CN114874134B - 一种无保护不对称制备尼古丁的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种无保护不对称制备尼古丁的工艺，具体地，以烟酸酯为起始原料，经过四步反应可以制备光学纯的尼古丁。工艺包含以下步骤：烟酸酯与γ‑丁内酯经缩合反应，再经不对称催化还原反应，活化及与甲胺反应得到光学纯的尼古丁。其中，不对称催化还原制备高光学活性的手性醇中间体化合物是该方法的关键步骤。本发明的方法具有原子经济性高，具有非常高的反应活性，并且能保持优异的立体控制，得到对映选择性非常高的手性产物，反应步骤简短，原料成本低廉，绿色无污染，能够大大降低“三废”量，易于实现工业放大生产的特点。

Description

一种无保护不对称制备尼古丁的工艺
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种无保护不对称制备尼古丁的工艺。
背景技术
尼古丁，俗称烟碱，广泛存在于烟草植株和各种茄科植物中，具有独特的生物活性。在农业生产中，尼古丁是一种广泛使用的杀虫剂；在医药领域，已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物，尼古丁也可以作为药物使用，以减少因吸烟造成的健康问题，医疗人员给予戒烟者定量的尼古丁，其型式可能为口嚼式、贴片、含片、香烟替代品或鼻腔喷雾剂等。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，尼古丁还可以作为一种手性离子液体参与各种不对称化学反应。
天然尼古丁，即左旋烟碱，对乙酰胆碱受体的亲和力是右旋烟碱的10-100倍，其应用也更为广泛。而目前市场上所用的尼古丁主要来源于植物提取，其来源受到了原材料、气候、土壤以及周期等诸多方面因素的影响，仅仅依靠从植物中提取尼古丁已经不能满足市场的需要。因此，借助化学合成制备技术去实现尼古丁的大规模生产具有重要的意义。尼古丁的化学结构如下式所示：
烟碱的化学合成研究一直是科学家们所关注的焦点。天然烟碱在1828年首次由德国化学家Posselt和Reimann从烟草中分离出来，并于1904年由A.Pictet和Crepieux首次在实验室中用合成的方式得到。经过了一百多年的发展，出现了很多化学制备尼古丁的研究工作报道。现有的尼古丁的化学合成方法主要分为两大类：
第一类是先合成消旋烟碱，再通过手性拆分的方法得到光学纯尼古丁，这种方法合成步骤简单，但是需要使用大量的手性拆分试剂使分离纯化操作变得复杂，而且成本较高。参见文献1)Journal of Organic Chemistry,1990,55,1736-1744；2)Journal of theChemical Society,Perkin Transactions I,2002(2),143-154；3)Synlett,2009(15),2497-2499；文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；专利1)CN102617547；2)CN 107406411；3)CN 110256403等。
第二类是直接通过不对称合成的方法得到尼古丁，不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法用于大规模制备尼古丁是非常昂贵的，尚未出现商业化的合成路线。
如Chavdarian等首次报道了尼古丁的不对称合成工作(Journal of OrganicChemisry,1982,47,1069-1073)，他们以L-Proline为初始原料制得手性氨基醇的模块，再通过五步反应得到了目标产物(S)-尼古丁，然而其ee值仅有24％(反应式1)。
反应式1：
Helmchen等通过金属铱催化烯丙基还原胺化的策略完成了(S)-尼古丁的不对称合成(Organic&Biomolecular Chemistry,2005,3,3266-3268)，其ee值高达99％(反应式2)，其缺点是使用了贵金属铱和钌，且使用量大，导致其成本过高，很难进行工业化。
反应式2：
O’Brien等通过在手性二胺的作用下选择性锂化、转金属、金属钯催化的Negishi偶联反应(Journal of Organic Chemistry,2011,76(15),5936-5953)，从简单易得的原料N-Boc-四氢吡咯出发，完成了(S)-尼古丁的不对称合成，其ee值高达84％(反应式3)。
反应式3：
M.Ortiz-Marciales等报道了以3-溴吡啶为起始原料，经过4步反应可以合成烟碱和假木贼碱的方法(Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46,1252-1258.)。该方法在合成消旋的烟碱和假木贼碱中，具有步骤简洁的优势(反应式4)。但当该方法应用于合成光学纯的该类生物碱时，不仅使用了价格昂贵的CBS还原剂以及TIPSCl保护试剂，也增加额外的保护和脱保护的操作，导致步骤增多以及成本的升高。此外，该方法在关环形成相应的生物碱时，出现产物的光学纯出现了大幅下降，由最初的94％ee降为82％ee，从而降低了该方法的应用价值(反应式5)。
