WO2011063604A1 - 一种化合物/氯化钠制剂 - Google Patents

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WO2011063604A1
WO2011063604A1 PCT/CN2010/001873 CN2010001873W WO2011063604A1 WO 2011063604 A1 WO2011063604 A1 WO 2011063604A1 CN 2010001873 W CN2010001873 W CN 2010001873W WO 2011063604 A1 WO2011063604 A1 WO 2011063604A1
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formula
sodium chloride
preparation
hydrochloride
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PCT/CN2010/001873
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王召
吕伏生
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Wang Zhao
Lv Fusheng
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous preparation of a hydrochloride of the compound of the formula (I) and sodium chloride, a process for the preparation of the preparation, and the use of the preparation for the preparation of a medicament for preventing or treating a bacterial infection in a human or an animal.
  • Background technique
  • the present invention is a compound of formula (I) which has an effective broad spectrum antibacterial effect, and the compound of formula (I) has the structural formula shown below -
  • Patent W00110465A describes a moxifloxacin/sodium chloride formulation which is insensitive to iron ions by a sodium chloride isotonically adjusted moxifloxacin hydrochloride pharmaceutical formulation.
  • An acceptable moxifloxacin hydrochloride formulation can be prepared by isotonic adjustment with sodium chloride using a narrow concentration range of active compound and an isotonicity adjusting agent.
  • Chinese patent CN1679566A describes a milrinone sodium chloride injection which can rapidly and effectively treat congestive heart failure.
  • the invention uses sodium chloride as an osmotic pressure regulator, since the osmotic pressure of the injection can be adjusted to The osmotic pressure of blood is similar.
  • lactic acid is used as a co-solvent, it can make milrinone Soluble in water for injection.
  • Patent W09955375A describes a process for providing an aqueous formulation of mitoxantrone which does not contain a sulfite compound and which remains stable for a relatively long period of time under normal storage conditions and at a high temperature of 30 °C.
  • An aqueous preparation consisting of mitoxantrone hydrochloride, sodium edetate, sodium chloride, sodium acetate and acetic acid is provided by finding that sodium edetate itself is sufficient to stabilize mitoxantrone in aqueous solution.
  • Chinese patent CN1459288A describes a large infusion preparation of cyclophosphamide, and a preparation method thereof, and a method for determining the content of cyclic adenosine monophosphate in the large infusion preparation, which can be directly used for intravenous infusion of cyclophosphamide Isotonic large infusion preparation, when using this product in clinical practice, it is not necessary to dilute the redemption, avoiding the intermediate link of injecting the liquid medicine into the glucose or sodium chloride infusion, and the cross infection and pollution during the transfer of the liquid medicine. .
  • the compound of the formula (I) contains a similar ⁇ -keto acid structure, has poor stability in an acidic environment, and is easily decarboxylated under heating for a long time, thereby losing activity; and is affected by a 5-amino group to give an electron group, I)
  • the hydrochloride of the compound is more easily lost under prolonged heating, resulting in a decrease in the content of the compound of the formula (I), the pH value and the light transmittance.
  • the present invention is a water-based preparation for use as a medicament, which contains 0.02%-2% (w) /v)
  • the content of the aqueous preparation of the present invention is preferably 0. 02% - 2% (w / v), more preferably 0. 05% - 1% (%) (w/v), particularly preferably 0. 08%-0. 5% (w/v). Particular preference is given to formulations containing about 0.1% (w/v) of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I), corresponding to 100 mg/100 ml.
  • the content of sodium chloride is preferably 0.02%-10 (w/v), and more preferably 0. 05%-5% (w/v;) 0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, (w/v).
  • the pH of the solution is 3. 0-6. 0, and the preferred pH is 4. 0-5. 0, a particularly preferred pH is between 4. 3-4.
  • aqueous formulation means that the formulation component is present in water.
  • % (w/v) means the number of grams per 100 ml volume, ie g/100 ml, eg "0. 05%-5% (w/v) sodium chloride” means at 100 5 ⁇ The milliliter volume of the water preparation, containing 0. 05g-5g weight of sodium chloride.
