CN107722068B - 三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用 - Google Patents

三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机及药物合成化学领域，公开了三齿氮膦配体，具有通式Ⅰ的结构：
Figure DDA0001463095620000011
其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6‑三异丙基苯磺酰基，R2为芳基或取代芳基。本发明还公开了三齿氮膦配体的配合物，由三齿氮膦配体和过渡金属络合物混合反应制备得到。配合物可以用于酮的不对称催化氢化。本发明的优势主要体现在以下几点：1、合成容易，手性配体只需要2～3步反应即可制得；2、配体稳定，该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；3、催化效果好，该体系催化剂对绝大多数适用底物均实现100％的转化和99％的立体选择性；4、原子经济性高，该催化体系活性极高，对绝大多数适用底物均能取得10000以上的转化数，最高转化数可达200000。

Description

三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的 应用
技术领域
本发明属于有机及药物合成化学领域，具体涉及三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用。
背景技术
手性醇是一种广泛存在于药物分子和天然产物之中的重要片段，如Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib等。
Figure BDA0001463095610000011
由于手性醇在制药等领域具有巨大的工业价值，人们对合成手性醇的方法学进行了深入的研究。最终，不对称氢化反应被证明是最为直接有效合成手性醇的方法。在过去的数十年，利用钯、铑、钌等金属与手性膦配体络合所得的催化剂对酮进行不对称氢化反应，从而得到手性醇的技术得到了巨大的发展，多种手性膦配体被研发出来。但是，高效不对称氢化酮类化合物得到手性醇仍然有待改进。
发明内容
本发明的目的是发展一类新型的三齿氮膦配体，并将三齿氮膦配体制备成催化剂，用于酮的不对称催化氢化反应。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
三齿氮膦配体，具有通式Ⅰ的结构：
Figure BDA0001463095610000021
其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R2为芳基或取代芳基。
进一步地，三齿氮膦配体具有通式Ⅱ的结构：
Figure BDA0001463095610000022
其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R2为苯基或取代苯基；当n为1、2或3时，R3、R4各自独立地选自氢和烷基；当n为0时，R3、R4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基，或者R3、R4＝-(CH2)4-。
进一步地，三齿氮膦配体具有以下结构之一：
Figure BDA0001463095610000023
其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，m为2、3、4或5，R2为苯基或3，5-二叔丁基苯基。
进一步地，三齿氮膦配体具有以下结构之一：
Figure BDA0001463095610000031
三齿氮膦配体的制备方法按照以下合成路线：
Figure BDA0001463095610000032
S1、化合物1与tBuLi、PCl3、R2MgBr反应得到化合物2；
S2、化合物2与醋酸酐反应得到化合物3；
S3、化合物3与
Figure BDA0001463095610000033
反应得到配体Ⅰ。
将三齿氮膦配体和过渡金属络合物混合反应制备得到配合物(催化剂)，在优选方案中，过渡金属络合物为[Ir(COD)Cl]2，中文全称为1，5-环辛二烯氯化铱二聚体，英文全称为Chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I)dimer；在另一个优选方案中，三齿氮膦配体和过渡金属络合物的摩尔比为0.5：1～2，更优选0.5：1.05；在另一个优选方案中，反应以iPrOH为溶剂；在另一个优选方案中，反应温度为室温；在另一个优选方案中，反应时间为0.5～3h。
三齿氮膦配体的配合物应用于酮的不对称催化氢化：
在氢气氛围下，在iPrOH中，由手性三齿氮膦配体f-amphamide与金属铱盐[Ir(COD)Cl]2络合得到配合物(催化剂)，加入酮化合物，进行不对称氢化反应，其反应通式如下
Figure BDA0001463095610000034
Ar可以为芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基，芳基优选苯基、萘基，杂芳基优选噻吩、呋喃，R可以为烷基，优选甲基、乙基；其中具有代表性的潜手性底物包括Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib。
一种手性醇的制备方法，在上述的三齿氮膦配体的配合物的存在下，用氢供体在碱性条件下对酮类进行加氢还原。反应包括第一步骤和第二步骤：第一步骤中，由手性配体与金属铱盐[Ir(COD)Cl]2在iPrOH溶剂中进行反应而得到配合物(催化剂)；第二步骤中，在氢气氛围下，在铱/f-amphamide催化剂的存在下，加入酮类化合物和碱，酮类化合物发生不对称氢化反应，反应温度为20～30℃，碱与酮类化合物的摩尔比例为1：100，氢气压力为20～40大气压，反应时间12～48小时，酮类化合物与催化剂的摩尔比为5000～200000∶1。在第一步骤中得到的催化剂不需要单独分离，第一步骤和第二步骤连续地进行。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
取代芳基指至少有一个取代基的芳基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
取代苯基指至少有一个取代基的苯基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基。
取代杂芳基指至少有一个取代基的杂芳基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
本发明设计了新型三齿氮膦配体f-amphamide，其为C1对称的面手性二茂铁骨架配体，可以通过高效简单的方法合成，并通过使用这种新型三齿氮膦配体f-amphamide对具有潜手性的酮进行不对称氢化反应，制备一系列的手性醇，反应具有高对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点，绝大多数底物在催化剂用量0.01mol％(S/C＝10000)的情况下可取得99％以上的转化率和99％以上的ee值，催化剂最低用量为为0.005mol％(S/C＝200000)，最高转化数达到200000，可以用于如Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib等一系列重要药物的合成，在医药工业生产具有重要的应用价值。