反应式4：
反应式5：
综合以上文献和专利，现有不对称合成尼古丁方法中，存在诸多缺点。如所用价格昂贵的CBS还原剂，或需要采用操作较为苛刻的正丁基锂试剂，以及低温反应条件，增加能耗；另外，有些方法需要保护和脱保护的操作，不仅使用保护试剂昂贵，而且增加了步骤，导致分离纯化操作复杂，增加了生产成本和设备成本。
鉴于此，为了有利于光学纯尼古丁的工业化合成，对人工不对称合成尼古丁的方法进行进一步的改进，降低生产成本和“三废”的排放，提高产品质量，具有重要意义。
发明内容
针对上述制备光学纯尼古丁的方法，其存在反应试剂昂贵、反应条件苛刻、反应步骤多，手性选择性不好，分离纯化困难等诸多的技术问题，本发明提供一种无保护不对称制备尼古丁的方法，该方法具有原子经济性高，具有非常高的反应活性，并且能保持优异的立体控制，得到对映选择性非常高的手性产物，反应步骤简短，原料成本低廉，绿色无污染，能够大大降低“三废”量，易于实现工业放大生产的特点。
本发明提供一种尼古丁的制备方法。尼古丁，称为化合物(5)，其结构如下式所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物(1)为起始物料，与γ-丁内酯发生缩合反应得到化合物(2)，氢化合物(2)进行不对称催化还原反应得到化合物(3)，化合物(3)经活化得到化合物(4)，化合物(4)与甲胺反应得到化合物(5)，即尼古丁；具体的反应路线如下：
本发明提供一种尼古丁的不对称催化合成方法，通过以下技术方案来实现：
一方面，本发明提供一种制备式(3)化合物的方法：
所述化合物在用*标记的立体异构体中心具有R或S构型；
相对于相反对映体至少70％的对映体过量，
所述方法包括以下步骤：将式(2)所示的中间体化合物不对称还原：
所述不对称还原是在合适的有机溶剂中，在手性金属催化剂、手性配体、过渡金属、添加剂和氢源存在下进行的；其中所述的氢源选自氢气、甲酸、甲酸与甲酸盐的混合物、甲酸与有机胺的混合物中的至少一种，所述的过渡金属选自钌、铑、铱、钯、锰、铜和铁中的至少一种。
在本发明中，不对称还原反应可以通过以下三个方案实现：
方案一：不对称催化还原方法可以为钌双膦双胺催化体系，在此条件下，化合物(2)在反应溶剂中，加入催化剂和碱，在高压氢气进行不对称氢化反应得到化合物(3)。催化剂结构通式为：
X,Y各自独立为卤素或醋酸根或氢；
表示双膦配体，/>表示二胺结构，
具体地，二胺结构选自一下结构的任一种或其对应异构体：
双膦配体选自Binap、H8-Binap、MeO-Biphep、C3*-Tunephos、Segphos、Synphos、SunPhos、Difluophos、P-Phos、BPE、DIPAMP、DIOP、Duphos、SDP、O-SDP及其对应异构体或其衍生物，具体地，双膦配体结构表示为：
根据上述钌-双膦双胺催化剂，其结构表示如下：
其中，双膦配体中的Ar基团表示为芳基，即苯基、4-甲基苯基，3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基。
方案二：在本发明中，不对称催化还原反应也可以通过多齿配体催化体系实现，具体方案为：化合物(2)在合适的反应溶剂中，加入催化剂和碱，在高压氢气进行不对称氢化反应得到化合物(3)。
所述催化剂也可以由金属化合物和手性多齿配体原位络合得到，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过金属化合物，手性多齿配体选自L1-L27：
作为本发明的一种优选方案，过渡金属催化剂优选为[Ir(COD)Cl]2和手性配体络合得到，手性配体优选为L9：
作为本发明的方案一和方案二的优选条件，上述不对称催化还原反应的氢源为氢气；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的至少一种，更优选为醇类溶剂；所用的添加剂为碱，选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种，更优选碱为钾盐。
作为本发明的方案一和方案二的优选条件，所述反应的温度为20-80摄氏度，氢气压力为1-8Mpa，反应时间为8-60小时。所述中间体(2)与催化剂的摩尔比为2000:1-200000:1，更优选为10000:1-100000:1。
方案三：在本发明中，不对称催化还原方法也可以由不对称转移氢化的催化方法实现，即化合物(2)在反应溶剂中，加入催化剂和氢源混合物进行不对称转移氢化反应得到化合物(3)，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
作为本发明方案三的一种优选条件，所用催化剂在转移氢化过程的氢源选自HCOOH/Et3N、HCOOH/DIPEA、HCOOH/iPr2NH、HCOOH/Et2NH、HCOOH/DBU、HCOOH/HCOOK、HCOOH/HCOONa；氢源更优选为摩尔比5:2的HCOOH/Et3N、HCOOH/DIPEA、HCOOH/iPr2NH、HCOOH/Et2NH、HCOOH/HCOOK或HCOOH/HCOONa。所用催化剂在转移氢化过程的溶剂选自EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、iPrOH、(HOCH2)2、THF、PhMe，溶剂为优选醇类溶剂，更优选EtOH、或体积比为1:1的EtOH/H2O或MeOH。