  • compound of the compound of the formula (I) means that the active substance content of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) is converted based on the compound of the formula (I), for example, the above "0.02% - 2 % (w/v) of the compound of the formula (I) hydrochloride refers to a compound of the formula (I) containing from 0.02% to 2% (w/v).
  • the water in this article generally refers to water for injection, and may also be medicinal water in accordance with national regulations.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) / sodium chloride, which comprises the steps of:
  • the water may be replenished to a predetermined amount according to the formulation of the preparation.
  • the container may be a glass container or a plastic container.
  • the container material may contain substances that protect the content in a specific manner, such as protection from light damage or protection from oxygen.
  • the container containing the aqueous formulation of the present invention may be a single or multiple dose packaged container including, but not limited to, ampoules, vials, plastic bags, syringes and the like.
  • the disinfection of the aqueous preparation of the present invention can be effected in a conventional manner, or it can be sterilized in a special medical manner such as filtration or heating.
  • the sterilization can be carried out before or after the aqueous solution is filled into the container.
  • the aqueous preparation of the present invention contains, in addition to sodium chloride, other pharmaceutically acceptable additives such as a solubilizing agent, a buffering component, a preservative, an antioxidant or a stabilizer.
  • a solubilizing agent such as sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts, and the like, and their chlorides, carbonates, sulfates, acetates, gluconates, lactates, malates, and parenteral administration may be added.
  • sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts, and the like, and their chlorides, carbonates, sulfates, acetates, gluconates, lactates, malates, and parenteral administration may be added.
  • Other conventional excipients used in the art these excipients or excipients may optionally be added prior to adjusting the pH of the aqueous solution.
  • the aqueous preparation of the present invention can be used not only for systemic use such as injection or drip, but also for topical use such as external application or spraying.
  • the aqueous preparation of the present invention is used as a medicament for parenteral administration, particularly for treatment or prevention.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, and intraperitoneal administration. Among them, intravenous administration is the most important route of administration.
  • the most suitable dose is 100 mg/100 ml of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) (based on the amount of the compound of formula (I)), which is administered intravenously once a day.
  • the volume of infusion administered daily should not exceed 500-600 ml.
  • the present invention also provides the use of an aqueous preparation of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) as described above for the preparation of a medicament for parenteral administration, and the preparation of the medicament for the prevention or treatment of a bacterial infection in a human or animal Applications.
  • the presence of sodium chloride enhances the stability of the hydrochloride of the compound of the formula (I), in particular, reduces the detachment of the carboxyl group at the 3-position of the compound of the formula (I) to maintain the formula (I).
  • the stability of the aqueous solution of the compound hydrochloride We have observed that even when the concentration of sodium chloride is 0.05% (w/v), the stabilizing effect of the hydrochloride of the compound of the formula (I) can be observed. When the concentration is greater than 0.5 (w/v), Its stabilizing effect is particularly good.
  • hydrochloride salt of the compound of the formula (I) used in the examples of the present invention is provided by Anhui Global Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochloric acid, sodium hydroxide, and sodium chloride are all reagent grades specified by the state.
  • the water used is water for injection.
  • Examples 1-11 of the present invention are prepared according to the following preparation methods: Weigh a certain amount of sodium chloride, add water for injection to dissolve, obtain a sodium chloride solution, add activated carbon, stir, heat to boil, heat Lm 0 l / / l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l
  • the hydrochloride salt of the compound of formula (I) in the hydrochloride salt/sodium chloride aqueous formulation of the compound of formula (I) in the following examples It is calculated based on the compound of formula (I), that is, weigh l lOg of the compound of formula (I) hydrochloride corresponding to 100 g of the compound of formula (I), for example, the salt of the compound of formula (I) in Example 1 / chlorination
  • the sodium hydrate preparation, 0. 02% (w/v) (20 mg / 100 ml) is a compound of the formula (I), the content of the hydrochloride in the aqueous solution is 0.
