y se agita a temperatura ambiente hasta que el precipitado se disuelve. Después de la separación de fase, la fase acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se tratan con carbón vegetal y se filtran. Después de retirar del agua mediante destilación azeotrópica la solución se diluye con acetato de etilo hasta una concentración del 5 - 6 %.
PROCEDIMIENTO B: Se agrega 4*mesilato a una mezcla de agua y una mezcla 4:1 de tolueno/heptano (o, alternativamente, a una mezcla de agua y tolueno). El sistema se agita hasta que se disuelven los sólidos. Después se agrega sosa cáustica acuosa, la mezcla se agita a temperatura ambiente, y las fases se separan. La fase orgánica se lava varias veces con agua y las corrientes acuosas se desechan. El carbón vegetal se carga a la solución de imina 4 libre, se agita, y la mezcla se seca
5 mediante destilación azeotrópica. Después de la extracción de agua, el carbón vegetal se retira mediante filtración, y la concentración de la solución se ajusta al 10-15 %.
PROCEDIMIENTO C:
A 4*mesilato (51,9 g; 0,113 mol) se agrega agua (110 ml). La mezcla se agita durante 30 minutos y se agrega tolueno (500 ml). Después se agrega sosa cáustica acuosa (20 % en peso; 110 ml). Después se agrega tolueno (600 ml) y las
10 fases se separan. La fase orgánica se lava cuatro veces con agua (110 ml) y se desechan las corrientes acuosas. El valor de pH de la fase acuosa debería estar en el extremo de 7. Se agrega carbon vegetal (Norix® SX Plus; 1,61 g) a la solución de imina 4 libre que después se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, la fase orgánica se lava con tolueno (550 ml) y se concentra hasta un volumen de 200-300 ml (7 kPa, 40 °C).
Se agrega tolueno (100 ml) y la fase orgánica se concentra a un volumen de aproximadamente 120 ml (7 kPa, 40 °C). Se
15 agrega el volumen apropiado de tolueno para obtener la concentración deseada de imina 4 y después se burbujea Ar a través de la solución de imina durante 30 minutos.
Etapa 8: síntesis de (1S)-6,7-dimetoxi-1-[2(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-isoquinolina (compuesto 7)
Ligando Taniaphos:
PROCEDIMIENTO A:
A una solución de bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio] (disponible en el mercado) en diclorometano desgasificado se agrega a 20 °C (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a-(dimetilamino-2-(diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno (el ligando Taniaphos está disponible en el mercado o se puede sintetizar de acuerdo con Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212). Posteriormente
25 se agrega una solución de yodo en diclorometano desgasificado y la solución resultante se agita hasta que se disuelve el precipitado formado. La solución del precursor de catalizador se agrega a la solución de imina de la etapa 7 y se hidrogena a presión de H2 de 5 bar (500 kPA) y 30 °C.

Ejemplos 1-6 (realizados de acuerdo con el PROCEDIMIENTO A)
Ej. No
I2/Ir Substrato/catalizador Conversion [%] ee [%]
1
1
200 99 73
2
1 20 100 89
3
2 200 100 95
4
2 20 100 95
5
4 200 100 86
6
4 20 100 92
Experimentos adicionales se han realizado en la relación de I2/Ir de 2 con el aumento de sustrato a la relación del catalizador (desde 300 hasta 750), y los ee permanecen entre el 94 % y 5l 95 %.
Varios otros sistemas de ligando quiral/metal de transición en diferentes disolventes (tales como HOAc, MeOH, DCM, IPA, tolueno, Ac2O, EtOAc, CH3CN, MTBE, 2-butanona, DMF o DCM/HOAc (50: 1)) se han ensayado para convertir el compuesto de la fórmula 4 en el compuesto de la fórmula 7 a través de la hidrogenación enantioselectiva. Los metales de transición ensayados incluyen Ir (por ejemplo en forma de [Ir(COD)Cl]2), y Rh (por ejemplo en forma de [Rh(COD)2BF4). Por ejemplo se han probado los siguientes ligandos quirales:
Con los sistemas de ligandos quirales/metales de transición mencionados anteriormente, no se podría lograr la combinación de ee altos en combinación con altos índices de conversión.
PROCEDIMIENTO B:
A una solución de bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio] (disponible en el mercado) en una mezcla desgasificada de diclorometano y metanol se agrega a 20 °C (R)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a-(dimetilamino)-2-(diciclohexilfosfino)bencil]ferroceno (el ligando Taniaphos está disponible en el mercado o puede ser sintetizado de acuerdo con Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212). Posteriormente, se añade una solución de yodo en una mezcla desgasificada de diclorometano y metanol y la solución resultante se agita hasta que se disuelve el precipitado formado. La solución de la preparación del catalizador se agrega a la solución de imina de la etapa 7, PROCEDIMIENTO B, y se hidrogena a una presión de H2 de 5 bar (500 kPa) (3-10 bares (300 – 1.000 kPa)) y a 20 °C (10 – 30 °C).