本发明进一步提供了制备手性尼古丁的一种中间体化合物，所述化合物结构如下式(3)：
具体地，含有两个构型(R)和(S)，其结构表示如下，
作为本发明优选的一种技术方案，优选光学纯的化合物R-(3)和S-(3)，更优选化合物R-(3)。
本发明进一步提供了一种无保护不对称制备尼古丁的工艺，其特征在于，合成路线如下：
其中，所述中间体(3)通过以上不对称还原方法的任一方案所述的合成方法制备得到；
具体地，包括以下步骤：1)烟酸酯(1)与γ-丁内酯在合适的溶剂中，加热到70-120℃，在碱的作用下发生缩合反应，缩合中间体在酸的作用下发生开环脱羧反应，得到氢化前体化合物(2)；2)将中间体(2)溶于合适的溶剂中，加入手性催化剂和合适的添加剂，选择合适的氢源进行不对称还原反应，得到手性二醇产物(3)；3)手性二醇产物(3)经过活化形成化合物(4)，LG表示为合适的离去基团；4)在合适的条件下，中间体(4)与甲胺反应形成光学纯的尼古丁(5)。
作为本发明的一种优选技术方案，烟酸酯式(1)中R表示烷基，更优选甲基和乙酯。
作为本发明的一种优选技术方案，烟酸酯式(1)与γ-丁内酯的缩合反应所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的至少一种。
作为本发明的一种优选技术方案，缩合反应所用的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚、甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、苯，优选醚类溶剂即四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚、甘醇二甲醚，更优选四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
作为本发明的一种优选技术方案，缩合中间体在酸的作用下发生开环脱羧反应，其中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸的一种或任意比例的混合酸，优选盐酸，硫酸，磷酸，更优选盐酸和硫酸。
作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物(4)中离去基团LG表示卤素、磺酸酯等，其中磺酸酯包括甲磺酸酯(OMs)、三氟甲磺酸酯(OTf)、对甲苯磺酸酯(OTs)、硝基磺酸酯(ONs)等，优选为甲磺酸酯(OMs)，对甲苯基磺酸酯(OTs)，LG优选为氯，甲磺酸酯(OMs)，对甲苯基磺酸酯(OTs)。
作为本发明的一种优选技术方案，中间体(4)与甲胺反应形成光学纯的尼古丁(5)，所选的甲胺选自甲胺的水溶液、醇溶液、醚溶液，优选甲胺的醇溶液；反应温度为-20℃到10℃，更优选-10℃到5℃。
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明成功发展了一种无保护不对称制备尼古丁的工艺，所述工艺无保护基，步骤简短，操作简便，成本低廉，产生的“三废”少，契合“绿色化学”的理念和要求，易于放大，适用于工业化生产。
(2)该工艺中，不对称催化还原反应是关键步骤，该步骤可以通过我们公开的三种方案进行实现，从而高效构建手性醇中间体；反应具有很好的稳定性和反应活性，催化剂比例使用量低，实现了优异的立体控制，可以得到大于99％的对映选择性的手性醇中间体。
(3)通过研究发现，使用最优选的催化剂体系Ir/f-phamidol，不对称氢化反应具有非常高的反应活性，催化剂转化数(TON，turnover number)高达200000，并且能保持其优异的立体控制。
(4)通过本专利公开的制备尼古丁的工艺，在不对称还原步骤中通过控制配体的手性，可以合成不同构型的尼古丁，具有灵活调配的功能。通过该工艺制备的尼古丁光学纯度高(99％ee)，产品质量优(>99.5％化学纯)，具有较好的应用价值。
附图说明
图1，尼古丁不对称合成工艺示意图；
图2，化合物(2)的1H NMR谱图；
图3，化合物(2)的13C NMR谱图；
图4，化合物(3)的1H NMR谱图；
图5，化合物(3)的13C NMR谱图；
图6，化合物(5)的1H NMR谱图；
图7，化合物(5)的13C NMR谱图；
图8，消旋化合物(3)的HPLC谱图；
图9，手性化合物(3)的HPLC谱图；
图10，消旋化合物(5)的HPLC谱图；
图11，手性化合物(5)的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明做进一步的说明，但本发明不局限于此。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
参照图1的不对称合成工艺示意图：
实施例1中间体(2)的合成(参考文献：Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,49,1252-1258.)
