CN104546696A - 一种s-(-)-那氟沙星-l-精氨酸单剂量滴眼液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液及其制备方法，该滴眼液由活性成分S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、金属络合剂、渗透压调节剂、pH调节剂、增稠剂以及注射用水组成。本发明还提供了上述单剂量滴眼液的制备方法。本发明制得的滴眼液不含防腐剂，避免了由于防腐剂引起的潜在危险及对眼睛的毒副作用，并且具备高的稳定性。

Description

一种S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液及其制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物，自20世纪60年代美国发现第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸以来，喹诺酮类药物现在已发展至第四代。目前市场上应用最多的是第三代喹诺酮类药物。那氟沙星是由日本大冢公司开发的第三代喹诺酮类药物，1993年首次在日本上市（商品名：Acuatim），2004年在德国上市（商品名：Nadixa），2005年在中国上市（商品名：依尤宁，1%软膏），外用治疗痤疮和毛囊炎。

那氟沙星有一个手性中心，目前临床应用的那氟沙星为消旋体。研究发现，S-(-)-那氟沙星具有抗菌谱广、生物利用度好、抗菌活性强的优点，其抗菌活性是R-(+)-那氟沙星的64～256倍、消旋体的2倍。

S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸是在S-(-)-那氟沙星的基础上成盐而制得的，其化学结构式如下：

S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸不但显著改善了那氟沙星溶解度差以及体内生物利用度低的问题，而且保留了S-(-)-那氟沙星抗菌谱广，抗菌活性强的特点，尤其对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有效（Antimicrobial Agents andChemotherapy,2004,3188～3192;J.Med.Chem.2005(48),5232～5242）。临床前试验证明，本品与市场上抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌抗生素如万古霉素、曲伐沙星、奎奴普丁、达福普汀、利奈唑胺比较有更好的疗效。

S-(-)-那氟沙星与精氨酸盐成盐后，进一步提高了其主要抗菌作用的S-(-)-那氟沙星异构体的含量，并且提高了生物利用度，降低了血管刺激性，使其有可能开发成为滴眼液。

WO2009027762A2公开了含有表面活性剂如羟丙基-β-环糊精、精氨酸、防腐剂的那氟沙星或其盐的滴眼液，表面活性剂和精氨酸的加入均可以增加那氟沙星的溶解性。

目前市场上的滴眼液多为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全隐患。因此，为了防止眼用制剂在开封后的二次污染，眼用制剂中一般都需要加入防腐剂。但是，长期使用含有防腐剂的滴眼液有可能会导致眼角膜及结膜的上皮细胞损伤、脱落、变性，导致膜溃疡或糜烂，给用药患者带来一定的安全隐患，如出现视力下降、眼睛充血等症状，严重者甚至丧失视力。另外，眼药装量的不合理性导致剩余在患者手中的眼药被丢弃，不仅浪费资源、增加医疗垃圾的污染，而且也使得患者蒙受一定的经济损失。因此，多剂量包装的滴眼液已越来越不能适应长期用药患者的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不含防腐剂的、处方组成种类少的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液及其制备工艺。

本发明提供的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液其特征在于所述滴眼液以1000mL计由下列物质以及重量比组成：S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸为1.7～8.5g，金属络合剂为0.1～1g，渗透压调节剂为5～20g，增稠剂为0.6～1.5g，pH调节剂适量以调节该组合物的pH值为7.0～9.0，其余为水。

所述的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸可以是无水合物，也可以是水合物形式，如四水合物。

所述的金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙。

所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、乳酸钠、醋酸钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种。

所述的增稠剂选自透明质酸钠、硫酸软骨素、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或几种。

所述的pH调节剂选自L-精氨酸、盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。

所述pH调节剂调节该组合物的pH值为7.5～8.5。

本发明提供的单剂量滴眼液为每支含药液0.4～0.8mL。

本发明还提供了制备该滴眼液的制备工艺，包括如下步骤：

A.精密称取S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸及金属络合剂，加入至适量注射用水中，用pH调节剂调节pH值；

B.另精密称取渗透压调节剂及增稠剂溶解于上述药液中，用pH调节剂调节pH值，用注射用水定容得药液；

C.将步骤B所得药液依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；

D.将步骤C所得药液经热压蒸汽灭菌；

E.步骤D所得药液经检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装至单剂量包装容器中、封口，即得成品。

