DD204917A1

DD204917A1 - Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide

Info

Publication number: DD204917A1
Application number: DD23648581A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Kempter; Hartmut Schellong; Gerhard Zeiger; Alfred Barth; Alfred Jumar
Original assignee: Gerhard Kempter; Hartmut Schellong; Gerhard Zeiger; Alfred Barth; Alfred Jumar
Priority date: 1981-12-31
Filing date: 1981-12-31
Publication date: 1983-12-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylaminoacetaniliden, die als potentielle Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Das Verfahren erlaubt eine einfache Synthese der ausgewiesenen Verbindungen in sehr guten Ausbeuten, wobei der oekonomische Einsatz der cyclischen secundaeren Amine, die nur als Reaktanten benoetigt werden, wohingegen als Saeureakzeptoren zurueckgewinnbare Hilsbasen verwendet werden, besonders hervorzuheben ist.

Description

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von plieny !substituierten und benskondensierten Cyeloalkylaminoacetaniliden*

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von phenylsubstituierten und benzkondensierten Cyeloalkylaminoacetaniliden, die als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.

Charakteristik der bekannten Verfahren;

Zur Darstellung von Cyeloalkylaminoacetaniliden der Formel I sind bisher zwei Verfahren bekanntgeworden,

R¹-EB-CO-CH-R³

nämlich eine- Zweistufensynthese bzw. die Herstellung in einem Eintopfverfahren.

Bei den Zweistufensynthesen wird in der 1. Stufe ein substituiertes Anilin mit einem ©t-Halogencarbonsäurehalogenid unter Anwendung verschiedener Säurefänger umgesetzt und das Halogenacylanilid isoliert, dessen weitere Umsetzung mit einem secundären cyclischen Amin eine Verbindung der formel 1 ergibt. Nach diesem Verfahren wurden von N. LOS¹GRBIi, Arkiv Kemi Min. Geol. 22 A,.H:ο 18 (1946), L. S. POSDICZ und G. W. RAPP, J. Am. Chem. Soc. 65> (1943)2.307, S. GUPTA, M. K. SHAH und E. TS. GAIID, J. Indian Chem, Soc, 3± (1954)845, R» FRAME und A. BARTH, Biochem. Physiol. Pflanzen 163 (1972)257, Γ.' HAMADA, M. STJGIURA und ϊ. SUZUKI,

c7 ^J,ο

Li

Λ ^ f / f

&*> ύ U H C

-² -

97(10) (1977)1137 und F, HEYMMS, L, LeTHEBIZIlH, J.-J. GOOS¹ROIDj Journal Med. Chem. 23 (1980)134 verschiedene Cycloalkylaminoacetanilide der Formel I hergestellt« Die Umsetzung des Halogenacylanilids erfolgt mit einem doppelt oder dreifach molaren Überschoß an secundärem Amin.

Das Eintopfverfahren gestattet die Synthese von Acylaminoheterocyclen der Formel II ohne Isolierung der Halogenacylaminoheterocyclen«

B cyol. Amin

E'= H, Alkylrest

G. EEIVIPTEE, W. EHBLICHMAM, S. SCHULDES, J. SCHWIEGEE, A. BAETH und A. JUMAB, DDE-Wirtschaftspatent C 07 D/ 219 052 synthetisieren Acylaminoheterocyclen, in deren Acylgruppe in og- Stellung ein Wasserstoffatom durch eine secundäre cyclische Base substituiert ist, indem ein Aminoheterocyclus mit einem c6-Halogencarbon~ säurehalogenid versetzt und anschließend mit 3 Mol des secundären cyclischen Amins zur Beafetion gebracht wird« In einer Variante des Verfahrens wird der bei der Umsetzung des oc-Halogencarbonsäurehalogenids mit dem heterocyclischen Amin entstehende Halogenwasserstoff durch. Zugabe einer Hilfsbase als Salz gebunden, das Salz aus der Beaiction entfernt, danach mit 2 Mol secundärem cyclischen Amin die Synthese fortgesetzt und eine Verbindung der Formel II isoliert.

Bezüglich der von uns im Titel genannten Cycloallvylaminoacetanilide ist festzustellen:

- Die Mangel des Zweistufenverfahrens sind in diesem Falle nicht zutreffend«

- Unsere Ausbeuten liegen höher als beim Einstufenverfahren«

R Λ S η 6 "³"

U Μ· ^ ^ ^w

- Der unökonomisch hohe Verbrauch an cyclischen secundären Aminen wird vermieden; die eingesetzten Hilfsbas en werden quantitativ zurückgewonnen»

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von pheny !substituierten und benzkondensierten Cycloalkylaminoacetaniliden der Formel III aus Halogenacylanilid und secundärem cyclischen Amin tonter Verwendung von Hilfsbasen in sehr guten Ausbeuten.