氩气保护下，向三口圆底烧瓶中加入3-溴吡啶(15.8g，100mmol)并用250mL甲基叔丁基醚(MTBE)溶解，低温槽中搅拌冷却至-78℃，然后缓慢滴加48mL正丁基锂(2.4M，120mmol)的正己烷溶液，滴加过程中保持-78℃，滴加完后继续保持-78℃搅拌30min，将γ-丁内酯(8.46ml，110mmol)用50mL甲基叔丁基醚(MTBE)溶解，随后滴加至反应混合液中，继续保持-78℃搅拌2小时，然后缓慢升至室温反应1h，用50mL稀盐酸(2M)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗产品，通过柱色谱分离的纯品中间体(2)，69％yield。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.80–8.72(m,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),3.76(t,J＝5.7Hz,2H),3.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.78(s,1H),2.04(q,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ199.11,153.25,149.43,135.41,132.08,123.63,61.61,35.38,26.56.
其中，图2为化合物(2)的1H NMR谱图；图3，化合物(2)的13C NMR谱图。
实施例2中间体(2)的合成
实施例2-1缩合反应：
室温下，将碱(198.5mmol)，烟酸酯(132.3mmol)溶于200mL的相应的溶剂中，再用50mL反应溶剂稀释γ-丁内酯(185.2mmol)滴加至反应体系，加完后在75-100℃下反应过夜。反应完后，恢复至室温，加水淬灭，中和体系PH＝7±1，脱溶，水相再用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得缩合产物，直接进行下一步反应。在该反应中，考察了起始物料烟酸酯、碱和反应溶剂的影响，其结果如下表1所示。
表1
序号 烟酸酯 碱 反应溶剂 产率(％)
1 烟酸乙酯 叔丁醇钠 四氢呋喃 88
2 烟酸乙酯 叔丁醇钾 四氢呋喃 86
3 烟酸乙酯 甲醇钠 四氢呋喃 74
4 烟酸乙酯 乙醇钠 四氢呋喃 78
5 烟酸乙酯 氢化钠 四氢呋喃 82
6 烟酸乙酯 叔丁醇钠 2-甲基四氢呋喃 89
7 烟酸乙酯 叔丁醇钠 二甘醇二甲醚 90
8 烟酸乙酯 叔丁醇钠 甘醇二甲醚 85
9 烟酸乙酯 叔丁醇钠 甲苯 85
10 烟酸乙酯 叔丁醇钠 二甲苯 82
11 烟酸甲酯 叔丁醇钠 四氢呋喃 84
实施例2-2水解脱羧反应：
把上述实例2-1制备的缩合产物(8.12g，42.5mmol)加到稀释好的酸溶液中，在100-110℃下回流24小时，反应完降至0℃，用6M氢氧化钠溶液调节体系PH至大于11，加入DCM萃取三次(3*100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得中间体(2)。在该反应中，考察了不同酸对该反应的影响，其结果如下表2所示。
表2
序号 酸+水 产率(％)
1 HCl(36％,20mL)+H2O(20mL) 60
2 H2SO4(98％,5mL)+H2O(30mL) 78
3 H3PO4(85％,6.4mL)+H2O(30mL) 75
4 HOAc(30mL)+H2O(0mL) 52
5 H2SO4(98％,5mL)+HOAc(10mL)+H2O(20mL) 86
实施例3手性醇中间体化合物(3)的制备(钌双膦双胺类型催化体系考察)
在氩气氛围下，在50mL反应釜中加入0.63g中间体2(3.8mmol)、2mL异丙醇和4.3mg叔丁醇钾(0.038mmol)，最后加入0.0002mmol催化剂Cat.。用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25℃下反应16小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，减压浓缩得到黄色油状液体0.63g，即氢化产物(3)。
R-(3)表征数据：[α]25 D＝+45.8(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),8.34–8.28(m,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.17(m,1H),4.89(br,2H),4.69(t,J＝5.9Hz,1H),3.60(ddt,J＝18.4,13.8,7.0Hz,2H),1.80(q,J＝6.3Hz,2H),1.62(ddq,J＝26.8,13.3,6.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.70,147.08,140.85,134.08,123.52,71.24,61.97,36.23,28.81。
其中，图4为化合物(3)的1H NMR谱图；图5，化合物(3)的13C NMR谱图。图8为消旋化合物(3)的HPLC谱图；图9为手性化合物(3)的HPLC谱图；HPLC测得转化率和ee值，结果如下表3所示。
表3
序号 催化剂(S/C＝5000) 转化率(％) ee(％)
1 Cat.1a >99 57