本发明通过以二茂铁为骨架的C1对称面手性配体f-amphamide系列实现了酮类化合物的不对称氢化。本发明的优势主要体现在以下几点：1、合成容易，手性配体f-amphamide只需要2～3步反应即可制得；2、配体稳定，该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；3、催化效果好，该体系催化剂对绝大多数适用底物均实现100％的转化和99％的立体选择性；4、原子经济性高，该催化体系活性极高，对绝大多数适用底物均能取得10000以上的转化数，最高转化数可达200000。
本发明操作简单、成本低廉、转化率和立体选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好等特点，本发明所采用的催化体系具有广阔的工业化前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用60F254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)。1H NMR和13C NMR使用Bruker 400MHz或者500MHz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO，以四甲基硅烷(TMS)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在13C NMR中，δ表示化学位移。高分辨质谱(HRMS)使用Q-Exactive(Thermo Scientific)Inc质谱设备。在以下实施例中，mol％表示的是该物质相对于酮类化合物的摩尔百分比。
实施例1
三齿氮膦配体的合成
Figure BDA0001463095610000051
0℃、N2下，搅拌下将7mL tBuLi的正己烷溶液(1.6mol/L，11.2mmol)滴加入化合物1(2.57,g，10mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中，滴加完毕后自然升至室温搅拌2h。随后降温到-78℃，慢慢滴加入重蒸的PCl3(11.46mmol，1mL)，混合物升温到室温，反应过夜。随后再次降温到-78℃，用恒压漏斗慢慢滴加R2MgBr溶液(由30mmol R2Br和0.8g、33.3mmol镁屑在四氢呋喃中制备得到)。滴加完之后，慢慢升温反应过夜，随后加入20mL饱和NH4Cl溶液。油相有乙醚萃取三次，每次20mL乙醚。油相用无水硫酸钠干燥后，旋干，硅胶住层析，得到目标产物化合物2。
接着，氩气保护下，将化合物2(1mmol)和醋酸酐(1.5mL)的混合物在100℃加热约1～2h。TLC监测，待反应完毕后减压旋干醋酐得桔红色固体化合物3，用少量的iPrOH或者EtOH重结晶纯化，用于下一步反应。
随后，将化合物3(1mmol)和
Figure BDA0001463095610000061
(5mmol)加入5mL甲醇中，在氩气的保护下，回流反应过夜。反应结束后，硅胶住层析，得到目标配体f-Amphamide L1～L6。
Figure BDA0001463095610000062
黄色固体，72％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.57–7.51(m,2H),7.41–7.37(m,3H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.26–7.14(m,5H),4.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.30(t,J＝2.6Hz,1H),4.02(s,5H),4.02–4.00(m,1H),3.85–3.72(m,1H),2.45(s,3H),2.45–2.42(m,2H),2.29(t,J＝5.4Hz,2H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.07,139.95(d,J＝9.9Hz),137.27,136.80(d,J＝8.4Hz),134.97,134.77,132.90,132.71,129.87,129.60,129.23,128.56,128.45,128.39,128.28,128.21,127.20,97.04(d,J＝23.1Hz),75.34(d,J＝6.6Hz),71.53(d,J＝4.4Hz),69.80,69.27,69.23,69.04,50.91(d,J＝8.8Hz),44.55,42.83,21.61,19.18。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-24.97(s)。HRMS(ESI)calcd for C33H36FeN2O2PS[M+H]+:611.1579；Found:611.1577。
Figure BDA0001463095610000063
黄色固体，41％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.52–7.48(m,2H),7.44–7.36(m,3H),7.28(d,J＝3.2Hz,2H),7.22–7.15(m,1H),7.12–7.02(m,4H),4.52(s,1H),4.37(t,J＝2.6Hz,1H),4.08(s,5H),4.04–4.01(m,1H),3.71(d,J＝1.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.14–2.09(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.85–1.84(m,1H),1.53–1.43(m,2H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.08–1.03(m,2H),0.94–0.76(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.88,140.03(d,J＝10.6Hz),137.45,136.80(d,J＝9.5Hz),135.20,134.99,132.98,132.79,129.50,129.28,128.48,128.45,128.41,128.34,128.26,127.63,98.16,74.48,71.26(d,J＝4.0Hz),70.55,69.82,69.67,69.35,57.92,57.07,46.56,32.25,29.98,24.93,24.10,21.68,20.19。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-24.61(s)。HRMS(ESI)calcdfor C37H42FeN2O2PS[M+H]+:665.2049；Found:665.2037。
Figure BDA0001463095610000071