Ejemplos 7-8 (realizados de acuerdo con el PROCEDIMIENTO B):
Ej.
I2/Ir Sistema Sustrato/ Conversión ee después de ee después del
No
disolvente para el catalizador [%] la reacción análisis
compuesto 4
[%] [%]
7
2 Tolueno/ 1500 98 91 99
Heptano 4:1
8
2 tolueno 1500 98 88 99
Se han realizado experimentos adicionales en la relación de I2/Ir de 2 con el aumento de sustrato a la relación del catalizador (desde 1000 hasta 2000), y los ee típicos están entre el 88 % y el 95 %.
PROCEDIMIENTO C:
A bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio] (disponible en el mercado; 13,5 mg; 0,02 mmol) se agrega (R)-1-diciclohexilfosfino-2
15 [(S)-a-(dimetilamino)-2-(diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno (30,5 mg; 0,042 mmol; el ligando Taniaphos está disponible en el mercado o se puede sintetizar de acuerdo con Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212). La mezcla se coloca bajo condiciones de alto vacío (1 - 2 mbar (0,1 – 0,2 kPa)), después se pone bajo atmósfera de argón (1 bar (100 kPa)), este procedimiento (vacío después atmósfera de argón) es repetido 4 veces. La mezcla se mantiene bajo atmósfera de argón y se agrega metanol desgasificado. Después de tres horas agitando a RT, se obtiene una solución roja transparente. Se
20 agrega yodo sólido y la solución resultante se agita durante 30 minutos. El disolvente después se retira (1 mbar (0,1 kPa), RT) y el residuo sólido se seca durante 30 minutos (1 mbar (0,1 kPa), RT). Se agrega 1,2-dicloroetano (DCE) al sólido bajo argón, produciendo la solución catalizadora. Dependiendo del sistema del disolvente de reacción, la solución de imina 4 (obtenida en la etapa 7, PROCEDIMIENTO C) en tolueno (Tol) se mezcla con el volumen apropiado de hexano (Hex), heptano (Hept) o tetrahidrofurano (THF) y se agrega la solución catalizadora en el DCE obtenido previamente. El volumen
25 de Tol usado para la imina 4, el volumen de DCE usado para la solución catalizadora y el volumen de hexano (Hex), heptano (Hept) o tetrahidrofurano (THF) son agregados de manera que juntos hacen el sistema del disolvente de reacción. La mezcla de reacción se pone bajo presión de H2 (5 bar (500 kPa)) en la temperatura T, completándose la reacción después de cierto tiempo tR. Los detalles de varios experimentos realizados se resumen en la tabla aquí adelante.
30 A una suspensión de 4*mesilato en acetato de etilo se agregó bis[cloro 1,5-ciclooctadieno-iridio], una cantidad apropiada del ligando B como se represento anteriormente, y iPr2NEt. La mezcla se calienta a 50 °C, y se aplica 25 bares (2500 kPA) de presión de H2.

Ejemplos 9-17 (hechos de acuerdo con el PROCEDIMIENTO C):
No Ej.
Cantidad de imina 4 [mmol] Sist. solvente de reacción Vol. de Solvente [ml] proporción I2/Ir [eq./eq.] T [°C] Substra to/ cataliza dor Conversión ee [%] tR [min]
9a,b
7,5 Tol/THF/ DCE 9/2/1 24 3 RT 1000 100 97 30
10a
7,5 Tol/Hex/D CE 9/2/1 24 3 RT 2000 99 95 15
11c
10 Tol/THF/ DCE 9/2/1 24 4 RT 2000 94 95 120
12
11,3 Tol/Hex/D CE 9/2/1 28 3 16 3000 99,5 96 90
13
11,3 Tol/Hex/D CE 9/2/1 28 3 16 4000 95 95 80
14
19 Tol/Hex/D CE 9/2/1 85 3 16 3000 99,3 95,7 45
15
11,3 Tol/Hex/D CE 9/2/1 27 3 16 4000 95,6 95,3 150
16d
38 Tol/Hex/D CE 9/2/1 91 3 16 2500 100 95,2 29
17
38 Tol/Hept/ DCE 13/4/1 119 3 16 3000 98,8 95,0 60
a Para este experimento, la imina 4 fue preparada usando el protocolo de la etapa 7, PROCEDIMIENTO B, secándose, sin embargo, la solución de imina por medio del uso de Na2SO4. b En este experimento, el catalizador se agitó con metanol durante una hora solamente (no tres). c En este experimento, después de retirar el metanol del catalizador, se añadió tolueno al catalizador que después se retiró. d En este experimento, el catalizador se almacenó un día después de su preparación antes de ser usado en la Etapa 7 y Etapa 8 simultáneamente.