Aryl-NH-CO-CH-R*

1 III

cycl. see. Amin

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylaminoacetaniliden der formel III, die als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind. In Formel III stehen für Aryl folgende Gruppen: die Biphen-3-yl- und die Haphth-2-yl-gruppe _f H¹ für Wasserstoff bzw. den Methylrest. Cyclisches secundäres Arain bedeutet in Formel III den Pyrrolidin-1-yl-, Piperid-1-yl-, Hexamethylenimine-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1,4-yl-y T,2,3,4-Tetrahydrochinol-1-yl-, 1 ^^^-TetraJiydro-isochirLOl^-yl-, 2,3-Dihydro-indol-1-yl-rest.

Es wurde gefunden, daJ3 Halogenacylanilide der allgemeinen Formel IV, in der R^! und Aryl für die entsprechenden

Aryl-NH-CO-CH-R'

i IV

Reste5 wie bei Formel jlII ausgewiesen, stehen und

< h h η ^κ Π ζ O U H ν +j U - 4 -

und J = Chlor oder Brom bedeutet, mit sekundären cyclischen Aminen in einem lösungsmittel wie Benzen? Toluen_s Tetrahydrofuran«, DiO2:an_? Chloroform und Aceton unter Verwendung der Hilfsbasen Triethylamin oder 1,4-Diazabicyclo[2*2j2joctan (Triethylendiamin) während 3-6 Stunden in siedendem Lösungsmittel zu den Titelverbindungen in guten Ausbeuten reagieren, Der entstehende Halogenwasserstoff wird durch die Hilfsbasen Triethylamin oder 1,4-Diazabicyclo[2„2„2] octan als Salz gebunden und kann leicht aus dem Eeaktionsgemisch entfernt werden.

Die Salze der genannten Hilfsbasen gestatten - im Gegensatz zu denen der cyclischen sekundären Amine die quantitative Rückgewinnung der Hilfsbasen selbst und ermöglichen damit ein sehr ökonomisches Verfahren»

Die als Ausgangsstoffe benötigten Halogenacylanilide wurden entsprechend den bereits zitierten Angaben erhalten.

Ausfülirung_sbeispj.elg^:

Beispiel 1:

4- Phenyl-piperid-1-yl-acet-m-phenyl-anilid

Zu o,o2 mol Chloracetyl-m-phenyl-anilid in 100 ml trockenem Benzen werden 0,02 mol 4-Phenyl-piperidin und 0,02 mol Triethylamin gegeben» Man erhitzt 5 Stunden unter RIi ckf IuS sum Sieden. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid wird abfiltriert, die Benzenphase mit Wasser gewaschen und getrocknet« Das PiItrat wird im Vakuum vom. Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 70-74⁰C Ausbeute: 94^ der

Theorie

< η £λ γ^λ 1 U

Beispiel 2: 4-Phenyl~piperid-1-yl-acet-^-naphthylamid

Oj 02 inül Chloracetyl-^~naphthylamid werden in 100 ml trockenem Benzen mit 0,02 mol 4-Phenyl-piperidin und 0,02 mol Triethylamin β Stunden unter Rückfluß erhitzt* Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgetrennt, die Benzenphase mit Wasser gewaschen und getrocknet» Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus n-Heptan. umkristallisiert

Schmelzpunkts 109-110⁰C Ausbeute: 94$ der Theorie

Beispiel 3'

2-(4-Phenyl-piperid~1-yl)-propionsäure-m-phenyl-anilid

0j02 mol ö6-Brompropionyl-m-phenyl-anilid werden in 100 ml trockenem Toluen mit 0,02 mol 4-Phenyl-piperidin und 0,02 mol Triethylamin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Das ausgefallene E;/drobromid wird abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus n~Heptan umkristallisiert