2 Cat.1b >99 65
3 Cat.1c >99 80
4 Cat.2a >99 93
5 Cat.2b >99 97
6 Cat.2c >99 99
7 Cat.3a >99 34
8 Cat.3b >99 45
9 Cat.3c >99 50
10 Cat.4 >99 95
11 Cat.5 >99 97
12 Cat.6 >99 98
13 Cat.7 >99 92
14 Cat.8 >99 84
15 Cat.9 >99 96
实施例4为进一步考察反应体系溶剂对反应的影响，在实施例2的基础上，以催化剂Cat.2c催化不对称氢化反应，将溶剂iPrOH依次替换为MeOH、EtOH、DCM、THF、Hexane和Toluene等。反应时间为16h，S/C＝5000，不同溶剂对化合物(2)还原的转化率以及ee值的影响结果见下表4所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(ee)由HPLC测得。
表4
序号 催化剂(n mol％) 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 Cat.2c(0.02mol％) iPrOH >99 99
2 Cat.2c(0.02mol％) MeOH >99 98
3 Cat.2c(0.02mol％) EtOH >99 99
4 Cat.2c(0.02mol％) DCM 97 96
5 Cat.2c(0.02mol％) THF 91 98
6 Cat.2c(0.02mol％) Hexane 80 96
7 Cat.2c(0.02mol％) Toluene 95 98
实施例5为考察反应体系所加碱对反应的影响，在实施例2和实例3的基础上，同样以催化剂Cat.2c催化不对称氢化反应，异丙醇为溶剂，将叔丁醇钾依次替换为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂。反应时间16h，S/C＝5000，进行以下实验，其结果见下表5所示。
表5
序号 碱 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 tBuOK iPrOH >99 99
2 K2CO3 iPrOH 23 -
3 Cs2CO3 iPrOH 30 -
4 KOH iPrOH 50 -
5 NaOH iPrOH 41 -
6 NaOMe iPrOH 67 98
7 KOMe iPrOH 70 97
8 tBuONa iPrOH >99 98
9 tBuOLi iPrOH 93 96
实施例6手性醇中间体化合物(3)的制备(Ir-配体催化剂考察，S/C＝10000)
在氩气氛围下，[Ir(COD)Cl]2(2.6mg，3.8*10-3mmol)和手性配体(8.4*10-3mmol)溶于4mL异丙醇中在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清催化剂溶液。用微量注射器取该橙色溶液200uL，加入到中间体(2)(0.63g，3.82mmol)、异丙醇(4mL)和叔丁醇钾(4.3mg,0.038mmol)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在60℃下反应24小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，减压浓缩得到黄色油状液体0.63g，即氢化产物(3)，HPLC测得转化率和ee值，结果如下表6所示。
表6
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实施例7为考察反应体系溶剂对反应的影响，在实施例6的基础上，以L9为催化剂，以叔丁醇钾为碱，将溶剂依次替换为MeOH、EtOH、EtOAc、DCM、THF、Hexane和Toluene等。反应时间为2h，S/C＝10000，不同溶剂对化合物(2)还原的转化率以及ee值的影响结果见下表7所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(ee)由HPLC测得。
表7
序号 催化剂(n mol％) 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 f-phamidol-L9(0.01mol％) iPrOH >99 >99
2 f-phamidol-L9(0.01mol％) MeOH NR -
3 f-phamidol-L9(0.01mol％) EtOH 67 98
4 f-phamidol-L9(0.01mol％) EtOAc 20 -
5 f-phamidol-L9(0.01mol％) DCM 97 99
6 f-phamidol-L9(0.01mol％) THF 98 >99
7 f-phamidol-L9(0.01mol％) Hexane 99 >99
8 f-phamidol-L9(0.01mol％) Toluene 99 >99
实施例8为考察反应体系所加碱对反应的影响，在实施例7的基础上，以L9为催化剂，以异丙醇作为溶剂，将叔丁醇钾依次替换为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂。反应时间12h，S/C＝10000，进行氢化实验，其结果见下表8所示。
表8