黄色固体，60％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.41(m,2H),7.35–7.24(m,8H),7.22–7.16(m,2H),7.05–6.95(m,3H),6.91–6.90(m,3H),6.84(t,J＝7.4Hz,2H),6.73–6.66(m,2H),6.62–6.55(m,2H),4.30–4.25(m,1H),4.21(t,J＝2.6Hz,1H),3.93(d,J＝7.5Hz,1H),3.86(s,5H),3.65–3.57(m,2H),3.55–3.51(m,1H),2.25(s,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.45,140.73(d,J＝11.0Hz),138.76,137.78(d,J＝9.2Hz),135.52,135.31,132.85,132.67,129.18,129.01,128.65,128.58,128.55,128.34,128.21,128.13,127.79,127.76,127.74,127.68,127.45,127.33,127.10,98.77,74.35(d,J＝9.5Hz),71.57(d,J＝4.0Hz),69.90,69.64,69.53,64.87,63.39,47.75,29.83,21.55,19.83,1.16。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-23.52(s)。HRMS(ESI)calcd forC45H44FeN2O2PS[M+H]+:763.2205；Found:763.2188。
Figure BDA0001463095610000072
黄色固体，64％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.59–7.51(m,2H),7.44–7.36(m,3H),7.31–7.27(m,7H),4.45(s,1H),4.33–4.31(m,1H),4.06(s,5H),3.99–3.93(m,1H),3.79(s,1H),2.80–2.74(m,1H),2.71–2.65(m,1H),2.45(s,3H),2.26–2.16(m,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H),0.97–0.83(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.00,139.75,137.40,134.95,134.75,133.09,132.89,129.63,129.25,128.77,128.65,128.59,128.34,128.26,127.18,97.07,75.37,71.42,69.84,69.50,69.15,51.68,51.58,45.34,43.24,28.21,21.63,19.41。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-25.40(s)。HRMS(ESI)calcdfor C34H38FeN2O2PS[M+H]+:625.1736；Found:625.1734。
Figure BDA0001463095610000081
黄色固体，47％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.49(m,2H),7.42–7.36(m,3H),7.26–7.22(m,2H),7.17(s,2H),7.14–7.06(m,3H),4.87(s,1H),4.41(s,1H),4.29(t,J＝2.5Hz,1H),4.10–4.01(m,2H),4.06(s,5H),3.77–3.76(m,1H),2.99–2.89(m,1H),2.42(d,J＝5.6Hz,1H),2.31(t,J＝5.4Hz,2H),2.24(t,J＝7.6Hz,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H),1.23(t,J＝6.8Hz,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.44,150.39,134.85,134.65,133.07,132.88,129.21,128.75,128.50,128.44,128.32,128.25,123.77,100.12,75.49(d,J＝6.5Hz),71.36(d,J＝4.2Hz),69.85,69.33(d,J＝3.7Hz),68.97,50.89,50.80,44.43,42.45,34.30,29.62,25.06(d,J＝2.6Hz),23.78(d,J＝2.9Hz),19.22。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-25.33(s)。HRMS(ESI)calcd for C41H52FeN2O2PS[M+H]+:723.2831；Found:723.2816。
Figure BDA0001463095610000082
黄色固体，54％产率。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.47–7.38(m,3H),7.28–7.26(m,3H),7.24–7.18(m,2H),4.36(s,1H),4.26(t,J＝2.7Hz,1H),4.06(s,5H),3.99–3.92(m,1H),3.70(s,1H),2.43(s,3H),2.41–2.35(m,1H),2.12–2.05(m,3H),1.31(s,18H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(s,18H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.77(d,J＝7.3Hz),150.38(d,J＝7.3Hz),143.08,138.21,137.57,134.98(d,J＝7.0Hz),129.67,129.11,128.90,127.99,127.78,127.15,123.12,122.77,96.16(d,J＝23.0Hz),77.37,71.19(d,J＝4.1Hz),69.77,69.12(d,J＝3.4Hz),68.63,51.10,51.01,44.89,42.80,35.07,34.93,31.62,31.49,21.63,19.26。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-24.42(s)。HRMS(ESI)calcd for C49H68FeN2O2PS[M+H]+:835.4083；Found:835.4067。
实施例2
从苯乙酮制备1-苯乙醇(S/C＝10 000)
Figure BDA0001463095610000083
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为98％。通过HPLC、Chiralcel OD-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(R)＝7.53min(minor)，tR(S)＝8.56min(major)。