  • the compound hydrochloride of the formula (I) is 0. 05% (w/v) *
  • test samples samples are provided by Anhui Global Pharmaceutical Co., Ltd., and auxiliary materials such as water for injection and sodium chloride meet the quality standards of the 2005 edition of the Chinese Pharmacopoeia;
  • the weighed salt of the compound of the formula (I) is weighed to a concentration of 0.1% (w/v) of the compound of the formula (I) hydrochloride (based on the amount of the compound of the formula (I)), which is not contained in the sample.
  • Sodium chloride placed at high temperature (60 ° C, 40 ° C), placed for 10 consecutive days, sampled at 5d, 10d according to regulations, appearance properties, pH, Determination of clarity, related substances and content. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • Table 1 show that the sample (without sodium chloride) was placed at high temperature (60 ° C) for 5 days, the content decreased significantly, the degradation products increased, the color of the solution slightly deepened, and the change became stable after 10 days.
  • Table 2 show that the product is placed at 40 ° C for 5d, 10d, pH, clarity, related substances and content also have a large decline.
  • the aqueous solution of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) which does not contain sodium chloride is unstable at 60 ° C and 40 ° C, and the content decreases with time, especially in the case of The product of degradation at a high temperature of 60 ° C increased significantly.
  • the aqueous solution of the salt of the compound of the formula (I) containing no sodium chloride is placed at a high temperature of 60 ° C and 40 ° C, and the rate of degradation is gradually increased, for example, at 5 d, 10 d, pH, clarity, and related There is also a large decline in the substance and content.
  • Control substance An aqueous preparation of water for injection of 0.1% (w/v) (active ingredient: based on the amount of the compound of the formula (I)) was prepared as a blank control - sample 1.