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实施例9进一步地，以催化剂f-phamidol-L9作为催化剂、绿色的溶剂异丙醇作为溶剂，分别改变催化剂用量、反应时间等，结果如下表9所示。
表9
序号 S/C 反应温度(℃) 反应时间 转化率(％) ee(％)
1 10000 25 12h >99 >99
2 20000 25 12h >99 >99
3 50000 25 24h >99 >99
4 100000 25 24h >99 >99
5 200000 25 48h 97 99
6 500000 25 72h 36 99
实施例10手性醇中间体化合物(R)-(3)的制备(百克级规模,S/C＝100000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(2.6mg，3.8*10-3mmol)和手性配体f-phamidol-L9(4.8mg，8.4*10-3mmol)溶于4mL异丙醇中，在室温条件下搅拌充分络合3小时，得到橙色澄清的催化剂溶液。在氢化釜中加入中间体(2)(126g，0.763mol)、异丙醇(500mL)和叔丁醇钾(853mg,7.6mmol)，并将上述催化剂溶液加入到上述反应液中，将氢化釜密闭好，氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25-30℃下反应48小时。反应结束后，在通风橱内缓慢释放高压釜中的气体，减压浓缩得到黄色油状液体126.9g，即氢化产物(R)-(3)，产率定量，经手性HPLC分析，测得ee值为99％。[α]25 D＝+45.8(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),8.34–8.28(m,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.17(m,1H),4.89(br,2H),4.69(t,J＝5.9Hz,1H),3.60(ddt,J＝18.4,13.8,7.0Hz,2H),1.80(q,J＝6.3Hz,2H),1.62(ddq,J＝26.8,13.3,6.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.70,147.08,140.85,134.08,123.52,71.24,61.97,36.23,28.81.
实施例11手性醇中间体化合物(3)的制备(转移氢化催化剂考察)
在温度为30°C下，在氩气或氮气保护下，将化合物2(0.2mmol)在乙醇(1mL)中，加入催化剂cat.(S/C＝1000)和50uL甲酸-三乙胺(HCOOH/Et3N，5:2)(3.0当量的[H]，以甲酸计)混合物(催化剂是0.002M的乙醇溶液，取用100uL)，进行不对称转移氢化反应3h，TLC跟踪反应，得到中间体(3)，HPLC测得转化率和ee值，结果如下表10所示。
表10
实施例12为进一步考察反应体系所加碱对反应的影响，以cat.h为催化剂(S/C＝1000)，以乙醇作为溶剂，在实施例11的基础上，将三乙胺依次替换为二异丙基乙基胺(DIPEA)、二异丙胺(iPr2NH)、二乙胺(Et2NH)、DBU以及不加碱，反应时间3h，S/C＝1000，进行以下实验，其结果见下表11所示。
表11
序号 氢源(5:2) 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 HCOOH/Et3N EtOH 99 93
2 HCOOH/DIPEA EtOH 99 93
3 HCOOH/iPr2NH EtOH 99 93
4 HCOOH/Et2NH EtOH 99 93
5 HCOOH/DBU EtOH 99 94
6 HCOOH/no base EtOH 70 93
实施例13在实施例12的基础上，进一步将氢源甲酸-三乙胺(5:2)替换为甲酸-甲酸钠(3:1)、甲酸-甲酸钾(3:1)、甲酸钠、甲酸钾(3.0当量的[H])，反应时间由TLC跟踪决定，S/C＝1000，反应溶剂为甲醇、乙醇或体积比1:1甲醇和水、乙醇和水混合液进行以下实验，对化合物(2)还原的转化率以及ee值的影响结果见下表12所示。结果表明，该反应甚至可以在有水的溶剂进行，其转化率和对映体选择性都能达到很好的效果(>90％conv.，98％ee)。
表12
序号 氢源 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 HCOOH/HCOONa(3:1) EtOH 98 93
2 HCOOH/HCOOK(3:1) EtOH 99 93
3 HCOONa EtOH/H2O 93 93
4 HCOOK EtOH/H2O 91 93
实施例14进一步地，以催化剂cat.h作为催化剂、绿色的溶剂乙醇(EtOH)作为反应溶剂，以甲酸三乙胺(5:2)作为氢源，氢源的用量为3.0当量(以甲酸计算)，反应浓度为0.5M，分别改变催化剂用量、反应时间、反应温度等，结果如下表13所示。
表13
序号 S/C 反应温度(℃) 反应时间 转化率(％) ee(％)
1 1000 30 6h 99 93
2 2000 30 30h 99 93
3 5000 30 30h 77 93
4 5000 60 30h >99 90
实施例15在实施例11的基础上，以催化剂cat.h作为催化剂，将溶剂依次替换为MeOH、THF、EtOAc、DCM、和MeCN等，反应六小时。不同溶剂对化合物(2)还原的转化率以及ee值的影响结果见下表14所示。
