CN106880586A - 一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地佐辛注射剂的制备方法。它是选择注射用水为溶媒，加入乳酸搅拌溶解，加热至35-50℃；然后加入药物地佐辛，搅拌澄清；用氢氧化钠调节pH；然后经过过碳、灌封、高温灭菌工序得到地佐辛注射剂。采用本发明的方法制备的地佐辛注射剂，能够保证注射剂制备过程中药物的有关物质不增加，而且相对应减少了焦亚硫酸钠、丙二醇、氯化钠三种辅料，注射剂的稳定性进一步增强，同时因减少了辅料的使用种类而减少了临床用药的副作用产生的风险，也更适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及地佐辛注射剂的制备，更具体地说是一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法。
背景技术
地佐辛属于阿片类强力镇痛药，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。有镇痛作用强、成瘾性小、皮下和肌内注射吸收迅速等特点。现广泛用于术后痛、内脏及癌性疼痛的治疗。
该药最初由WyethLaboratoriesINc.研制开发，并于1985年申请了该品种的制剂专利（英国专利GB2165149）；2008年在国内上市，研发单位为天津药物研究院，生产单位为扬子江药业集团有限公司。
国内上市的地佐辛注射剂规格为：1ml:5mg，可用于肌肉和静脉注射，单次使用剂量为5-20mg，最大日剂量为120mg。国外最初设计还有：1ml：10mg；1ml：15mg另外两种规格。PHYSICIAN DESK REFERENCE 1997 P529-531公布的5mg/1ml规格中：5mg地佐辛，0.15g焦亚硫酸钠，7.236mg乳酸，0.3ml丙二醇和注射用水;国内处方中增加氯化钠作为等渗调节剂。
地佐辛不溶于水，易溶于酸性溶液，其分子结构中含有酚羟基，在溶液状态下，有可能被氧化。因此，从说明书中可以看到：处方中加入了乳酸作为增溶剂，焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，同时丙二醇为稳定剂，水为溶媒。
焦亚硫酸钠作为抗氧化剂加入后，在高温灭菌过程中发现有关物质A增加明显，可能发生了次生反应。因此，一方面，加入后反而是增加了不稳定因素；另一方面，焦亚硫酸钠的加入，导致注射剂中存在硫酸盐，可能带来的过敏反应及哮喘的副作用。因此，扬子江药业集团有限公司2014年申请专利CN104523584A中有描述，其中详细介绍了关于不加入焦亚硫酸钠的注射剂制备方法，且强调氯化钠在制剂中的稳定性作用。但是，丙二醇作为稳定剂，在高温灭菌过程中，我们发现在主峰的后面也有一个新的杂质B生成，不同的厂家丙二醇产生的杂质B生成量存在差别。氯化钠作为等渗调节剂，对于仅有的地佐辛1ml/支的小规格注射剂，其加入与否的意义并不大。如何采取现有的技术条件，寻找一个可行的处方及工艺是难点，因为它既可以承受121℃的高温终端灭菌，又能保证注射剂的质量稳定，有关物质不变化。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新的地佐辛注射剂的制备方法。采用本发明的方法制备的地佐辛注射剂稳定性好，可以满足终端过度（灭菌121℃，15min）过程中的有关物质无变化；减少了辅料的加入种类，简化了生产工序，降低了生产成本，尤其重要的是降低临床应用的副作用发生的风险。
为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
（a）将乳酸加入注射用水中，搅拌溶清，加热至35-50℃；水的加入量为药物重量的50-500倍；优选100-200倍，乳酸加入量为地佐辛药物重量的0.5-5倍；优选1-3倍。
（b）然后加入0.05-2重量份数的地佐辛药物，搅拌至溶液澄清。
（c）用氢氧化钠溶液调节pH至3.8-5；氢氧化钠溶液的浓度为1-5mol/L；优选pH值范围3.8-4.2。
在经过过碳除热原，灌封，灭菌工序，制备地佐辛注射剂，注射剂的制备过程维持氮气保护 ，注射用水为注射剂的唯一溶媒。
本发明更加详细的描述如下：
(a).备料：将原辅料按照处方量称量好备用，配制氢氧化钠溶液（1-5mol/L）；
(b)配液：将处方量注射用水（温度35~50℃）加入配液罐中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。将地佐辛加入搅拌至原辅料溶解。用氢氧化钠溶液调节pH至3.8-5，取样，测含量。
(c).过炭：加处方量0.05%-0.5%的药用炭，充氮气，搅拌，过滤，取样测含量，计算炭吸附量，计算含量。
(d).灌封：取样，测定含量，调节装量，灌封过程充氮气保护。
(e) 灭菌：灌封结束后立即进行灭菌,灭菌条件为：121℃ ，15min。
本发明优选的地佐辛注射剂，其组成如下：
地佐辛 1份
乳酸 0.5-5份
注射用水 50-200份
氢氧化钠 适量。
本发明选择溶媒为注射用水，加入乳酸(助溶剂)；加热至约35℃-50℃,保持温度，再加入地佐辛，搅拌均匀,溶解至清；再经调节pH，过碳，灌封，灭菌等步骤得到注射剂成品，整个过程中充氮气加以保护。
本发明重点考察了如下的三个方面关键问题：
（1）溶媒的选择：地佐辛几乎不溶于水。加入适量的乳酸作为助溶剂后，是满足药物完全溶解的要求。
（2）辅料的选择：焦亚硫酸钠作为抗氧剂，丙二醇作为稳定剂，氯化钠作为等渗调节剂，我们设计处方如下（各1000支）：
处方各制备的样品经过高温121℃15min灭菌，测定有关物质结果如下表：
结果表明：焦亚硫酸钠的加入导致杂质A的产生，丙二醇的加入导致杂质B的产生。
鉴于英国专利GB2165149中描述的样品中丙二醇存在是因为它作为稳定剂的作用，我们考察了4处方的加速6个月（40℃，RH60%）试验，以有关物质为评价指标，结果如下：
讨论：丙二醇的加入稳定性增强可能是基于焦亚硫酸钠的同时存在，可能是抑制其次生反应的发生，对于地佐辛的注射剂本身没有明显的作用。
（3）工艺的选择特点：
由于地佐辛本身的结构特点，含有酚羟基；在溶液中可能易氧化特点，因此在注射剂的制备过程中，应注意氮气保护充分。