  • Test article according to the general preparation method of the present invention, a sample of the compound salt of the formula (I) hydrochloride/sodium chloride water is prepared, a certain amount of sodium chloride is taken, and different amounts of sodium chloride (5 mg are added to 80 ml of water for injection).
  • the above samples were placed in a 60 ° C incubator, and samples were taken separately from the 5th and 10th days, and tested according to the stability key investigation items. The results were compared with 0 days. 3 is shown.
  • the content (%) refers to the % (w/v) of the hydrochloride salt of the compound of formula (I).

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Description

种化合物 /氯化钠制剂
技术领域
本发明涉及一种式（I)化合物盐酸盐和氯化钠的水制剂、 该制剂的制备方法 以及该制剂在制备用于预防或治疗人类或动物细菌感染的药物中的应用。 背景技术
至 60年代第一个喹诺酮类合成抗生素上市以来， 此类药物得到了迅速的发 展。 但是随着氟喹诺酮类药物日益广泛的应用， 某些细菌如金黄色葡萄球菌、 绿脓杆菌等对以环丙沙星为首的现有品种产生了耐药性。 另外， 部分喹诺酮品 种存在较严重的副作用， 因此， 较早的第二代乃至第三代喹诺酮类抗生素在临' 床上的应用己经开始受到限制。
本发明所述的是一种式 (I)化合物， 其具有有效广谱抗细菌感染作用， 所述 式 (I)化合物有如下所示的结构式-
Figure imgf000002_0001
(9) -氟 -2， 3 -二氢 -3-甲基- 8-氨基 -10- (4-甲基- 1-呱嗪基 ) - 7-氧代- 7H-吡 啶并 [1， 2， 3-de] -[l, 4]苯并噁嗪- 6-羧酸
专利 W00110465A记载了一种莫西沙星 /氯化钠制剂， 该发明用氯化钠等渗 调节的莫西沙星盐酸盐药物制剂对铁离子不敏感。 通过应用窄浓度范围的活性 化合物和等渗调节剂， 用氯化钠进行等渗调节可以制备得到可接受的莫西沙星 盐酸盐制剂。
中国专利 CN1679566A记载了一种能够迅速有效治疗充血性心力衰竭的米力 农氯化钠注射液， 该发明是将氯化钠作为渗透压调节剂， 由于可将注射液的渗 透压调节至与人的血液的渗透压相近， 当乳酸作为助溶剂时， 可以使米力农能 够溶于注射用水。
专利 W09955375A记载了一种提供不含有亚硫酸盐化合物、 于正常贮存条件 下和 30°C的高温下在相当长时间内保持稳定的米托蒽醌含水制剂的方法。 通过 发现乙二胺四乙酸钠自身足以在水溶液中稳定米托蒽醌， 提供了由盐酸米托蒽 醌、 乙二胺四乙酸钠、 氯化钠、 乙酸钠和乙酸组成的含水制剂。
中国专利 CN1459288A记载了一种环磷腺苷葡胺大输液制剂及其制备方法以 及该大输液制剂中环磷腺苷葡胺含量测定方法， 能直接用于静脉滴注的环磷腺 苷葡胺的等渗大输液制剂， 在临床上使用本品时毋需稀释配兑， 避免了由小针 抽取药液注入葡萄糖或氯化钠大输液的中间环节， 以及药液转移过程中的交叉 感染和污染。
上述药物化合物与氯化钠制备的制剂， 克服了活性化合物在制剂上的一些 不足之处， 但是氯化钠在制剂中只作为等渗调节剂起作用。 而在将式（I)化合物 的盐酸盐制备成液体制剂时， 其非常不稳定性， 很容易降解或分解。 这是因为 式 (I)化合物中含有类似的 β -酮酸结构， 在酸性环境中稳定性差， 且长时间加 热下易脱羧， 从而失去活性； 并且受 5-氨基给电子基的影响， 式 (I)化合物盐酸 盐在长时间加热下羧基更容易失去， 导致式 (I)化合物的含量、 ρΗ值和光透过率 的降低。
因此， 我们需要通过一些方法提高式 (I)化合物盐酸盐的水溶液稳定性， 尤 其是提供一种包含式 (I)化合物盐酸盐水溶液的液体制剂。
