CN101081210A

CN101081210A - 一种喹诺酮类抗生素的注射制剂

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Publication number: CN101081210A
Application number: CN 200610085848
Authority: CN
Inventors: 严明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2006-06-02
Publication date: 2007-12-05

Abstract

本发明提供了一种喹诺酮类抗生素的注射制剂。其包含如右结构式所示的一种喹诺酮类抗生素、其盐或它们的水合物；将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供注入体内的灭菌溶液；将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供临用前配成溶液的浓溶液；将该抗生素加注射用水和附加剂经冷冻干燥技术可以制成供临用前配成溶液的无菌粉末。该抗生素的药效学活性与左旋氧氟沙星类似。该抗生素具有抗菌谱广、毒副作用低等优点。通过制备该抗生素注射制剂，满足了临床用药的需求，达到安全、有效、起效迅速、作用可靠的治疗目的。

Description

一种喹诺酮类抗生素的注射制剂

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类抗生素的注射制剂。

背景技术

至60年代第一个喹诺酮类合成抗生素上市以来，此类药物得到了迅速的发展。但是随着氟喹诺酮类药物日益广泛的应用，某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等对以环丙沙星为首的现有品种产生了耐药性。另外，部分喹诺酮品种存在较严重的副作用，因此，较早的第二代乃至第三代喹诺酮类抗生素在临床上的应用已经开始受到限制。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种以左旋氧氟沙星为基础，通过增加氨基基团而获得的喹诺酮类抗生素的注射制剂。

为将该喹诺酮类抗生素制成方便临床使用的注射制剂，本发明采用如下技术方案：一种喹诺酮类抗生素的注射制剂，其包含如下结构式所示的化合物或其盐或它们的水合物。化学名称为：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供注入体内的灭菌溶液；将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供临用前配成溶液的浓溶液；将该抗生素加注射用水和附加剂经冷冻干燥技术可以制成供临用前配成溶液的无菌粉末。

结构式：

分子式为：C₁₈H₂₁FN₄O₄

分子量为：376.38

该喹诺酮类抗生素注射制剂其治疗用的单剂量为20mg-1000mg。其中供注入体内的灭菌溶液所用的附加剂为pH调节剂和等张调节剂；供临用前配成溶液的浓溶液所用的附加剂为惰性气体和pH调节剂；供临用前配成溶液的无菌粉末所用的附加剂为pH调节剂和填充支架剂。所述附加剂还可包括抗氧剂或者金属络合剂。

pH调节剂为甲磺酸、马来酸、盐酸、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸椽酸及其盐或者氨基酸及其盐、氢氧化钠等；等张调节剂为(w/v)葡萄糖5％、氯化钠0.9％、甘油2.25％或者硫酸钠1.6％等；填充支架剂用量占总重的0-70％，填充支架剂为半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物或者水解明胶与甘露醇混合物等；抗氧剂为(w/v)焦亚硫酸钾盐或钠盐0.01-0.1％、亚硫酸盐0.01-0.5％、亚硫酸氢钠0.01-0.5％、硫代硫酸钠0.01-0.5％、甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.2％、硫脲0.05-0.1％、抗坏血酸0.05-0.2％、硫代甘油0.1-0.5％、谷胱甘肽0.01-0.2％、丙氨酸0.01-0.5％、半胱氨酸0.01-0.5％、没食子酸及其丙酯或者辛酯0.01-0.1％、叔丁基对羟基茴香醚0.01-0.1％、二叔丁对甲酚0.01-0.5％、生育酚α、β、γ 0.01-0.1％、去甲二氢愈创木酸0.01-0.5％或者抗坏血酸棕桐酸酯0.01-0.5％等；金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.01-0.5％、乙二胺四乙酸二钠钙0.01-0.5％或其二羧酸化合物等。

与其它喹诺酮类抗生素类似，本品的主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。

本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰氏阴性细菌有较强的抗菌活性。对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌和军团菌也有良好的抗菌作用。

大鼠连续4周经口给予本品剂量分别为50、200、800mg/kg，仅见800mg/kg用药组动物出现中性白细胞/减少和骨髓M/E的上升；病理组织学可见肢关节表面出现轻度变性。猕猴经口给药26周，在10、25、50mg/kg剂量下均未出现明显毒性反应。