具体实施方式：
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明，本发明所用到的原料地佐辛有市售，其它所用到的试剂均由市售。
实施例1
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 7.3g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法： 在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度50℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例2
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 2.5g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法： 在处方量70%的注射用水（温度40℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.2%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度35~50℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例3
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 25g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度45℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度45℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例4
处方（1000支）
地佐辛 15g
乳酸 35g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.1%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度40℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例5
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 7.3g
注射用水 加至1000ml
pH 5.0
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至5.0，加入注射用水至1000ml；加入0.1%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度50℃，约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例6
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 7.3g
注射用水 加至1000ml
pH 3.8
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至3.8，加入注射用水至1000ml；加处0.05%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度35℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min，灯检，贴签包装即得成品。
实施例7（对比实施例同专利CN104523584实施例2）
处方（1000支）
地佐辛 15g
乳酸 9.8g
丙二醇 350ml
氯化钠 8g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
工艺： 在处方量50%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入丙二醇、氯化钠、原料药，搅拌至完全溶解。用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加注射用水至1000ml；加0.1%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度50℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
部分实施例的6个月（40℃，RH60%条件下）加速试验稳定性数据如下：
稳定性数据表明：相比较其他的工艺处方，我们发明的处方工艺所得到的样品具有更优良的稳定性，而且相对应减少了焦亚硫酸钠、丙二醇、氯化钠三种辅料，降低了成本，同时简化了复杂的生产工序，临床应用上也降低了发生副作用的风险。具有良好的应用前景和价值。
Claims (5)
1.一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
（a）将乳酸加入注射用水中，搅拌溶清，加热至35-50℃；水的加入量为地佐辛药物重量的50-500倍；乳酸加入量为地佐辛药物重量的0.5-5倍；
（b）然后加入0.05-2重量份数的地佐辛药物，搅拌至溶液澄清；
（c）用氢氧化钠溶液调节pH至3.8-5；
在经过过碳除热原，灌封，灭菌工序，制备地佐辛注射剂。
2.权利要求1所述的制备方法，其中注射用水为注射剂的唯一溶媒，加入量为地佐辛药物的100-200倍；所述氢氧化钠溶液的浓度为1-5mol/L。
3.权利要求1所述的制备方法，其中的乳酸作为助溶剂，加入量为地佐辛药物的1-3倍；所述的灭菌条件为：121℃ 15min。
4.权利要求1所述的制备方法，其中pH值范围3.8-4.2；过碳除热原所用药用炭为处方量的0.05-0.5%（w/w）。
5.权利要求1所述的制备方法，其中注射剂的制备过程维持氮气保护。
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