本申请人在经过长期认真的研究后， 意想不到地发现， 在一定浓度的氯化 钠存在下， 可以显著抑制式 (I)化合物盐酸盐水溶液中的盐酸盐化合物含量、 ρΗ 值和光透过率的降低以及相关物质的形成， 尤其在某一特定浓度的氯化钠溶液 可以阻止加热下式 (I)化合物盐酸盐的降解。 因此， 在特定范围浓度氯化钠存在 下， 式 (I)化合物盐酸盐的水溶液的稳定性得到显著的改善， 基于此， 完成了本 发明。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种广谱抗菌、 抗菌能力强的式（I)化合物 /氯化 钠制剂， 具体是一种用作药物的水制剂， 其含有 0. 02%-2% (w/v)的式（I)化合物 盐酸盐和 0. 05%-5% (w/v)的氯化钠， 其中所述式（I)化合物具有如下所示结构：
Figure imgf000004_0001
(9) -氟 -2， 3-二氢 -3-甲基 -8-氨基 -10- (4-甲基 -1-呱嗪基) -7-氧代 -7H-吡 啶并 [1, 2， 3-de] - [l, 4]苯并噁嗪- 6-羧酸。
在本发明的水制剂中， 式 (I)化合物盐酸盐的含量优选地为所述水制剂的 0. 02%-2% (w/v)、 更优选地为 0. 05%- 1% (w/v)， 特别优选地为 0. 08%-0. 5% (w/v)。 特别优选含有约 0. 1 % (w/v)的式（I)化合物盐酸盐、相当于 lOOmg/lOOml的制剂。
在本发明的水制剂中， 氯化钠的含量优选地为所述水制剂的 0. 02 %-10 (w/v) , 再优选地为 0. 05%-5% (w/v；)、 更优选地为 0. 1%- 3% (w/v；)、 特别优选地为 0. 50%-l% (w/v)， 非常特别优选的氯化钠含量为约 1. 0% (w/v)。
在上述水制剂中， 其中溶液的 pH值是 3. 0-6. 0， 优选的 pH值是 4. 0-5. 0， 特别优选的 pH值是 4. 3-4. 8之间。
在本文中， 术语 "水制剂"是指制剂组分存在于水中。
术语 "％ (w/v) "指每 100毫升体积中重量单位为克的数量， 即 g/100ml， 例如 "0. 05%-5% (w/v)的氯化钠"是指在 100毫升体积的所述水制剂中， 包含有 0. 05g-5g重量的氯化钠。
除了另有说明， 本文中术语 "式（I)化合物盐酸盐"是指式 (I)化合物盐酸 盐的活性物质含量基于式（I)化合物来换算， 例如上述" 0. 02%- 2% (w/v)的式 (I) 化合物盐酸盐"指的是含有 0. 02%- 2% (w/v)式 (I)化合物。 本文中的水一般指的是注射用水， 也可以是符合国家规定的药用水。
本发明的另一个目的是提供式 (I)化合物 /氯化钠制剂的制备方法， 其包括 下述步骤：
(1)将氯化钠溶于水中溶解， 得到氯化钠水溶液，
(2)加入式（I)化合物盐酸盐， 以及
(3)调整水溶液的 pH值至 3. 0-6. 0。
在上述步骤 (3)之后， 可根据制剂配方， 补充水至预定量。
在上述水制剂的制备方法中， 水溶液的 pH值的调节是采用氢氧化钠或盐酸 溶液进行的， 例如采用 0. lmol/1的氢氧化钠或盐酸水溶液， 调节水溶液的 pH 达到 3. 0-6. 0， 优选地为 4. 0-5. 0， 更优选地为 4. 3-4. 8。
在制备得到本发明的水制剂之后， 以合适的方式进行消毒， 然后填充到合 适的容器中（也可以在填充以后消毒）。 所述容器可以是玻璃容器或塑料容器。 该容器材料可以含有以特定方式保护含量的物质， 例如保护免受光破坏或保护 免受氧气破坏。
容纳本发明的水制剂的容器可以是单剂量或多剂量包装的容器， 其包括但 不局限于安培瓶、 小玻璃瓶、 塑料袋、 注射器等。
本发明的水制剂的消毒杀菌可以在普通方式下奏效， 也可以在特殊的医用 方式下消毒， 例如过滤或加热。 可以在将水溶液填充入容器之前或之后进行消 毒杀菌。
如果有医学上的需要， 本发明的水制剂中除了含有氯化钠外， 还含有其它 可药用的添加剂， 如助溶剂、 缓冲组分、 防腐剂、 抗氧化剂或稳定剂等。 例如 可以加入钠盐、 钾盐、 钙盐和镁盐等， 以及它们的氯化物、 碳酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐和胃肠外给药领域所应用的其它常规 辅料， 这些赋形剂或辅料都可以任选地在调整水溶液的 pH值之前加入。
本发明的水制剂不仅可以全身使用例如注射或点滴， 也可以局部使用如外 用或喷洒。 例如， 本发明水制剂用作胃肠外给药药物， 特别是用作治疗或预防 细菌感染的药物。 胃肠外给药包括例如： 静脉内、 动脉内、 皮下、 肌肉内和腹 膜内给药。其中静脉内给药是最主要的给药途径。最合适的剂量为 lOOmg/lOOml 式 (I)化合物盐酸盐 (基于式 (I)化合物的量）， 每天静脉内输注 1次。 每天给药 的输注体积应该不超过 500-600ml。
