CN104523584A - 一种地佐辛的注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：地佐辛10.1～25mg，氯化钠1～15mg，乳酸5～20mg，丙二醇300～450mg，氢氧化钠、以及余量的氮气饱和注射用水，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。该注射液稳定性良好，质量稳定，适合长期储存。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地佐辛的注射剂及其制备方法。
背景技术
地佐辛(Dezocine)属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成为在临床上具有良好发展前景的药物。
地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等环境较为敏感。
地佐辛在国内上市销售的规格为1mL：5mg，其说明书用法用量为：肌注，推荐成人单剂量为5～20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔3～6小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg/天。静注，初剂量为5mg，以后2.5～10mg/2～4小时。在临床使用时，单次用量往往为2～4支，而在麻醉科术后镇痛使用时，患者通常需要用到4支至10支1ml：5mg的地佐辛。护士在将多支1ml：5mg的地佐辛稀释到生理盐水中时，容易出现微生物污染以及配置失误。因此高浓度的地佐辛注射液可方便配制，减轻护士工作量，降低人为操作带来的失误和潜在的微生物污染风险。
美国专利US4001331中公开了地佐辛的合成方法和用途。CN102503840A对地佐辛的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。Physicians’desk reference 1997公布了Dalgan(地佐辛注射液的商品名)5,10,和15mg/ml三个浓度规格，可用于静脉或肌内给药。在1mL：5mg规格注射液中含0.15mg焦亚硫酸钠和7.236mg的乳酸。另外，每mL中还含0.3mL丙二醇以及注射用水，溶液的pH值用氢氧化钠调节至4.0。文中未提到10mg/ml和15mg/ml浓度规格的处方。
欧洲专利EP0180303B1公开了注射用地佐辛制剂，其组成为含0.2～2.0％(wt/vol)的地佐辛，30～45％(wt/vol)的丙二醇，0.5～2.0％(wt/vol)乳酸，用药用碱调pH至3.5～5.0形成缓冲，另外在注射用水中加入0～0.02％的焦亚硫酸钠。
由于地佐辛注射液易被氧化，且在高温灭菌时易降解，在制剂的生产和储存过程中，如何延缓药物降解成为制剂技术人员需要考虑的重要问题。焦亚硫酸钠作为抗氧剂被加到处方中，在一定程度上延缓了地佐辛的降解(降解物A，RRT＝0.4，得到有效控制)，然而在研究中本发明人发现，按照Physicians’desk reference 1997公布了处方，低浓度(5mg/ml)的地佐辛注射液可很好地被制备，而高浓度的地佐辛注射液(10mg/ml～25mg/ml)，采用热压灭菌工艺，工艺过程中的高温会造成制剂产品中的另一降解产物B(RRT＝1.8)明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、样品在灭菌柜中的位置、灭菌温度、灭菌时间对降解物B的增加程度均有影响，极易造成注射液中降解物B的超标(超过地佐辛注射液药品质量标准所规定的杂质限度)，因此其制备过程中往往采用降低灭菌温度或灭菌时间来保证制剂降解物B不超标，这样，无菌保证水平降低。可见，F0值增大势必会导致降解物B明显增大。
因此寻找能延缓地佐辛的降解并且又能为人体所能接受的稳定方法，并合理设计制备工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高温，提高储存过程中的稳定性，控制住注射液中降解物的含量增加程度是尤为重要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、副作用少、疗效显著的高浓度地佐辛注射剂。
具体地说，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛10.1～25mg
氯化钠1～15mg
乳酸5～20mg
丙二醇300～450mg
氢氧化钠，以及
余量的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛10.1～25mg
氯化钠1～10mg
乳酸6～19mg
丙二醇300～350mg
氢氧化钠，以及
余量的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛10.1mg
氯化钠8mg
乳酸9.7mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的另一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛15mg
氯化钠6mg
乳酸12.1mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的第三种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛20mg
氯化钠4mg
乳酸15.7mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的第四种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛25mg
氯化钠2mg
乳酸18.1mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的地佐辛注射剂，用2重量％～10重量％氢氧化钠调节溶液1的pH值至3.5～5.0。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛注射剂，其中，注射用水为氮气饱和的注射用水。
本发明的另一个目的在于提供一种上述地佐辛注射剂的制备方法。
本发明提供了一种上述地佐辛注射剂的制备方法，包括如下步骤：将乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠溶解在部分氮气饱和的注射用水中，得到溶液1，用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至3.5-5.0，再加氮气饱和的注射用水定容，按总体积的0.02％-0.5％(W/V，单位为mg/ml)加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于安瓿瓶中，充氮，熔封，热压灭菌柜中灭菌，得到所述的地佐辛注射液；其中，所述部分氮气饱和的注射用水为所用注射用水体积的30～70％。
在本发明的一种实施方式中，用2重量％～10重量％氢氧化钠溶液调节溶液1的pH值至3.5～5.0。
在本发明的一种实施方式中，加入的药用炭的以毫克计的量与溶液2的以毫升计的总体积的比率为0.02-0.5。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的上述地佐辛注射剂的制备方法，其中，灭菌条件为121℃，12min。
氯化钠一般作为等渗调节剂使用，然而，本申请人令人惊奇发现地佐辛溶液中加入适量氯化钠可以增加溶液的稳定性，使药液能够承受热压灭菌过程中121℃的高温，并在贮存过程中，降解物A和B及其他未知降解杂质也得到很好的控制。该注射液稳定性良好，质量稳定，适合长期储存的地佐辛注射剂。
具体实施方式
通过以下具体的实施例，可以帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