实施例3
从苯丙酮制备1-苯丙醇(S/C＝10 000)
Figure BDA0001463095610000091
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到苯丙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-苯丙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝8.68min(major)，tR(R)＝9.30min(minor)。
实施例4
从对甲基苯乙酮制备1-对甲基苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000092
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到对甲基苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-对甲基苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝10.61min(major)，tR(R)＝11.94min(minor)。
实施例5
从对甲氧基苯乙酮制备1-对甲氧基苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000101
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到对甲氧基苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-对甲氧基苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为97％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在230nm；tR(S)＝18.06min(major)，tR(R)＝19.27min(minor)。
实施例6
从间甲氧基苯乙酮制备1-间甲氧基苯乙醇(S/C＝10 000)
Figure BDA0001463095610000102
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到间甲氧基苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-间甲氧基苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝14.13min(major)，tR(R)＝15.86min(minor)。
实施例7
从邻氟苯乙酮制备1-邻氟苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000103
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到邻氟苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-邻氟苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝6.97min(major)，tR(R)＝7.72min(minor)。
实施例8
从间氟苯乙酮制备1-间氟苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000111
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到间氟苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-间氟苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。通过HPLC、Chiralcel OD-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝6.94min(major)，tR(R)＝14.2min(minor)。
实施例9
从邻氯苯乙酮制备1-邻氯苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000112
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到邻氯苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-邻氯苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝7.59min(major)，tR(R)＝8.05min(minor)。
实施例10
从间氯苯乙酮制备1-间氯苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000121
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到间氯苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-间氯苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为96％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝8.99min(major)，tR(R)＝10.17min(minor)。
实施例11
从对氯苯乙酮制备1-对氯苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000122
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到对氯苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-对氯苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为97％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝8.99min(major)，tR(R)＝9.50min(minor)。
实施例12
从邻溴苯乙酮制备1-邻溴苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000131
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到邻溴苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-邻溴苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为96％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝7.72min(major)，tR(R)＝8.19min(minor)。