本发明还提供如上所述式（I)化合物盐酸盐的水制剂在制备胃肠外给药药 物中的应用， 以及所述水制剂在制备用于预防或治疗人类或动物细菌感染的药 物中的应用。
在本发明的水制剂中， 氯化钠的存在可以增强式（I)化合物盐酸盐对光的稳 定性， 尤其是减少式 (I)化合物的 3位羧基的脱落， 以保持式 (I)化合物盐酸盐 水溶液的稳定性。 我们观察到， 甚至氯化钠浓度在 0. 05% (w/v)时，就能观察到 式 (I)化合物盐酸盐的稳定效果， 当浓度大于 0. 5 (w/v)时， 其稳定效果特别好。 具体实施方式
如下将采用的实施例对本发明进行更详细地描述， 但本发明的内容并不限 于此。
本发明实施例所用的式（I)化合物盐酸盐由安徽环球药业有限公司提供。 盐 酸、 氢氧化钠、 氯化钠都是国家规定的试剂级别。 使用的水是注射用水。
一般制备方法
本发明的下述实施例 1-11都是按照如下制备方法制备的： 称取一定量的氯 化钠， 加注射用水溶解， 得到氯化钠溶液， 加活性碳搅匀， 加热煮沸， 趁热过 滤脱碳； 然后称取一定量的式 (I)化合物盐酸盐， 加至上述溶液中， 搅拌溶解， 之后调节 pH值（比如采用 0. lmol/1的盐酸水溶液或 0. lm0l/l氢氧化钠水溶液）， 最后加注射用水至全量， 搅拌、 过滤使之混匀。 然后加入适量针用活性碳， 回 滤， 过微孔滤膜（例如 0. 45 m) 于输液瓶中， 加塞， 轧铝盖， 加热灭菌（例如 115°C、 32分钟) 即可。
以下实施例中式 (I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂中的式 (I)化合物盐酸盐 都是基于式（I)化合物计算的， 即称取 l lOg式（I)化合物盐酸盐相当于 100g式 (I)化合物， 例如实施例 1中 "式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. 02% (w/v) (20mg/100ml) "是指式（I)化合物盐酸盐在水溶液中含量是 0. 02%, 即在 100ml 水溶液中含有 20mg式（I)化合物， 其相对应的式（I)化合物盐酸盐质量为 22mg。 本发明其它实施例以此类推。
实施例 1
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. 020% (w/v) (20mg/100ml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0. 020% (w/v) *
氯化钠 0. 05% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4. 7
*基于式 (I)化合物的: 实施例 2
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. 05% (w/v) (50mg/100ml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0. 05% (w/v) *
氯化钠 0. 10% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4. 5
*基于式 (I)化合物的: 实施例 3
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂，' 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
氯化钠 0.70%(w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 ' 4.5
*基于式 (I)化合物的量。 实施例 4
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式（I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
氯化钠 0.90%(w/v)
注射用水 99%(w/v)
pH值 4.4
*基于式 (I)化合物的量。 实施例 5
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0.3%(w/v) (300mg/100ml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0.3%(w/v)*
氯化钠 0.50%(w/v) 加至 100ml
4.7
实施例 6
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 1.0%(w ） (lOOOmg/lOOml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 1.0%(w/v)*