Schmelzpunkt: 101-105°C Ausbeute: 90$ der Theorie

Beispiel 4: 2-(4-Phenyl-piperid-1-yl)-propionsäure-_/2„_nap}ithylaiaid 0,02 mol U-Brompropionyl-^-naphthylamid werden in 100 ml trockenem Benzen mit 0,02 mol 4-Phenyl-piperidin und 0,01 mol 1_?4~Diazabicoclo£2_e2,2joctan 5 Stunden am Rückfluß erhitzt« Das anfallende Hydrobromid wird entfernt. Das !FiItrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert« Schmelzpunkt: 78-82⁰C Ausbeute: 95$ der Theorie

Beispiel 5 σ Eyrrolidin-i-yl-aeet-m-phenyl-anilid

0,02 mol Ohloracetyl-m-phenyl-anilid werden in 100 ml trockenem Benzen mit 0,02 mol Pyrrolidin lind 0,02 mol Triethylamin 6 Stunden am Rückfluß erhitzt« Das Hydrochlorid wird abgesaugt« Das PiItrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert» Der Rückstand wird aus Benzin 60/85 umkristallisiert, Schmelzpunkt: 88-91⁰C Ausbeute; SOfo der Theorie

Beispiel 6:

2-(Pyrrolidin-1-yl)-propionsäure-m-phenyl~anilid

0,02 mol e^-Brompropionyl-m-phenyl-anilid und 0,02 mol Pyrrolidin werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 0,02 mol Triethylamin 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt« Das Hydrobromid wird abfiltriert. Das FiItrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Petrolether 30/50 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 35-39 C Ausbeute: -95$ der Theorie

Beispiel 7:

1,2,3»4-Tetrahydro-isochinol-2-yl~acet-m-phenyl-anilid

Zu 0,02 mol Chloraoetyl-m-phenyl-anilid in 100 ml trockenem Benzen werden 0,02 mol 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 0,01 mol 1,4-Diazabicyclo£2,2, 2joctan gegeben. Man erhitzt 5 Stunden am Rückfluß* Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert

Schmelzpunkt: 99-101⁰C Ausbeute: 90$ der Theorie

_ν) U '-j

Beispiel 8:

Indolin-1-yl-acet-ni-phenyl-anilid

0,02 mol Chloracetyl-m-phenyl-anilid werden mit 0,02 mol Indolin und 0,02 mol Triethylamin in 100 ml trockenem Benzen β Stunden ain Pöickfluß erhitzt. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid wird abfiltriert, die Benzenphase mit Wasser gewaschen und getrocknet«, Das Piltrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und aus n-Heptan umkristallisiert

Schmelzpunkt: 116-120⁰C Ausbeute: 89$ der Theorie

Beispiel 9:

2~(Indolin-1-ylj-propionsäure-in-phenyl-anilid

Zu 0,02 mol (X-Brompropionyl-m-phenyl-anilid in 100 ml trockenem Toluen werden 0,02 mol Indolin und 0,02 mol Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Hydrobromids wird das lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 68-72⁰C Ausbeute: 82$ der Theorie

In analoger V/eise werden durch Umsetzung der Halogencarbonsäureanilide mit secundären cyclischen Aminen unter Verwendung von Triethylamin und 1,4-Diazabicyclo [2_t2_t2j octan die folgenden weiteren Verbindungen erhalten:

1,2,3j4-Tetrahydro-chinol-1-yl-acet-m-phenyl-anilid Schmelzpunkt: 52-59⁰C (aus Benzin 60/85) Ausbeute: 90$ der Theorie

2-{1,2, 3s>4-Tetrahydro-chinol-1-yl)-propionsäure-m~ phenyl-anilid

Schmelzpunkt: 99-104⁰C (aus n-Heptan) Ausbaute': 85$' der Theorie

O " ⁸ "

,2, 3,4-TetraJaydro-isochinol-2-yl)-propionsäiire-m=

. Schmelzpunkts 153-155°C (aus Ethanol) Ausbeute: 80$ der Theorie

Piperid-1-yl-acet-m-phenyl-anilid Schmelzpunkt: 79-82°C (aus Benzin 60/85) Ausbeute: 93$ der Theorie

Hydrochlorid des Hexamethylenimino-acetyl-m-phenylanilids

Die Reaktion wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde in Ether aufgenommen und Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid fiel als weißes Salz aus.