幼年和3～4w龄大鼠、4mo龄猎兔犬经口给药7天，大鼠在200mg/kg以上、猎兔犬在10mg/kg以上剂量时，出现关节软骨病变，并在幼、年轻猎兔犬中易发现关节毒性。但18mo龄犬静脉注射14天，20mg/kg剂量时未出现关节毒性。

大鼠妊娠前、妊娠初期经口给药剂量达200mg/kg时，对雌、雄动物的生殖能力和胎儿均未见影响。大鼠在器官形成期给药，剂量达90mg/kg时，对胎儿和新生儿均无明显影响。家兔经口给药50mg/kg时，未出现胚胎、胎儿致死以及胎儿生长迟缓作用，也未出现致畸作用。大鼠围产期、授乳期经口给药达200mg/kg时，对动物的分娩、授乳以及出生儿均未见明显影响。

采用长波长紫外线(320～400nm)照射，以小鼠耳廓厚度变化为指标进行了光毒性研究，结果经口给药剂量达150mg/kg时，未见明显异常变化。

本发明所使用的喹诺酮类抗生素是在左旋氧氟沙星的基础上，通过结构改造而获得的，该抗生素的药效学活性与左旋氧氟沙星类似。

通过制备喹诺酮类抗生素注射制剂，我们获得了一种治疗细菌感染的抗生素新药，制剂研究的结果表明，该药且具有抗菌谱广、毒副作用低等优点，又因为这是一种新合成的化合物，该药的耐药情况将好于现有喹诺酮品种，能满足临床用药需求，可以达到安全、有效、起效迅速、作用可靠的治疗目的。

具体实施方式

实施例一：

以如下重量配比的原辅料制成供临用前配成溶液的浓溶液：

喹诺酮类抗生素0.1mol/L盐酸	51.0g(102％投料)适量
喹诺酮类抗生素0.1mol/L盐酸	51.0g(102％投料)适量	加注射用水至1000ml，分装成250支，5ml/支，每支含主药200mg

实施例二：

以如下重量配比的原辅料制成供临用前配成溶液的浓溶液：

喹诺酮类抗生素0.1mol/L盐酸	51.0g(102％投料)适量
喹诺酮类抗生素0.1mol/L盐酸	51.0g(102％投料)适量	加注射用水至1000ml，分装成125支，10ml/支，每支含主药400mg

以上实例样品制备过程如下：

1、配液：按重量配比取喹诺酮类抗生素，加注射用水(60℃左右)至全量，搅拌使溶解，用0.1mol/L盐酸调pH至4.0左右。加0.2％活性炭，保温搅拌20分钟。0.45μm微孔滤膜除去活性炭，取粗滤液，测定溶液的pH值及含量合格后将粗滤液经孔径为0.22μm的微孔滤膜精滤。

2、灌封：将精滤液灌封至5ml至20ml安瓿中，同时充入氮气。

3、灭菌：将灌封好的安瓿置消毒柜内，流通蒸汽100℃，灭菌30min，并用色水检验漏封安瓿。

4、灯检、包装，全检后即得成品。

实施例三：

以如下重量配比的原辅料制成供注入体内的灭菌溶液：

喹诺酮类抗生素氯化钠0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)9g适量
喹诺酮类抗生素氯化钠0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)9g适量	加注射用水至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，每瓶含主药200mg

实施例四：

以如下重量配比的原辅料制成供注入体内的灭菌溶液：

喹诺酮类抗生素葡萄糖0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)50g适量
喹诺酮类抗生素葡萄糖0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)50g适量	加注射用水至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶，每瓶含主药200mg

实施例五：

以如下重量配比的原辅料制成供注入体内的灭菌溶液：

喹诺酮类抗生素氯化钠0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)9g适量
喹诺酮类抗生素氯化钠0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)9g适量	加注射用水至1000ml，分装成5瓶，200ml/瓶，每瓶含主药400mg

实施例六：

以如下重量配比的原辅料制成供注入体内的灭菌溶液：

喹诺酮类抗生素葡萄糖0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)50g适量
喹诺酮类抗生素葡萄糖0.1mol/L盐酸	2.1g(105％投料)50g适量	加注射用水至1000ml，分装成5瓶，200ml/瓶，每瓶含主药400mg