氯化钠 1.0% (w/v)
注射用水 98%(w/v)
pH值 4.5
*基于式 (I)化合物的: 实施例 7
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
氯化钠 3.0% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.4
*基于式（I)化合物的量。 式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
氯化钠 5.0%(w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.5
*基于式 (I)化合物的:
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
氯化钠 0.50%(w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4.4
*基于式 (I)化合物的:
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分
式 (I)化合物盐酸盐 0. l%(w/v)*
氯化钠 0. l%(w/v)
注射用水 99.8%(w/v) pH值 4. 3
*基于式（I)化合物的量。 实施例 11
式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水制剂， 0. l%(w/v) (lOOmg/lOOml) 组分 含量
式（I)化合物盐酸盐 0. 1% (w/v) *
氯化钠 10% (w/v)
注射用水 加至 100ml
pH值 4. 5
*基于式 (I)化合物的量。
稳定性试验
( 1 ) 髙温试验
测定方法
a.试验样品， 样品由安徽环球药业有限公司提供， 辅料如注射用水和氯化 钠等原料均符合中国药典 2005年版二部的质量标准要求；
b.考察项目与检测方法： 根据中国药典 2005年版二部的质量标准草案检测 样品的性状、 pH值、 澄清度、 有关物质和含量。 有关物质和含量照高效液相色 谱法 （中国药典 2005年版二部 VD) 测定； 用十八烷基键和硅胶为填充剂； 以 0. lmol/L的磷酸二氢钾溶液 (含 0. 003mol/L庚垸磺酸钠，用磷酸调 pH2. 5±0. 1 ) -乙腈 （85: 15 ) 为流动相； 流速为每分钟 1. 0ml ; 检测波长为 297nm。
c. 溶液的配制：
将称取的式（I)化合物盐酸盐配制成 0. 1% (w/v)浓度的式 (I)化合物盐酸盐 (基于式 (I)化合物的量)水溶液， 样品中均不含有氯化钠， 分别置于高温 (60°C、 40°C)条件下， 连续放置 10天， 按规定于 5d、 10d取样， 进行外观性状、 pH值、 澄清度、 有关物质和含量的测定。 结果见表 1和表 2。
表 1 : 高温 60°C试验结果
Figure imgf000012_0001
表 1结果表明， 样品 （不含氯化钠） 在高温 (60°C)下放置 5d， 含量明显下 降， 降解产物增加， 溶液色泽略有加深， 10d后变化趋于稳定。 表 2结果表明， 本品在 40°C下放置 5d、 10d, pH值、 澄清度、 有关物质和含量也有较大的下降。
由表 1和表 2的结果可以知道， 不含氯化钠的式 (I)化合物盐酸盐水溶液在 60°C和 40°C的条件下不稳定， 含量随时间的延长而下降， 尤其在高温 60°C下降 解的产物增加明显。在不含氯化钠的式 (I)化合物盐酸盐水溶液置于高温 60°C和 40°C下， 其降解的速度逐渐增加， 比如在在放置 5d、 10d, pH值、 澄清度、 有 关物质和含量也有较大的下降。
(2) 高温对照试验 (2. 1)试验样品
对照品： 制备式（I)化合物盐酸盐 0. 1% (w/v) (活性成分： 基于式（I)化合物 的量计）的注射用水的水制剂作为空白对照品——样品 1。
测试品：按照本发明实施例一般制备方法制备式（I)化合物盐酸盐 /氯化钠水 制剂样品， 取一定量的氯化钠， 在 80ml注射用水中加入不同量的氯化钠（5mg、 10mg、 50mg、 100mg、 500mg、 900mg、 lg和 2g)， 作为样品 2- 9然后分别加入沙 星类化合物盐酸盐 l lOmg (活性成分： 相当于 lOOmg沙星类化合物）， 搅拌后使用 调节 pH为 4. 3左右， 然后分别加注射用水定容至 100ml， 准确取出 10ml置入测 量瓶内， 以待测定。
分别取对照品和测试品 10ml置于测量瓶中， 进行测定。
(2. 2)测定方法