Etapa 9: síntesis del ácido (1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-isoquinolina acético (compuesto ácido 7*acético)
5 PROCEDIMIENTO A:
Después de la conversión completa se realiza un cambio de disolvente a tolueno. Después se agregan heptanos para alcanzar una relación de tolueno/heptanos de 4 a 1. Mediante la adición de 1,0 equivalentes de ácido acético del compuesto ácido 7*acético se precipita a 20 °C. La suspensión se envejece a temperatura ambiente para asegurar la precipitación completa, se filtra y se lava con heptanos. El producto se seca en vacío a 40 °C.
10 PROCEDIMIENTO B:
Después de la conversión completa, los disolventes residuales de diclorometano y metanol de la preparación del catalizador se retiran mediante destilación, resultando en una solución de amina 7 en tolueno, respectivamente una mezcla de tolueno/heptano. Mediante la adición de 1,0 equivalente de ácido acético, el compuesto ácido 7*acético se precipita a 20 °C. La suspensión se envejece a RT (0-20 °C) para asegurar la precipitación completa, se filtra y se lava con
15 tolueno, respectivamente una mezcla de tolueno/heptanos. El producto se seca en vacío a 40 °C. Mediante la aplicación de este procedimiento la pureza óptica del producto puede ser incrementada incluso desde el 81 % de ee después de la hidrogenación hasta el 99 % de ee en el material aislado.
Etapa 10: Síntesis de (1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-isoquinolina (compuesto 7)
A una suspension del compuesto acido 7*acetico en MIBK se agrega una solución de hidróxido de sodio (20 %) y se agita a RT hasta que el precipitado se disuelve. Después de la separación de fase, la fase orgánica se lava con agua. Después de retirar el agua de la fase orgánica mediante destilación azeotrópica, la solución se diluye con MIBK a una concentracion del 9 % - 16 %.
Etapa 11: Síntesis de (2R)-2{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida (compuesto 8)
A la solucion del compuesto 7 en MIBK se agregan 1,2 equivalentes del compuesto 6, 1,1 equivalentes de sosa cáustica y 1,1 equivalentes de carbonato de potasio y se calientan a 70-90 °C. Después de la conversión completa la solución se enfría a RT y se agrega agua. La separación de la fase es seguida por un segundo lavado de la fase orgánica con agua y otra vez la separación de fase.
mediante destilación azeotrópica en vacío. El precipitado se disuelve por la adición de 2-propanol a 75 °C. La concentración de la solución conduce a la cristalización y la suspensión después se enfría a RT. Para asegurar la cristalización completa, la suspensión se envejece a RT, después se filtra y se lava con una mezcla de MIBK-2-propanol. El producto se seca en vacío a 50 °C.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Compuesto de la fórmula 7*acetato
  2. 2.
    Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato
    cuyo procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula 7
    con ácido acético, para obtener el compuesto de la fórmula 7*acetato.
  3. 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 7
    se preparara mediante hidrogenación del compuesto de la fórmula 4
    en presencia de bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio], (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)-a-(dimetilamino)-2(diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno, yodo y un disolvente, bajo presión de hidrógeno de 1-200 bar (100 – 20.000 kPa), para obtener el compuesto de la fórmula 7.
  4. 4. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 4
    se preparara mediante la reacción del compuesto de la fórmula 4*mesilato
    10 con una base, para obtener el compuesto de la fórmula 4.
  5. 5.
    Procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, en el que la reacción se realiza con 0,9 a 1,3 equivalentes de ácido acético.
  6. 6.
    Procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, en el que la cantidad de yodo comparada con la cantidad de Ir está entre 0,2 y 10 equivalentes por mol.
    15 7. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 3 o 6, en el que la relación molar entre Ir y el ligando quiral está entre 0,5:1 y 1:0,5.
  7. 8. Procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 6 y 7 en el que la presión de hidrógeno está entre 1 y 50 bares (100 y 5.000 kPa).
  8. 9. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, en el que la cantidad de base está entre 0,9 y 1,5 equivalentes 20 por mol.
