CN110680800A - 盐酸地佐辛组合物注射液 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸地佐辛组合物，该组合物包括如下成分：盐酸地佐辛1~30重量份以及氯化钠0.5~55重量份，还有上述组合物制成的盐酸地佐辛注射液组分简单，在pH值为3.5~6.5条件下，活性药物盐酸地佐辛的稳定性比较高，适合长期保存。

Description

盐酸地佐辛组合物注射液

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸地佐辛的注射剂及其制备方法。

背景技术：

地佐辛(Dezocine) 属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra 公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成为在临床上具有良好发展前景的药物。

美国专利US4001331 中公开了地佐辛的合成方法和用途。CN102503840A 对地佐辛的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。Physicians’desk reference 1997 公布了Dalgan( 地佐辛注射液的商品名)5,10, 和15mg/ml 三个浓度规格，可用于静脉或肌内给药。在1mL ：5mg 规格注射液中含0.15mg 焦亚硫酸钠和7.236mg 的乳酸。另外，每mL中还含0.3mL丙二醇以及注射用水，溶液的pH 值用氢氧化钠调节至4.0。文中未提到10mg/ml和15mg/ml 浓度规格的处方。

欧洲专利EP0180303B1 公开了注射用地佐辛制剂，其组成为含0.2～2.0％ (wt/vol) 的地佐辛，30～45％ (wt/vol)的丙二醇，0.5～2.0％(wt/vol) 的乳酸，用药用碱调pH至3.5～5.0形成缓冲，另外在注射用水中加入0～0.02％的焦亚硫酸钠。

中国专利CN104523584A(20141080049302)公开了一种地佐辛的注射剂及其制备方法，其组成为：地佐辛10.1～25mg，氯化钠1～10mg，乳酸6～19mg，丙二醇300～350mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水。

由此可见；在现有技术中，在处方中加入抗氧剂、乳酸和大量的丙二醇，以此来提高地佐辛注射液的溶解度和稳定性，但是在用药过程中，由于大量丙二醇的加入会给人体带来严重危害，或者使用抗氧剂，增加了生产工艺，同时也增加了生产成本。

迄今为止，尚未见 盐酸地佐辛组合物注射液的相关报道，鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种盐酸地佐辛注射剂，该注射剂中的成分简单,不需要加入抗氧剂、乳酸和有机溶剂丙二醇，且在比较适合人体pH 的条件下，活性成分的稳定性高，保证了用药的安全性。

本发明的再一个目的是提供一种盐酸地佐辛注射剂的制备方法，该方法制备条件温和，容易控制，适合工业化大生产。

盐酸地佐辛的结构式如下所示:

一种盐酸地佐辛组合物，该组合物包括如下成分：

盐酸地佐辛 1-30 重量份

氯化钠 0.5-55重量份

所述的组合物优选包括如下成分：

盐酸地佐辛 5-25 重量份

氯化钠 7-50重量份

所述的盐酸地佐辛注射液的pH 在3.5-6.5之间。

所述的组合物更优选包括如下成分：

盐酸地佐辛 5-25重量份

氯化钠 7-50重量份

注射用水 1000-5000 重量份。

所述的盐酸地佐辛注射液的pH 在3.5-6.5之间。

所述的组合物另一种更优选包括如下成分：

盐酸地佐辛 5重量份

氯化钠 9重量份

注射用水 1000 重量份。

所述的盐酸地佐辛注射液的pH 在3.5-6.5之间。

所述的组合物第二种更优选包括如下成分：

盐酸地佐辛 15重量份

氯化钠 6重量份

注射用水 1000 重量份。

所述的盐酸地佐辛注射液的pH 在3.5-6.5之间。

所述的组合物第三种更优选包括如下成分：

盐酸地佐辛 15重量份

氯化钠 25.5重量份

注射用水 1000 重量份。

所述的盐酸地佐辛注射液的pH 在3.5-6.5之间。

所述的组合物第四种更优选包括如下成分：

盐酸地佐辛 20重量份

氯化钠 30重量份

注射用水 1000 重量份。

所述的盐酸地佐辛注射液的pH 在3.5-6.5之间。

为实现本发明的再一个目的，一种盐酸地佐辛组合物注射液的制备方法，采用如下技术方案：

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，备用;

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护;不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5之间，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护;

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤;

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%，pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封;

e）以121℃、12min灭菌;

f) 灯检、包装、入库。

本发明的盐酸地佐辛注射液在制备过程中，优选先将盐酸地佐辛溶于氮气饱和的注射用水中，然后加入氯化钠，在这种条件下，盐酸地佐辛与氯化钠之间键合使的盐酸地佐辛很稳定，同时盐酸地佐辛的稳定性基本没有变化。

本申请人令人惊奇发现地佐辛和盐酸成盐后,不仅其溶解度大大地提高, 而且本发明的盐酸地佐辛注射液组合物处方中无抗氧剂和有机溶剂，使药液能够承受热压灭菌过程中121℃的高温,稳定性放置过程中杂质较低，质量稳定，适合长期储存,临床使用无溶血现象；从而增加临床安全性。