根据与上述高温试验相似的方法， 将上述样品分别置于 60°C恒温箱内， 与 第 5、 10天分别取样， 按稳定性重点考察项目进行检测， 结果与 0天比较， 测 定结果如表 3所示。
表 3: 不同含量氯化钠的式 (I)化合物盐酸盐水溶液的高温试验
Figure imgf000013_0001
7 4.6 99.9 0.99 4.5 99.5 1.07 4.5 99.0 1.18
8 4.6 99.8 0.99 4.5 99.6 1.04 4.5 98.9 1.20
9 4.5 99.9 0.99 4.5 99.6 1.05 4.5 99.1 1.16 根据表 3的结果可以知道， 含氯化钠的式（I)化合物盐酸盐水制剂高温 60 °C下， 含量随时间的延长而有所下降， 但下降的速度大为减缓。 显而易见的是 式 (I)化合物盐酸盐水溶液加入氯化钠后抑制了由于加热引起的化学成分的改 变， 如 pH值、 浓度下降百分比的降低都证明了加入氯化钠可以提高式 (I)化合 物盐酸盐水溶液的稳定性。
同时， 从表 3的数据中我们可以看出， 当氯化钠浓度在低至 0.05%时， 对式 (I)化合物盐酸盐水溶液稳定性影响就已经存在，而其中样品 9的下降速度最低， 这意味着式 (I)化合物盐酸盐水溶液浓度达到 2.0%时效果最明显。不过也可以看 出， 当浓度超过 0.5%时， 含量就基本保持稳定。
(3) 加速试验
为了进一步验证加入氯化钠给根据式 (I)化合物盐酸盐水溶液带来稳定性， 根据中国药典 2005版有关稳定性指导原则中加速试验的条件， 将 0.1%(ν/ν)的 无氯化钠的式（I)化合物盐酸盐水溶液、 0. l%(w/v)式（I)化合物盐酸盐水溶液 /0.5% (w/v)氯化钠水溶液（实施例 6的样品）和 0. l%(w/v)式（I)化合物盐酸盐 水溶液 /1.0%(w/v)氯化钠水溶液 （实施例 8的样品） （依次为样品 1、 2、 3)在 温度 (40°C)、 相对湿度 75%的条件下放置， 于 0、 1、 2、 3、 6个月取样， 测定， 将结果列于表 4中。
从表 4的结果可以看出，在不含有氯化钠的式 (I)化合物盐酸盐的水溶液中， 2个月有关物质已经大于 4%， 其降解产物有可能影响到水制剂的质量标准。 而 在含有氯化钠的式 (I)化合物盐酸盐的水溶液中，其 1-6个月的有关物质均较低， 尤其是样品 3的有关物质和式 (I)化合物盐酸盐的％ (w/v)含量均无明显的变化， 表明该条件下样品 3基本稳定。 显而易见地是， 氯化钠对式 (I)化合物盐酸盐的 水溶液的活性成分在热稳定性的影响被提高了， 且活性成分对加热条件下稳定 性得到了很好地保护。
表 4、 加速试验结果
Figure imgf000015_0001
3 黄色澄清液体 4.4 符合 符合规定 2.12 97.9 规定
6 黄色澄清液体 4.3 符合 符合规定 2.49 97.1 规定
0 黄色澄清液体 4.6 符合 符合规定 0.77 99.9 规定
1 黄色澄清液体 4.4 符合 符合规定 0.96 99.2 规定
2 黄色澄清液体 4.4 符合 符合规定 0.99 98.9 规定
3 黄色澄清液体 4.4 符合 符合规定 1.02 98.8 规定
6 黄色澄清液体 4.3 符合 符合规定 1.10 98.4 规定
注： 含量 (%)指的是式 (I)化合物盐酸盐的％ (w/v)。

Claims

权 利 要 求
1、一种用作药物的水制剂， 其含有 0.02%-2%(W/v)的式（I)化合物盐酸盐和 0.05%-5%(w/v)的氯化钠， 其中所述式（I)化合物具有如下所示结构：
Figure imgf000017_0001
(9)-氟 -2, 3-二氢 -3-甲基- 8-氨基- 10- (4-甲基- 1-呱嗪基 )-7-氧代 -7H-吡 啶并 [1, 2, 3- de]- [1， 4]苯并噁嗪 -6-羧酸。
2、 权利要求 1的水制剂， 其含有 0.05%-1.0%(wA 的式 (I)化合物盐酸盐。
3、 权利要求 1的水制剂， 其含有 0.1%-0.3%(w八）的式 (I)化合物盐酸盐。
4、 权利要求 1-3中任一项的水制剂， 其含有 0.1%-3%(W/V)的氯化钠。
5、 权利要求 1-3中任一项的水制剂， 其含有 0.5%-l%(w/v)的氯化钠。
6、 权利要求 1-5中任一项的水制剂的制备方法， 其包括以下步骤：
(1) 将氯化钠溶于水中溶解，
(2) 加入式 (I)化合物盐酸盐， 以及
(3) 调整水溶液的 pH值至 3.0-6.0。
7、 权利要求 1-5 中任一项的式 (I)化合物盐酸盐的水制剂在制备用于胃肠 外给药的药物中的应用。
8、 权利要求 1-5 中任一项的式 (I)化合物盐酸盐的水制剂在制备用于预防 或治疗人类或动物细菌感染的药物中的应用。
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