  9. 10. El uso del compuesto de la fórmula 7*acetato
    para la preparación del compuesto de la fórmula I*HCl
ES08866627T 2007-12-28 2008-12-23 Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso. Active ES2375334T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB2007/055334 2007-12-28
IB2007055334 2007-12-28
PCT/IB2008/055509 WO2009083903A1 (en) 2007-12-28 2008-12-23 Trisubstituted 3,4-dihydro-1h-isoquinolin compound, process for its preparation, and its use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2375334T3 true ES2375334T3 (es) 2012-02-28

Family

ID=40394543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08866627T Active ES2375334T3 (es) 2007-12-28 2008-12-23 Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8247560B2 (es)
EP (1) EP2227455B1 (es)
JP (1) JP5829399B2 (es)
KR (1) KR101579992B1 (es)
CN (1) CN102083796B (es)
AT (1) ATE528295T1 (es)
CA (1) CA2709694C (es)
DK (1) DK2227455T3 (es)
ES (1) ES2375334T3 (es)
IL (1) IL206570A (es)
WO (1) WO2009083903A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314238B2 (en) 2007-12-28 2012-11-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
WO2010095106A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Solid forms of ( 2r) -2- { ( is ) -6, 7 -dimethoxy- 1- [2- (4-triflu0r0methyl-phenyl) -ethyl] -3, 4-dihydr0-1h -isoquinolin-2-yl} -n-methyl-2-phenyl-acetamide hydrochloride
WO2011001373A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480714A (en) * 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
DD204917A1 (de) 1981-12-31 1983-12-14 Gerhard Kempter Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide
JPS6153268A (ja) 1984-08-24 1986-03-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アントラニルアミド誘導体
DD261158A1 (de) 1987-01-08 1988-10-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen
DD258817A1 (de) 1987-01-19 1988-08-03 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten
JPH07267961A (ja) 1994-03-30 1995-10-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
DE19952348A1 (de) 1998-12-19 2000-06-21 Degussa Liganden und Komplexe zur enantioselektiven Hydrierung
MXPA02008797A (es) 2000-03-14 2005-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
JPWO2001085693A1 (ja) 2000-05-11 2004-01-08 萬有製薬株式会社 Ｎ−アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2002051232A2 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130388D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
KR20050114242A (ko) * 2003-03-26 2005-12-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서 이용되는테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체
EP1751111B1 (en) * 2004-03-01 2014-12-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
TW200609239A (en) 2004-07-05 2006-03-16 Solvias Ag Process for preparing amines and a carboxamide thereof
KR101065239B1 (ko) 2006-03-15 2011-09-16 액테리온 파마슈티칼 리미티드 기억 기능을 증진하는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
WO2007122591A2 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN102083796A (zh) 2011-06-01
CA2709694A1 (en) 2009-07-09
CN102083796B (zh) 2013-06-05
US8247560B2 (en) 2012-08-21
CA2709694C (en) 2016-04-05
KR101579992B1 (ko) 2015-12-23
KR20100110347A (ko) 2010-10-12
ATE528295T1 (de) 2011-10-15
IL206570A0 (en) 2010-12-30
IL206570A (en) 2014-07-31
DK2227455T3 (da) 2012-01-23
US20100010226A1 (en) 2010-01-14
EP2227455B1 (en) 2011-10-12
JP2011507944A (ja) 2011-03-10
WO2009083903A1 (en) 2009-07-09
JP5829399B2 (ja) 2015-12-09
EP2227455A1 (en) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447445B (zh) 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
Morimoto et al. Enantioselective synthesis of (S)-calycotomine employing catalytic asymmetric hydrogenation with an iridium (I)–(R)-BINAP–phthalimide complex
JP6227889B2 (ja) 新規な有機金属錯体およびアミン化合物の製造方法
ES2375334T3 (es) Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso.
CA2708889C (en) Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
CN109071414A (zh) 经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法
US20170022162A1 (en) Method for manufacturing optically active compound
Chrzanowska et al. A concise synthesis of tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acids using a Petasis reaction and Pomeranz–Fritsch–Bobbitt cyclization sequence
ES2457740T3 (es) Procedimiento para la preparación de sitagliptina
KR101088669B1 (ko) 아자비시클로알칸올 유도체의 제조 방법
JP2001026580A (ja) 光学活性１−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類の製造法
CN109988070A (zh) 反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用
WO2015063790A1 (en) Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation of ketones and imines
US7622586B2 (en) Opiate intermediates and methods of synthesis
CN106715402A (zh) 用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法
CN115894365A (zh) 一种四氢异喹啉类化合物及其中间体的合成方法
US7511060B2 (en) Opiate intermediates and methods of synthesis
CN108341757A (zh) 手性氨基酸酯类化合物及制备方法和用途