本发明的有益效果：本发明提供的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液不含防腐剂，避免了由于防腐剂引起的潜在危险及对眼睛的毒副作用，处方组成种类少，适合于工业生产，并且具备高的稳定性，为患者提供了更为安全有效的滴眼液。

具体实施方式

下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。

在参考例和实施中所使用的原料均为按现有技术方法在同一批次生产所得。

参考例1 无金属络合剂

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸，加入至适量注射用水中，用10%的L-精氨酸溶液调节pH至7.5～8.5；加入处方量的氯化钠、透明质酸钠，搅拌溶解，再用L-精氨酸调节pH至7.5～8.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

参考例2 金属络合剂的用量不在保护范围

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠，加入至适量注射用水中，用10%的L-精氨酸溶液调节pH至7.5～8.5；加入处方量的氯化钠、透明质酸钠，搅拌溶解，再用10%的L-精氨酸溶液调节pH至7.5～8.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

参考例3 pH值为4.5～6.5

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠，加入至适量注射用水中，用10%的L-精氨酸溶液调节pH至4.5～6.5；加入处方量的氯化钠、透明质酸钠，搅拌溶解，再用10%的L-精氨酸溶液调节pH至4.5～6.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例1

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠，加入至适量注射用水中，用10%的L-精氨酸溶液调节pH至7.5～8.5；加入处方量的氯化钠、透明质酸钠，搅拌溶解，再用10%的L-精氨酸溶液调节pH至7.5～8.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例2

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠钙，加入至适量注射用水中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.5～8.5；加入处方量的氯化钠、甘油，搅拌溶解，再用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.5～8.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例3

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠钙，加入至适量注射用水中，用0.1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至7.5～8.5；加入处方量的醋酸钠、硫酸软骨素，搅拌溶解，再用0.1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至7.5～8.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例4

制备工艺

精密称取处方量的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠钙，加入至适量注射用水中，用0.1mol/L枸橼酸钠溶液调节pH至7.5～8.5；加入处方量的硼酸、硼砂、聚乙烯醇，搅拌溶解，再用0.1mol/L枸橼酸钠溶液调节pH至7.5～8.5；加入注射用水定容；依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；药液在121℃下热压灭菌20min；检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装0.4mL药液至1mL包装容器中、封口，即得成品。

实施例5 高温实验

将参考例1～3、实施例1～4所得样品分别于40℃、60℃条件下放置10天，于0天及第10天取样，检测其有关物质、颜色及pH值的变化。

测定结果分别如表1、表2、表3所示：

表1 0天测定结果

表2高温40℃实验结果

表3高温60℃实验结果

实施例6光照实验

将参考例1～3、实施例1～4所得样品置于光照箱内，于照度4000Lx条件下放置10天，检测其有关物质、颜色、pH指标的变化，结果如表4所示：

表4光照实验结果

高温实验及光照实验结果表明通过本发明技术方案所得的样品稳定性更好，更适合于工业上制备成药品。

Claims (9)

1.一种S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸单剂量滴眼液，其特征在于所述滴眼液以1000mL计由下列物质以及重量比组成：S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸为1.7～8.5g，金属络合剂为0.1～1g，渗透压调节剂为5～20g，增稠剂为0.6～1.5g，pH调节剂适量以调节该组合物的pH值为7.0～9.0，其余为水。

2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸为无水物或者四水合物。

3.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙。

4.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、乳酸钠、醋酸钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于增稠剂选自透明质酸钠、硫酸软骨素、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于pH调节剂选自L-精氨酸、盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于pH调节剂调节该滴眼液的pH值为7.5～8.5。

8.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于单剂量独立包装的药液体积范围为0.4～0.8mL/支。

9.根据权利要求1～7任一项所述的滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A.精密称取S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸及金属络合剂，加入至适量注射用水中，用pH调节剂调节pH值；

B.另精密称取渗透压调节剂及增稠剂溶解于上述药液中，用pH调节剂调节pH值，用注射用水定容得药液；

C.将步骤B所得药液依次经过0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；

D.将步骤C所得药液经热压蒸汽灭菌；

E.步骤D所得药液经检验合格后于吹、灌、封三合一灌装机上灌装至单剂量包装容器中、封口，即得成品。