Schmelzpunkt: 158-161⁰C (aus Ethanol) Ausbeute: 82$ der Theorie

Morpholin-4-yl-acet-m-phenyl-anilid Schmelzpunkt: 58-61 C (aus n-Hexan) Ausbeute: 81$ der Theorie

Piperazin-1,4-yl-di(acet-m-phenyl-anilid) Schmelzpunkt: 195-201⁰C (aus Ethanol) Ausbeute: 83$ der Theorie

2-(Piperid-1-yl)-propionsäure-m-phenyl-anilid Schmelzpunkt: 7O-73°C (aus n-Heptan) Ausbeute: 95$ der Theorie

oi-Hexamethylenimino-propionyl-m-phenyl-anilid Schmelzpunkt: 55-58⁰C (aus Petrolether 30/50) Ausbeute: 88$ der Theorie

2-(Morpholin-4-yl)-prop ionsäure-m-phenyl-anilid Schmelzpunkt: 74-76⁰C (aus Petrolether 30/50) Ausbeute: 95$ der Theorie

2-(Piperazin-1,4-yl)-di(proρionsäure-m-phenyl-anilid) Schmelzpunkt: 199-201⁰C (aus Ethanol) Ausbeute: 80$ der Theorie

1,2,3,4-Tetrahydro-chinol-1 -yl-acet-^-naphthylainid Schmelzpunkt: 149-152°C (aus n-Heptan)-Ausbeute: 95$ der Theorie

1,2,3»4-TetraJiydro-isochinol-2-yl-acet«^~naphthylamid Schmelzpunkt: 129~134°C (aus Ethanol) Ausbeute; 90$ der Theorie

Indolin-i-yl-acet-j^-naphthylamid Schmelzpunkt: 154-158⁰G (aus Ethanol) Ausbeute: 85^ der Theorie

2-(i,2,3,4-Tetrahydro-chinol-1-yl)-propionsäure-^- naphthylamid

Sehmelzpuiilrfc: 1O6-1O9°C (aus n-Heptan) Ausbeute: 87^ der Theorie

2~(1 j 2, 3»4-Tetrahydro-isocMnol-2-.yl)-propionsäure-_yS-naphthylainid

Schmelzpunkt: 78-81⁰C (aus Benzin 60/85) Ausbeute: 81$ der Theorie

2-(Indolin-1-yl)-propionsäure-^-naphthylainid Schmelzpunlrt: 118-120⁰C (aus Ethanol) Ausbeute: 92$ der Theorie

2-(Pyrrolidin-1-yl)-propionsäure-/^ naphthylamid Sohmelzpunkt; 70-72⁰C (aus n-Heptan) Ausbeute; 80$ der Theorie

2-(Piperid-1-yl)-propionsäure-A-naphthylamid Schmelzpunkt: 92-94⁰C (aus n-Heptan) Ausbeute: 82$ der Theorie

o&-Hexamethyleniminopropionyl-j3-naphthylamid Schmelzpunkt: 41-45⁰G (aus n-Heptan) Ausbeute: 90$ der Theorie

2-(Morpholin-4-yl)-propionsäure-^- naphthylamid Schmelzpunkt: 98-101⁰C (aus n-Hexan) Ausbeute: 83$. der Theorie

2-(Piperazin-1,4-yl)-di(propionsäure-^naphthylamid) Schmelzpunkt: 229-239°C (aus Sthylenglycol) Ausbeute: 81$ der Theorie

Claims

Erf ihdungs ansprach:

1) Verfahren zur Herstellung von Cyeloalkylaminoacetaniliden, gekennzeichnet dadurch, dai3 Halogenacylanilide der !formel IY₇ in denen R'= H oder der Methylrest₃ X = Chlor oder Brom "bedeutet und Aryl für den Biphen-3-yl- oder iTaphth~2-yl-rest steht, mit secundären cyclischen Aminen zu Verbindungen der Pormel III, in denen für cycliseiies secundares

YcL er Pyrrolidin-1-yl-, Piperid-1-yl-, Hexamethylene imino«, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1,4-yl-? 1,2,3,4-Tetrahydro-chinol-i-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydrolsochinol-2-yl-, 2,3-Dihydro-indol-i-yl- und 4-Bienylpiperid-1-yl-Rest steht, unter Verwendung von Hilfsbas en reagieren.

2) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,daß für die Reaktion die Hilfsbasen Triethylamin und 1,4-Diazabicyclo£2.2.2J octan, verwendet werden, die quantitativ zurückgewonnen werden,

3) Verfahren nach Punkt 1 und 2_S gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform und Aceton in der Siedehitzte erfolgt.

4) Verfahren nach Ptmkt 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß molare Mengen von Halogenacylaniliden und cyclischen secundären Aminen bei der Verwendung von Hilfsbasen eingesetzt werden.