表14
序号 氢源 反应溶剂 转化率(％) ee(％)
1 HCOOH/Et3N(5:2) EtOH 99 93
2 HCOOH/Et3N(5:2) MeOH 99 93
3 HCOOH/Et3N(5:2) THF 95 92
4 HCOOH/Et3N(5:2) EtOAc 80 91
5 HCOOH/Et3N(5:2) DCM 89 93
6 HCOOH/Et3N(5:2) MeCN 75 92
实施例16(S)-尼古丁的合成(离去基团LG为OMs，甲胺醇溶液)
称取33.4g(0.2mol)手性醇中间体(R)-(3)，加入200mL二氯甲烷和83.4mL三乙胺(0.6mol)，将反应体系置于-10℃低温冷浴中，将38.8mL甲磺酰氯(0.5mol)溶于100mL二氯甲烷中缓慢滴加至反应体系，滴加完继续在-10℃反应1h，反应结束后加100mL水淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(100mL*3)，合并有机相并用20mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至四分之一备用。在-10℃低温冷浴中，向上述得到的浓缩液中滴加66mL甲胺醇溶液(33wt％in EtOH)，-10℃下搅拌24h，反应结束后直接旋走过量的甲胺，残余物加水稀释，用DCM萃取3次，有机相干燥浓缩得(S)-尼古丁粗品30.8g，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为97％，蒸馏后得到化合物(5)，即(S)-尼古丁纯品26.6g，82％收率，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为99.7％。
[α]25 D＝-98.5(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.76(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),3.33–3.25(m,1H),3.14(t,J＝8.3Hz,1H),2.36(q,J＝9.2Hz,1H),2.26(ddt,J＝12.7,5.1,2.1Hz,1H),2.21(s,3H),2.09–1.96(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.78(dddd,J＝12.4,11.1,8.9,5.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.38,148.47,138.59,134.78,123.49,68.74,56.87,40.24,35.06,22.47.
其中，图6为化合物(5)的1H NMR谱图；图7，化合物(5)的13C NMR谱图。图10为消旋化合物(5)的HPLC谱图；图11为手性化合物(5)的HPLC谱图。
实施例17(S)-尼古丁的合成(离去基团LG为OTs，甲胺醇溶液)
称取33.4g(0.2mol)手性醇中间体(R)-(3)，加入200mL二氯甲烷溶解，再滴加83.4mL三乙胺(0.6mol)，将反应体系置于-10℃低温冷浴中，将95.3g对甲苯磺酰氯(0.5mol)溶于100mL二氯甲烷中缓慢滴加至反应体系，滴加完继续在-10℃反应3h，反应结束后加100mL水淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(100mL*3)，合并有机相并用20mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至四分之一备用。在-10℃低温冷浴中，向上述得到的浓缩液中滴加66mL甲胺醇溶液(33wt％in EtOH)，-10℃下搅拌24h，反应结束后直接旋走过量的甲胺，残余物加水稀释，用DCM萃取3次，有机相干燥浓缩得(S)-尼古丁粗品31.2g，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为94％，蒸馏后得到(S)-尼古丁纯品26.0g，82％收率，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为99.6％。
实施例18(S)-尼古丁的合成(离去基团LG为OMs，甲胺水溶液)
称取33.4g(0.2mol)手性醇中间体(R)-(3)，加入200mL二氯甲烷和83.4mL三乙胺(0.6mol)，将反应体系置于-10℃低温冷浴中，将38.8mL甲磺酰氯(0.5mol)溶于100mL二氯甲烷中缓慢滴加至反应体系，滴加完继续在-10℃反应1h，反应结束后加100mL水淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(100mL*3)，合并有机相并用20mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至四分之一备用。在-10℃低温冷浴中，向上述得到的浓缩液中滴加40mL甲胺醇溶液(40wt％in H2O)，-10℃下搅拌24h，反应结束后直接旋走过量的甲胺，残余物加水稀释，用DCM萃取3次，有机相干燥浓缩得(S)-尼古丁粗品31.6g，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为95％，蒸馏后得到(S)-尼古丁纯品26.9g，83％收率，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为99.6％。
