CN101513406A - 一种稳定的s-(-)-那氟沙星l-精氨酸盐组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种稳定的s-(-)-那氟沙星l-精氨酸盐组合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种稳定的S－(－)－那氟沙星L－精氨酸盐的药物组合物，包括作为活性成分的S－(－)－那氟沙星L－精氨酸盐和金属络合剂。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针。本发明克服了S－(－)－那氟沙星L－精氨酸盐水溶液在光照条件下不稳定的现有技术不足，提供了一种稳定的S－(－)－那氟沙星L－精氨酸盐药物组合物。本发明同时还提供了制备该药物组合物的方法及在制备抗生素药物中的应用。

Description

一种稳定的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种稳定的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物，含有作为活性成分的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，并含有至少一种选自药学上可接受的金属络合剂。本发明同时涉及该组合物的制备方法及其用途。
背景技术
喹诺酮类药物现在已发展到四代，第一代以萘啶酸为代表，第二代以吡哌酸为代表，仅对革兰氏阴性菌有效，第三代是此类药物发展的高峰期，出现了大量新药，并且是广谱抗菌，这其中以诺氟沙星，环丙沙星等为代表。第四代喹诺酮类抗生素则是在第三代广谱的基础上又进一步扩大了抗菌谱，使之可对抗支原体和衣原体感染。
国内抗生素研发一直比较热门，目前市场上应用最多的是第三代喹诺酮类药物。那氟沙星由日本大冢公司开发，属于第三代喹诺酮抗菌药，外用治疗痤疮和毛囊炎。1993年首次在日本上市(商品名：Acuatim)，2004年在德国上市(商品名：Nadixa)，2005年在中国上市(商品名：依尤宁，1％软膏)。目前在英国和法国处于临床前研究，在美国处于临床研究阶段。
那氟沙星由于其吸收和血管刺激性等问题，仅能制成外用制剂，用于体外疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)引起的痤疮。其中S-(-)-那氟沙星是主要起作用的异构体，其抗菌活性是R型异构体的64～256倍，是消旋体的2倍。
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐是在S-(-)-那氟沙星的基础上成盐而制得。显著改善了那氟沙星的溶解度以及体内吸收利用，因此它保留了那氟沙星抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有效的特点(AntimicrobialAgents and Chemotherapy，2004，3188～31920；J.Med.Chem.2005(48)，5232～5242)。临床前试验证明，本品与市场上抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌抗生素比较有更好的疗效，包括万古霉素、曲伐沙星、奎奴普丁+达福普汀、利奈唑胺等。
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐分子结构式如下式所示：
S-(-)-那氟沙星与精氨酸成盐后，进一步提高了起主要抗菌作用的S-(-)-那氟沙星异构体的含量，并且提高了口服生物利用度，降低了血管刺激性，使其能够开发为口服或注射制剂。
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的水溶解性虽然较那氟沙星有了显著性增加，但是，药物水溶液在光照下不稳定，因此不能用简单的制剂处方来制备其注射剂。
发明内容
本发明人意外的发现，在S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐制剂中加入金属络合剂，可以显著的提高S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液的稳定性。所制备的溶液在高温灭菌时也能保持稳定。
本发明的目的在于提供一种稳定的组合物，该组合物含有作为活性成分的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，并含有至少一种选自药学上可接受的金属络合剂。
所述的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，包括S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐无水物、S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐一水物、S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐四水合物以及其他各种形式存在的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，其剂量均以无水物计。S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐可依照文献方法(J.Med.Chem.，2005，48，5232～5242)制备得到。
所述的药物组合物，每个剂量单位所含活性成分S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的量为50～1000mg。
所述的金属络合剂，选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙。
本发明人在研究过程中发现，不加金属络合剂时，S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐药物溶液在光照条件下颜色容易发生变化，性质不稳定，本发明人进一步发现，在制剂中加入金属络合剂乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙能达到良好的稳定本品的作用。
下表对比了采用同一批次S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐(有关物质99.80％)制备的无金属络合剂存在的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液(样品A、样品B)和有金属络合剂存在的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液(样品C、样品D)在高温(60℃)、高湿(RH75％)和强光(4000Lx)的条件下放置10天后监测指标的变化：
  样品   颜色   有关物质
 样品A   浅黄   99.56％
 样品B   浅黄   99.58％
 样品C   无色   99.79％
 样品D   无色   99.78％
对比试验表明，加入金属络合剂后的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液稳定性更好，更适合于工业上制备成药品。
所述的组合物，可以注射给药，例如可以是注射液，或者进一步制备成注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的浓度为1mg～40mg/ml，优选为2mg～30mg/ml。
所述的金属络合剂中，由于乙二胺四乙酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用乙二胺四乙酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中乙二胺四乙酸二钠的用量。一般药品使用的范围为0.01～1.0％，据此，本发明组合物中，S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐与金属络合剂的重量比为1∶0.1～1∶10。
所述的药物组合物，按照制剂的一般要求，还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的其他药学上可接受的常规辅料。这些常规的辅料包括但不限于冷冻干燥赋形剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。其中赋形剂可选自但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸的一种或几种。pH调节剂包括但不限于盐酸、马来酸、枸橼酸、酒食酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾中的一种或几种。等渗剂可以选自但不限于氯化钠、葡萄糖、氯化钾、乳酸钠、甘露醇或山梨醇。