实施例13
从对溴苯乙酮制备1-对溴苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000132
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到对溴苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-对溴苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为96％。通过HPLC、Chiralcel OD-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在230nm；tR(S)＝7.45min(major)，tR(R)＝8.04min(minor)。
实施例14
从对三氟甲基苯乙酮制备1-对三氟甲基苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000133
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到对溴苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-对三氟甲基苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为97％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在230nm；tR(S)＝6.65min(major)，tR(R)＝7.14min(minor)。
实施例15
从2-萘基苯乙酮制备1-(2-萘基)苯乙醇(S/C＝10 000)
Figure BDA0001463095610000141
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到对溴苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-(2-萘基)苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值＞99％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝27.72min(major)，tR(R)＝36.55min(minor)。
实施例16
从2-噻吩基苯乙酮制备1-(2-噻吩基)苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000142
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到2-噻吩基苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-(2-噻吩基)苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为96％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在250nm；tR(S)＝9.99min(major)，tR(R)＝12.21min(minor)。
实施例17
从2-呋喃基苯乙酮制备1-(2-呋喃基)苯乙醇(S/C＝10000)
Figure BDA0001463095610000151
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体L6(9.2mg，0.011mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.001mol％)，加入到2-呋喃基苯乙酮(2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇锂(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-(2-呋喃基)苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为92％。通过HPLC、Chiralcel OJ-H柱测定对映体过量，正己烷：异丙醇＝95:5；流速＝1.0mL/min；UV检测在210nm；tR(S)＝8.62min(major)，tR(R)＝9.51min(minor)。
实施例18
溶剂的适应性
Figure BDA0001463095610000152
Figure BDA0001463095610000153
反应条件：2.0mmol底物，S/C＝5000，0.010mol％[Ir(COD)Cl]2，0.021mol％配体，1mol％tBuOLi，2.0mL溶剂，室温(25-30℃)；b：通过1H NMR光谱测定；c：由HPLC分析确定。
还原反应可以再多种溶剂中进行。
实施例19
三齿氮膦配体的适应性
Figure BDA0001463095610000161
Figure BDA0001463095610000162
反应条件：2.0mmol底物，S/C＝5000，0.010mol％[Ir(COD)Cl]2，0.021mol％配体，1mol％tBuOLi，2.0mL iPrOH，室温(25-30℃)；b：通过1H NMR光谱测定；c：由HPLC分析确定；d：S/C＝10000。
实施例1的配体L1～L6均能高效催化酮的氢化还原反应。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.三齿氮膦配体，其特征在于，具有以下结构之一：
Figure FDA0002383700960000011
其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，m为2、3、4或5，R2为苯基或3，5-二叔丁基苯基。
2.根据权利要求1所述的三齿氮膦配体，其特征在于，具有以下结构之一：
Figure FDA0002383700960000012
3.权利要求1或2所述的三齿氮膦配体的制备方法，其特征在于，按照以下合成路线：
Figure FDA0002383700960000013
S1、化合物1与tBuLi、PCl3、R2MgBr反应得到化合物2；
S2、化合物2与醋酸酐反应得到化合物3；
S3、化合物3与
Figure FDA0002383700960000014
反应得到三齿氮膦配体。
4.三齿氮膦配体的配合物，其特征在于，所述的配合物由权利要求1或2所述的三齿氮膦配体和过渡金属络合物混合反应制备得到。
5.根据权利要求4所述的三齿氮膦配体的配合物，其特征在于，所述过渡金属络合物为[Ir(COD)Cl]2。
6.根据权利要求4或5所述的三齿氮膦配体的配合物，其特征在于，所述三齿氮膦配体和过渡金属络合物的摩尔比为0.5：1～2。
7.权利要求4或5所述的三齿氮膦配体的配合物在酮的不对称催化氢化中的应用。
8.一种手性醇的制备方法，其特征在于，在权利要求4或5所述的三齿氮膦配体的配合物的存在下，用氢供体在碱性条件下对酮类化合物进行加氢还原。
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