实施例19手性醇中间体化合物(S)-(3)的制备(S/C＝100000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(2.6mg，3.8*10-3mmol)和与实施例10构型相反的手性配体ent-f-phamidol-L9(4.8mg，8.4*10-3mmol)溶于4mL异丙醇中，在室温条件下搅拌充分络合3小时，得到橙色澄清的催化剂溶液。在氢化釜中加入中间体(2)(63g，0.382mol)、异丙醇(250mL)和叔丁醇钾(427mg,3.8mmol)，并取上述催化剂溶液2mL加入到上述反应液中，将氢化釜密闭好，氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入50atm氢气，在25-30℃下反应48小时。反应结束后，在通风橱内缓慢释放高压釜中的气体，减压浓缩得到黄色油状液体63.8g，即氢化产物(S)-(3)，产率定量，经手性HPLC分析，测得ee值为99％，产物构型与实施例10的相反，(S)-(3)的核磁表征数据与(R)-(3)一致，旋光值为[α]25 D＝-45.0(c＝1.0,CHCl3)。
实例20(R)-尼古丁的合成(离去基团LG为OMs，甲胺醇溶液)
称取16.7g手性醇中间体(S)-(3)(0.1mol)，加入100mL二氯甲烷和41.7mL三乙胺(0.3mol)，将反应体系置于-10℃低温冷浴中，将19.4mL甲磺酰氯(0.25mol)溶于50mL二氯甲烷中缓慢滴加至反应体系，滴加完继续在-10℃反应1h，反应结束后加50mL水淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(50mL*3)，合并有机相并用10mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至四分之一备用。在-10℃低温冷浴中，向上述得到的浓缩液中滴加15mL甲胺醇溶液(33wt％in EtOH)，-10℃下搅拌24h，反应结束后直接旋走过量的甲胺，残余物加水稀释，用DCM萃取3次，有机相干燥浓缩得(R)-尼古丁粗品15.8g，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为94％，蒸馏后得到(R)-尼古丁纯品13.0g，80％收率，HPLC测得99％ee值，GC分析纯度为99.7％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种制备式(3)化合物的方法：
所述化合物在用*标记的立体异构体中心具有R或S构型；
相对于相反对映体至少70％的对映体过量，
所述方法包括以下步骤：将式(2)所示的中间体化合物不对称还原：
所述不对称还原是在合适的有机溶剂中，在手性金属催化剂、添加剂和氢源存在下进行的；其中，所述的氢源为氢气；所述手性金属催化剂选自：
其中，双膦配体中的Ar2基团表示为芳基，选自苯基、4-甲基苯基，3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基中的至少一种。
2.一种制备式(3)化合物的方法：
所述化合物在用*标记的立体异构体中心具有R或S构型；
相对于相反对映体至少70％的对映体过量，
所述方法包括以下步骤：将式(2)所示的中间体化合物不对称还原：
所述不对称还原是在合适的有机溶剂中，在手性金属催化剂、添加剂和氢源存在下进行的；其中，所述手性金属催化剂由金属前体和手性配体络合得到，其中，金属前体为[Ir(COD)Cl]2手性配体选自L7-L12、L26-27：
中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯的至少一种；和/或所述的添加剂为碱，选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的至少一种。
4.一种制备式(3)化合物的方法，其特征在于，
所述化合物在用*标记的立体异构体中心具有R或S构型；
相对于相反对映体至少70％的对映体过量，
所述方法包括以下步骤：将式(2)所示的中间体化合物不对称还原：
所述不对称还原是在合适的有机溶剂中，在手性金属催化剂、添加剂和氢源存在下进行的；其中，所述的手性金属催化剂选自：
中的至少一种；
所述氢源选自HCOOH/Et3N、HCOOH/DIPEA、HCOOH/iPr2NH、HCOOH/Et2NH、HCOOH/DBU、HCOOH/HCOOK、HCOOH/HCOONa中的至少一种。
5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、iPrOH、(HOCH2)2、THF和PhMe中的至少一种。
6.一种不对称制备尼古丁的工艺，其特征在于，合成路线如下：
其中，化合物(1)中R表示烷基，化合物(4)中离去基团LG表示卤素或磺酸酯，其中，磺酸酯选自甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、硝基磺酸酯中的至少一种，所述中间体(3)通过权利要求1-5中任一权利要求所述的合成方法制备得到。
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