具体实施方式：

实施例1：

处方：1000支量
		盐酸地佐辛	5g
氯化钠	9g
		注射用水	定容至1000ml

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，备用。

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5 之间，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护。

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤。

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%， pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封。

e）以121℃、12min灭菌。

f) 灯检、包装、入库。

实施例2：

处方：1000支量
		盐酸地佐辛	15g
氯化钠	25.5g
		注射用水	定容至1000ml

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，备用。

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5 之间，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护。

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤。

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%， pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封。

e）以121℃、12min灭菌。

f) 灯检、包装、入库。

实施例3：

处方：1000支量
		盐酸地佐辛	20g
氯化钠	30g
		注射用水	定容至1000ml

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，活性炭加适量氮气饱和注射用水润湿，备用。

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5 之间，然后按溶液体积的0.02%（W/V）加入活性炭，在室温下搅拌约10分钟，过滤除去活性炭，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护。

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤。

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%， pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封。

e）以121℃、12min灭菌。

f) 灯检、包装、入库。

实施例4：

处方：1000支量
		盐酸地佐辛	25g
氯化钠	8g
		注射用水	定容至1000ml

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，活性炭加适量氮气饱和注射用水润湿，备用。

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5 之间，然后按溶液体积的0.5%（W/V）加入活性炭，在室温下搅拌约10分钟，过滤除去活性炭，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护。

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤。

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%， pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封。

e）以121℃、12min灭菌。

f) 灯检、包装、入库。

实施例5：

处方：1000支量
		盐酸地佐辛	10g
氯化钠	15g
		注射用水	定容至5000ml

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，备用。

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5 之间，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护。

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤。

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%， pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封。

e）以121℃、12min灭菌。

f) 灯检、包装、入库。

对比例1：

根据中国专利CN104523584A(20141080049302)中公布的较稳定的处方制备的注射液与本发明进行对比。

对比例2：

根据欧洲专利EP0180303B1中公布的较稳定的处方制备的注射液与本发明进行对比。

实验例1：

本实验例是为对实施例1 注射液在不同PH 条件下，盐酸地佐辛的稳定性的实验。如见表1。

表1 酸度对盐酸地佐辛注射液的影响

pH	性状	含量	有关物质（面积归一化法）
				3.0	无色澄明液体	100.14%	0.20%
3.5	无色澄明液体	100.09%	0.18%
				4.0	无色澄明液体	99.91%	0.20%
4.5	无色澄明液体	100.32%	0.19%
				5.0	无色澄明液体	100.05%	0.20%
5.5	无色澄明液体	100.01%	0.20%
				6.0	无色澄明液体	99.97%	0.21%
6.5	无色澄明液体	100.32%	0.22%
				7.0	无色澄明液体	99.57%	0.35%

由上可见，本品的pH值在7.0时有关物质过高，因此将PH 范围确定为3.0 ～ 6.5之间，各项重点考查指标均无明显的变化，由于考虑到人体输注时的适应情况，确定本品的PH 范围为3.5～6.5。

实验例2

本实验例为实施例1 的盐酸地佐辛注射液在制备过程中活性炭用量筛选实验，其他条件不变，仅改变活性炭的用量，具体如下表2。

为提高产品的纯度和成品率，须除尽产品中的热原与杂质。为选择对本品合适的活性炭用量，分别选用不同浓度的活性炭进行实验筛选，检验各项重要指标结果如下：

表2 活性炭用量的选择

活性炭的加入量在0.02％ ~0.5％ (g/ml)范围内，对本品性状、可见异物、热原及含量均无显著性影响，且在工艺中采用0.2 微米微孔过滤器除菌过滤，因此在制剂过程中可选择加或不加活性炭，均能保证最终产品的质量。

实验例3

本实验例对本发明的盐酸地佐辛注射液在室温条件进行的稳定性实验，详见下表3：

表3 稳定性实验结果

实验例4：

本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1) 与对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3) 的性能进行比较，三者的各种监测实验条件完全一致，详见下表4：

表4 样品1 、样品2与样品3性能对比表：

实验结果表明，本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1) 与对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3)在长期放置过程中稳定性较好，满足长期保存的需要。

实验例5：

本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1) 与对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3) 的溶血性进行实验比较。

方法和结果

自兔心脏取血约50ml，放入洁净烧杯中，用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白原使成脱纤血液，然后将血移入10ml 离心管中，加入生理盐水适量，轻轻混匀后，以2500 转/ 分离心5 分钟，除去上层液体，如此反复，直至上层液体无色透明，最后将所得红细胞按其体积以灭菌生理盐水稀释成2% 混悬液供试验用。

取洁净玻璃管，按表1 配比量依次加入2% 红细胞悬液和生理盐水，混匀后于37℃恒温水中放置半小时，然后按表1 加入不同量的受试药液（第6 管不加供试品作为空白对照管，第7 管用蒸馏水代替生理盐水作为阳性对照管），摇匀后，置37℃水浴中。开始每隔15分钟观察一次，1 小时后，每隔一小时观察一次，连续观察4 小时。结果见表1，凝血、凝集的判断标准见表5~表8。