以上实例样品制备过程如下：

1、配液：按重量配比取氯化钠和/或葡萄糖，用总配液量70％的注射用水在浓配缸内溶解(60℃左右)，加入喹诺酮类抗生素，搅拌，使药物全部溶解。用0.1mol/L盐酸调pH至4.5左右。加0.05％活性炭，保温搅拌20分钟。0.45μm微孔滤膜抽滤，除去活性炭，滤液进稀配缸，再用注射用水冲洗浓配缸，并经0.45μm微孔滤膜抽滤，滤液一并进入稀配缸，并加注射用水至全量。搅拌均匀后在精滤系统(0.22μm微孔滤膜)循环。

2、灌封：检测稀配缸溶液pH值、氯化钠和/或葡萄糖以及喹诺酮类抗生素的含量合格后，将溶液经0.22μm微孔滤膜微孔滤膜精滤后灌装，每瓶装100ml-200ml，加丁基胶塞，轧盖。

3、灭菌：将灌封好的输液瓶置消毒柜内，105℃，30min湿热灭菌，并用色水检漏。

4、灯检、包装，全检后即得成品。

实施例七：

喹诺酮类抗生素0.1mol/L盐酸	21.0g(105％投料)适量
喹诺酮类抗生素0.1mol/L盐酸	21.0g(105％投料)适量	加注射用水至250ml，分装成100瓶，每瓶含主药200mg

以上实例样品制备过程如下：

1、配液：按重量配比取喹诺酮类抗生素，加注射用水(60℃左右)至全量，搅拌使溶解，用0.1mol/L盐酸调pH至4.0左右。加0.1％活性炭，保温搅拌20分钟。0.45μm微孔滤膜抽滤，除去活性炭，测定溶液的pH值及含量合格后将粗滤液经孔径为0.22μm的微孔滤膜精滤。

2、灌封：将精滤液灌装至西林瓶，每瓶约装2.5ml。

3、冷冻干燥：半加塞后，将西林瓶送入冻干箱内进行冷冻干燥，在保温干燥一段时间后整个冻干过程即告结束，立即压塞、扎盖。

4、灯检、包装，全检后即得成品。

Claims

1、一种喹诺酮类抗生素的注射制剂，其包含如下结构式所示的一种喹诺酮类抗生素、其盐或它们的水合物；化学名称为：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸；将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供注入体内的灭菌溶液；或者将该抗生素加注射用水和附加剂制成供临用前配成溶液的浓溶液；或者将该抗生素加注射用水和附加剂经冷冻干燥技术制成供临用前配成溶液的无菌粉末。

2、根据权利要求1所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：制剂中喹诺酮类抗生素的含量为每剂量20-1000mg。

3、根据权利要求1所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：供注入体内的灭菌溶液所用的附加剂为pH调节剂和等张调节剂。

4、根据权利要求1所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：供临用前配成溶液的浓溶液所用的附加剂为惰性气体和pH调节剂。

5、根据权利要求1所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：供临用前配成溶液的无菌粉末所用的附加剂为pH调节剂和填充支架剂。

6、根据权利要求3、4或者5所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：所述附加剂还可包括抗氧剂或者金属络合剂。

7、根据权利要求6所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：抗氧剂为(w/v)焦亚硫酸钾盐或钠盐0.01-0.1％、亚硫酸盐0.01-0.5％、亚硫酸氢钠0.01-0.5％、硫代硫酸钠0.01-0.5％、甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.2％、硫脲0.05-0.1％、抗坏血酸0.05-0.2％、硫代甘油0.1-0.5％、谷胱甘肽0.01-0.2％、丙氨酸0.01-0.5％、半胱氨酸0.01-0.5％、没食子酸及其丙酯或者辛酯0.01-0.1％、叔丁基对羟基茴香醚0.01-0.1％、二叔丁对甲酚0.01-0.5％、生育酚α、β、γ0.01-0.1％、去甲二氢愈创木酸0.01-0.5％或者抗坏血酸棕桐酸酯0.01-0.5％；金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.01-0.5％、乙二胺四乙酸二钠钙0.01-0.5％或其二羧酸化合物。

8、根据权利要求3、4或者5所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：pH调节剂为甲磺酸、马来酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸椽酸及其盐或者氨基酸及其盐。

9、根据权利要求3所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：等张调节剂为(w/v)葡萄糖5％、氯化钠0.9％、甘油2.25％或者硫酸钠1.6％。

10、根据权利要求5所述的喹诺酮类抗生素的注射制剂，其特征在于：填充支架剂用量占总重的0-70％，填充支架剂为半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物或者水解明胶与甘露醇混合物。