本发明的药物组合物中，S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。一般地，在上述的注射剂型中，每个制剂单位含有效成分50～1000mg。所说的每个制剂单位，是指水针或粉针的每支、输液的每瓶等。
本发明的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的药用组合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或为注射用冻干粉针的形式。可以用注射用水、5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物具有以下特点：不需要专用溶媒，稳定性好，便于临床使用，刺激性小。
本发明的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐注射液或注射用冻干粉针适合于皮下注射、肌内注射、静脉注射或静脉滴注。。
另一方面，本发明提供了一种改善S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐稳定性的方法，包括将(S)-那氟沙星精氨酸盐和金属络合剂混合于水性溶媒(水溶液、甘露醇水溶液或含有其他任意辅料的水溶液)的步骤，混合后加入活性炭搅拌，经过0.8μm滤膜粗滤炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装。另外该方法还可以再进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤，其中冷冻干燥采用药剂领域中冷冻干燥注射剂的常规冻干技术，本领域技术人员根据现有技术以及教科书中的技术教导不需要创造性劳动即可完成。
本发明的第三个方面是将本发明的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物用于抗生素药物的制备中。所述组合物可用于治疗革兰氏阳性菌和阴性菌导致的各种疾病，包括脓毒血症、尿路感染、呼吸道感染。
本发明的各种改进和变化对本技术领域技术人员是显而易见的，以下具体优选实施方式描述了本发明，但应理解要求保护的本发明不应限制于以下具体实施方案。
具体实施方式
实施例1
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐  5g
氯化钠                    80g
甘露醇                    80g
乙二胺四乙酸二钠          0.2g
注射用水                  至1000ml
制成                      100支
将S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐加入注射用水中，然后和甘露醇混合搅拌，加入氯化钠和乙二胺四乙酸二钠，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，灯检，即得。
实施例2
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐  30g
0.1M氢氧化钠              适量
氯化钠                    8g
聚维酮                    3g
亚硫酸钠                  4g
苯酚                      1.0g
乙二胺四乙酸二钠钙        0.1g
注射用水至                1000ml
制成                      100支
取S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，加入50～60℃注射用水中，以氢氧化钠调pH至8.0～8.5，加入氯化钠、苯酚、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠钙，再补充注射用水至规定量，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，灯检，即得。
实施例3
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐    100g
十二烷基硫酸钠              208g
葡萄糖                      2000g
0.1M氢氧化钠                适量
乙二胺四乙酸二钠            9g
注射用水至                  50000ml
制成                        100支
取(S)-那氟沙星精氨酸盐，加入注射用水中，以氢氧化钠调pH至7.5～8.0，加入葡萄糖、乙二胺四乙酸二钠钙，再补充注射用水至规定量，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至输液瓶中，灯检，即得。
实施例4
S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐  50.0g
氯化钠                    225g
乙二胺四乙酸二钠钙        5g
氢氧化钾                  适量
苯甲酸钠                  500g
硫代硫酸钠                100g
注射用水至                25000ml
制成                      100支
取S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，加入注射用水中，以氢氧化钾调pH至7.5～8.0，加入氯化钠、苯甲酸钠、硫代硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠钙，再补充注射用水至规定量，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至输液瓶中，灯检，即得。
将实施例1和2制得的溶液按以下方法进行冷冻干燥：
预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以升华干燥；
升华干燥：生活干燥温度控制在-12℃以下；
再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；
干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装，即得。

Claims (10)

1.一种稳定的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物，含有作为活性成分的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，并含有至少一种选自金属络合剂的药学上可接受的添加剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙。
3.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐与金属络合剂的重量比为1∶0.1～1∶10。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物为注射液或冻干粉针。
5.要求4所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位所含活性成分S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的量为50～1000mg。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中组合物中还进一步包括药学上可接受的注射剂辅料。
7.以上任一项权利要求所述的药物组合物在制备抗生素药物中的用途。
8.权利要求1～6中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括将S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐和金属络合剂混合于水性溶媒的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中还进一步包括加入药学上可接受的注射剂辅料，加入活性炭、过滤、除菌的步骤。
10.根据权利要求9的制备方法，还进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
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