表5 体外溶血试验结果

试管号	1	2	3	4	5	6	7
								2%红细胞悬液ml	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水ml	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5	蒸馏水2.5
								样品1	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	/	/
结果	-	-	-	-	-	-	+

表6 体外溶血试验结果

试管号	1	2	3	4	5	6	7
								2%红细胞悬液ml	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水ml	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5	蒸馏水2.5
								样品2	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	/	/
结果	-	-	-	+	+	-	+

表7 体外溶血试验结果

试管号	1	2	3	4	5	6	7
								2%红细胞悬液ml	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水ml	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5	蒸馏水2.5
								样品3	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	/	/
结果	-	-	-	+	+	-	+

注：“-”表示4 小时内无溶血现象；“＋”表示15 分钟即完全溶血。

表8 红细胞溶血、凝集的判断标准

完全溶血	溶液澄明，红色，管底无细胞残留
		部分溶血	溶液澄明，红色或棕色，底部有少量红细胞残留
无溶血	红细胞全部下沉，上层液体无色透明
		凝集	溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，经振摇后不能分散

结论：本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1)体外对家兔红细胞无溶血及致凝集现象；而对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3)体外对家兔红细胞有溶血及致凝集现象。

实验例6：

本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1) 与专对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3) 的血管刺激性进行实验比较。

方法和结果

取健康无伤家兔9只，按无菌操作方法每只家兔一侧耳缘静脉注射本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1)，另一侧耳缘静脉注射等体积的灭菌生理盐水作为对照给药体积为1ml/kg( 相当于临床给药剂量），静脉推注速度为1ml/ 分钟，连续3 天，每天1 次（给药3只）。给药期间每次给药前观察耳缘静脉及周围组织有无静脉淤血、出血、水肿和坏死等现象，然后颈动脉放血处死家兔，从耳根部剪下兔耳，用10% 福尔马林固定，进行病理切片检查，观察耳缘静脉内皮细胞是否变性及坏死、管腔内有无充血或血栓形成、管壁及周围组织有无炎细胞浸润等变化。

结果显示：兔耳缘静脉连续3 天静脉注射本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液(样品1)与对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3)和灭菌生理盐水后，给药期间和末次给药24 小时后，肉眼观察兔耳缘及周围组织除注射部位有轻度出血外，其它部位未见明显病理改变。

结论：本发明实施例1 的盐酸地佐辛注射液( 样品1)与对比例1制备的样品( 样品2)、对比例2制备的样品( 样品3)连续3 天静脉注射对家兔耳缘静脉无明显的刺激作用。

Claims (9)

1.一种盐酸地佐辛组合物，该组合物包括如下成分：

盐酸地佐辛 1-30 重量份

氯化钠 0.5-55重量份

所述的盐酸地佐辛组合物用于注射液。

2.根据权利要求1 所述的盐酸地佐辛组合物，其特征在于，所述的组合物包括如下成分：

盐酸地佐辛 5-25 重量份

氯化钠 7-50重量份

所述的盐酸地佐辛组合物用于注射液。

3.一种含有权利要求1 或2 所述的盐酸地佐辛组合物的盐酸地佐辛组合物注射液。

4.根据权利要求3 所述的盐酸地佐辛组合物注射液，其由如下成分制备而成：

盐酸地佐辛 5-25重量份

氯化钠 7-50重量份

注射用水 1000-5000 重量份。

5.根据权利要求4 所述的盐酸地佐辛组合物注射液，其由如下成分制备而成：

盐酸地佐辛 5重量份

氯化钠 9重量份

注射用水 1000 重量份。

6.根据权利要求4 所述的盐酸地佐辛组合物注射液，其由如下成分制备而成：

盐酸地佐辛 15重量份

氯化钠 25.5重量份

注射用水 1000 重量份。

7.根据权利要求4 所述的盐酸地佐辛组合物注射液，其由如下成分制备而成：

盐酸地佐辛 20重量份

氯化钠 30重量份

注射用水 1000 重量份。

8.根据权利要求4 所述的盐酸地佐辛组合物注射液，其由如下成分制备而成：

盐酸地佐辛 25重量份

氯化钠 8重量份

注射用水 1000 重量份。

9.根据权利要求3-8 所述的盐酸地佐辛组合物注射液，其特征在于，该注射液的制备方法：

a）按生产处方量分别准确称取各组原辅料，备用;

b）取约配制总量50%～80%的注射用水，同时用氮气充分鼓泡除氧保护;不断充入氮气直到加入处方量的盐酸地佐辛，搅拌使完全溶解，再加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解，测得pH 在3.5～6.5之间，然后加注射用水至全量，整个配制过程中对药液进行充氮保护;

c）将所配制的药液通过0.22μm的微孔滤膜过滤;

d）检测中间体含量，要求盐酸地佐辛含量应在95%～105%，氯化钠含量应在95%～105%，pH值应在3.5～6.5；澄明度符合要求后，通氮气灌封;

e）以121℃、12min灭菌;

f) 灯检、包装、入库。