实施例1：
2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，30℃保温10分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例2：
2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，40℃保温15分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例3：
2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，30℃保温10分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例4：
2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，50℃保温10分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例5：
2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至3.7；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，30℃保温12分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例6：
2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.2；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，45℃保温20分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例7：
2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.5；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，50℃保温20分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例8：
2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶液pH值至5.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，50℃保温20分钟，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
对比例：
根据欧洲专利EP0180303B1中公布的较稳定的处方制备的注射液与本发明进行对比。
加速稳定性数据(方法为国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH09182006)
Claims (10)
1.一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：地佐辛10.1～25mg，氯化钠1～15mg，乳酸5～20mg，丙二醇300～450mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。
2.根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛10.1～25mg，氯化钠1～10mg，乳酸6～19mg，丙二醇300～350mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。
3.根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛10.1mg，氯化钠8mg，乳酸9.7mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。
4.根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛15mg，氯化钠6mg，乳酸12.1mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。
5.根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛20mg，氯化钠4mg，乳酸15.7mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。
6.根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛25mg，氯化钠2mg，乳酸18.1mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。
7.根据权利要求1～6任一权利要求所述的地佐辛注射剂，用2重量％～10重量％氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5～5.0。
8.根据权利要求1～6任一权利要求所述的地佐辛注射剂，其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至4.0的用量。
9.一种权利要求1-5中任一项所述的地佐辛注射剂的制备方法，包括如下步骤：
将乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠溶解在部分氮气饱和的注射用水中，得到溶液1，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至3.5-5.0，再加氮气饱和的注射用水定容，按总体积的0.02％-0.5％W/V加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于安瓿瓶中，充氮，熔封，热压灭菌柜中灭菌，得到所述的地佐辛注射液；其中，所述部分氮气饱和的注射用水为所用注射用水体积的30～70％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，用2重量％～10重量％氢氧化钠溶液调节溶液1的pH值至3.5～5.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Xu Jingren Inventor after: Wen Fuyong Inventor after: Chen Fengqin Inventor after: Zhao Wenjing Inventor after: Zhang Haibo Inventor after: Cai Wei Inventor after: Chen Lingwu Inventor after: Lu Xianfeng Inventor after: Liang Huixing Inventor after: Luo Hongpeng Inventor after: Luan Fang Inventor after: Shi Ying Inventor before: Zhang Haibo Inventor before: Zhao Wenjing Inventor before: Chen Lingwu Inventor before: Lu Xianfeng Inventor before: Liang Huixing Inventor before: Luo Hongpeng Inventor before: Luan Fang Inventor before: Shi Ying Inventor before: Wen Fuyong Inventor before: Chen Fengqin |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |