CN111568863A - 一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，每100L所述乙酰甲喹注射液包括以下原料：乙酰甲喹1.0~4.0kg、丙二醇10~50kg、苯甲醇3~20kg、无水乙醇15~35kg、丁内酰胺1~8kg、稳定剂10~15g、PH调节剂0.14~0.72kg和余量的注射用水；制备方法包括以下步骤：称取原料；将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内制备出混合溶液；将混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺加热产生蒸汽与混合溶液充分接触；然后加入乙酰甲喹，在温度为50~80℃的条件下搅拌均匀；向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入稳定剂、PH调节剂和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；过滤、中检、灌封、灭菌、检漏、包装即可；本发明制备的乙酰甲喹注射液具有稳定性高的有益效果；适用于制药领域。

Description

一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药的技术领域，具体涉及一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液及其制备方法。
背景技术
乙酰甲喹是一种抗菌药，主要用于密螺旋体所致猪痢疾及细菌性肠炎等病症，对黄白痢和痢疾治疗有较好的效果。传统制备乙酰甲喹注射液的原料中主要采用水杨酸钠或者烟酰胺作为助溶剂、稳定剂，生产方便，但是使用水杨酸钠制备的乙酰甲喹注射液存在吸收峰达不到检测标准、稳定性不高等问题。
为了解决传统的乙酰甲喹注射液存在吸收峰达不到检测标准、稳定性不高的问题，有人提出了一种乙酰甲喹注射液及其制备方法，其制备方法为：将助溶剂中加入注射用水，然后加入稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解后用乙醇胺调节PH值，然后经过过滤、封装、灭菌处理。其制备出的乙酰甲喹注射液的吸收峰虽然能够达到乙酰甲喹注射液的检测标准、稳定性也有一定的提高，但是调节过PH值之后进行了高温灭菌，其PH值在高温处理之后达不到乙酰甲喹注射液的检测要求。目前还没有通过制备方法来提高乙酰甲喹注射液的稳定性的研究。
发明内容
针对相关技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题在于：提供一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，每100L所述乙酰甲喹注射液包括以下原料：乙酰甲喹1.0~4.0kg、丙二醇10~50kg、苯甲醇3~20kg、无水乙醇15~35kg、丁内酰胺1~8kg、稳定剂10~15g、PH调节剂0.14~0.72kg和余量的注射用水。
优选地，每100L所述乙酰甲喹注射液包括以下原料：乙酰甲喹2.0kg、丙二醇20.58kg、苯甲醇5.28kg、无水乙醇20kg、丁内酰胺5kg、稳定剂13g、PH调节剂0.14kg和余量的注射用水。
优选地，所述PH调节剂为磷酸盐。
优选地，所述乙酰甲喹是由乙酰甲喹原料按照91.0%折纯制备而成的。
优选地，所述稳定剂为亚硫酸氢钠。
本发明还提供了一种具有较高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）称取原料；（2）将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内高压处理10~40min制备出混合溶液，所述高压反应釜内的压力为100MPa；（3）将反应釜内的混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺用180℃的温度加热，将加热产生的丁内酰胺蒸汽与储存罐内的混合溶液充分接触，直到丁内酰胺完全蒸干；（4）然后向储存罐中加入乙酰甲喹，在温度为50~80℃的条件下搅拌均匀；（5）向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入稳定剂、PH调节剂和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；（6）过滤、中检、灌封；（7）灭菌：将灌封后的乙酰甲喹注射液放入120℃的条件下进行灭菌15~20min；（8）检漏、包装即可。
优选地，步骤（5）与步骤（6）之间加入步骤：微波处理：将步骤（5）中制备的乙酰甲喹溶液放入微波常压反应器内处理5~10min，然后将乙酰甲喹溶液冷却至20~30℃。
优选地，步骤（5）中所述PH调节剂在加入之前用温度为30~45℃的注射用水进行溶解。
优选地，灌封步骤前向罐瓶中通入N2，然后再进行灌封。
优选地，步骤（6）中所述中检步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为7.0~8.0；步骤（7）中所述灭菌步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为5.0~6.0。
本发明制备的具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的包装规格为：10ml:0.5g。
使用方法：肌肉注射，一次量：每1kg体重牛、猪2~5mg，一日两次，连用3日。
本发明的有益技术效果在于：
1、本发明中每100L所述乙酰甲喹注射液包括以下原料：乙酰甲喹1.0~4.0kg、丙二醇10~50kg、苯甲醇3~20kg、无水乙醇15~35kg、丁内酰胺1~8kg、稳定剂10~15g、PH调节剂0.14~0.72kg和余量的注射用水。
本发明制备的乙酰甲喹注射液经分光光度法检测，吸收峰能够达到检测要求，242nm、254 nm和371 nm的波长处有最大吸收，且采用上述原料制备的乙酰甲喹注射液的稳定性高。
2、本发明所述PH调节剂为磷酸盐，能够对乙酰甲喹注射液的PH值进行精确的调节，进而提高乙酰甲喹注射液的稳定性。
3、本发明中稳定剂为亚硫酸氢钠。采用亚硫酸氢钠作为稳定剂制备出的乙酰甲喹注射液符合乙酰甲喹注射液的检测要求，且稳定效果较好。
4、本发明提供的制备方法包括以下步骤：（1）称取原料；（2）将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内高压处理10~40min制备出混合溶液，所述高压反应釜内的压力为100MPa；（3）将反应釜内的混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺用180℃的温度加热，将加热产生的丁内酰胺蒸汽与储存罐内的混合溶液充分接触，直到丁内酰胺完全蒸干；（4）然后向储存罐中加入乙酰甲喹，在温度为50~80℃的条件下搅拌均匀；（5）向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入稳定剂、PH调节剂和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；（6）过滤、中检、灌封；（7）灭菌：将灌封后的乙酰甲喹注射液放入120℃的条件下进行灭菌15~20min；（8）检漏、包装即可。
本发明通过使用高压反应釜将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇充分混合在一起，采用加热丁内酰胺形成蒸汽的方式将丁内酰胺与混合溶液混合在一起，采用蒸干的方式，既能够控制丁内酰胺的加入量，同时也可以提高混合溶液对乙酰甲喹的溶解度，从而提高了制备出的乙酰甲喹注射液的稳定性；向注射用水中充入N2对注射用水进行预处理能够保证注射用水不会因为与空气接触而提高含氧量；通过灭菌步骤不仅进行了灭菌处理，同时也通过高温灭菌对乙酰甲喹注射液的PH值进行了调节，从而进一步提高了制备出的乙酰甲喹注射液的稳定性，本发明通过对制备方法的改进提高了乙酰甲喹注射液的稳定性。
5、本发明步骤（5）与步骤（6）之间加入步骤：微波处理：将步骤（5）中制备的乙酰甲喹溶液放入微波常压反应器内处理5~10min，然后将乙酰甲喹溶液冷却至20~30℃。通过微波处理，能够对乙酰甲喹溶液进行抑菌，避免了抑菌剂的加入，且经过微波处理制备的乙酰甲喹注射液的稳定性更高。
6、本发明步骤（5）中所述PH调节剂在加入之前用温度为30~45℃的注射用水进行溶解。用温度为30~45℃的注射用水能够提高PH调节剂的溶解度，使PH调节剂对乙酰甲喹注射液的PH值进行精确的调节；同时也减少了PH调节剂的原料加入量，更加节约资源。
7、本发明在灌封前向罐瓶中通入N2，然后再进行灌封。通入N2能够将罐瓶中的氧气排出，防止制备出的乙酰甲喹注射液被氧化。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合具体实施例对本发明提供的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液及其制备方法作出详细说明。
实施例一至实施例三按照以下表1中指定的各原料及其含量制备乙酰甲喹注射液。
具体地，所述磷酸盐为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种或多种。
所述PH调节剂为磷酸盐，能够对乙酰甲喹注射液的PH值进行精确的调节，进而提高乙酰甲喹注射液的稳定性。
本发明制备的乙酰甲喹注射液经分光光度法检测，吸收峰能够达到检测要求，242nm、254 nm和371 nm的波长处有最大吸收，且采用该原料制备的乙酰甲喹注射液的稳定性高。
采用亚硫酸氢钠作为稳定剂制备出的乙酰甲喹注射液符合乙酰甲喹注射液的检测要求，且稳定效果较好。
实施例一
一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，制备方法包括以下步骤：
（1）称取原料；
（2）将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内高压处理10min制备出混合溶液，所述高压反应釜内的压力为100MPa；
（3）将反应釜内的混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺用180℃的温度加热，将加热产生的丁内酰胺蒸汽与储存罐内的混合溶液充分接触，直到丁内酰胺完全蒸入混合溶液中；
（4）然后向储存罐中加入乙酰甲喹，在温度为65℃的条件下搅拌均匀；
（5）向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入亚硫酸氢钠、磷酸氢二钾和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；所述磷酸氢二钾加入之前由温度为30℃的注射用水进行溶解；
微波处理：将步骤（5）中制备的乙酰甲喹溶液放入微波常压反应器内处理8min，然后将乙酰甲喹溶液冷却至30℃；
（6）过滤、中检、灌封；所述灌封步骤前向罐瓶中通入N2，然后再进行灌封；
（7）灭菌：将灌封后的乙酰甲喹注射液放入120℃的条件下进行灭菌15min；
（8）检漏、包装即可。
具体地，所述丙二醇为分析纯丙二醇、所述苯甲醇为分析纯苯甲醇、所述丁内酰胺为分析纯丁内酰胺。
具体地，所述微波常压反应器的温度为160℃，功率为800w。
具体地，步骤（6）中所述中检步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为7.0。
具体地，步骤（7）中所述灭菌步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为5.0。
实施例二
一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，制备方法包括以下步骤：
（1）称取原料；
（2）将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内高压处理15min制备出混合溶液，所述高压反应釜内的压力为100MPa；
（3）将反应釜内的混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺用180℃的温度加热，将加热产生的丁内酰胺蒸汽与储存罐内的混合溶液充分接触，直到丁内酰胺完全蒸入混合溶液中；
（4）然后向储存罐中加入乙酰甲喹，在温度为80℃的条件下搅拌均匀；
（5）向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入亚硫酸氢钠、磷酸氢二钾和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；所述磷酸氢二钾加入之前由温度为40℃的注射用水进行溶解；
微波处理：将步骤（5）中制备的乙酰甲喹溶液放入微波常压反应器内处理10min，然后将乙酰甲喹溶液冷却至20℃；
（6）过滤、中检、灌封；所述灌封步骤前向罐瓶中通入N2，然后再进行灌封；
（7）灭菌：将灌封后的乙酰甲喹注射液放入120℃的条件下进行灭菌15min；
（8）检漏、包装即可。
具体地，所述丙二醇为分析纯丙二醇、所述苯甲醇为分析纯苯甲醇、所述丁内酰胺为分析纯丁内酰胺。
具体地，所述微波常压反应器的温度为160℃，功率为800w。
具体地，步骤（6）中所述中检步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为8.0。
具体地，步骤（7）中所述灭菌步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为5.5。
实施例三
一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，制备方法包括以下步骤：
（1）称取原料；
（2）将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内高压处理40min制备出混合溶液，所述高压反应釜内的压力为100MPa；
（3）将反应釜内的混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺用180℃的温度加热，将加热产生的丁内酰胺蒸汽与储存罐内的混合溶液充分接触，直到丁内酰胺完全蒸入混合溶液中；
（4）然后向储存罐中加入乙酰甲喹，在温度为50℃的条件下搅拌均匀；
（5）向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入亚硫酸氢钠、磷酸二氢钾和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；所述磷酸二氢钾加入之前由温度为45℃的注射用水进行溶解；
（6）过滤、中检、灌封；所述灌封步骤前向罐瓶中通入N2，然后再进行灌封；
（7）灭菌：将灌封后的乙酰甲喹注射液放入120℃的条件下进行灭菌20min；
（8）检漏、包装即可。
具体地，所述丙二醇为分析纯丙二醇、所述苯甲醇为分析纯苯甲醇、所述丁内酰胺为分析纯丁内酰胺。
具体地，所述微波常压反应器的温度为160℃，功率为800w。
具体地，步骤（6）中所述中检步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为8.0。
具体地，步骤（7）中所述灭菌步骤结束后乙酰甲喹注射液的PH值为6.0。
具体地，实施例一至实施例三中，通过向注射用水中鼓入N2向注射用水中充入N2。
本发明通过使用高压反应釜将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇充分混合在一起，采用加热丁内酰胺形成蒸汽的方式将丁内酰胺与混合溶液混合在一起，采用蒸干的方式，既能够控制丁内酰胺的加入量，同时也可以提高混合溶液对乙酰甲喹的溶解度，从而提高了制备出的乙酰甲喹注射液的稳定性，向注射用水中充入N2对注射用水进行预处理能够保证注射用水不会因为与空气接触而提高含氧量；通过灭菌步骤不仅进行了灭菌处理，同时也通过高温灭菌对乙酰甲喹注射液的PH值进行了调节，从而进一步提高了制备出的乙酰甲喹注射液的稳定性，本发明中制备方法的改进上提高了乙酰甲喹注射液的稳定性。
通过微波处理，能够对乙酰甲喹溶液进行抑菌，避免了抑菌剂的加入，且经过微波处理制备的乙酰甲喹注射液的稳定性更高。
用温度为30~45℃的注射用水能够提高PH调节剂的溶解度，使PH调节剂对乙酰甲喹注射液的PH值进行精确的调节；同时也减少了PH调节剂的原料加入量，更加节约资源。
通入N2能够将罐瓶中的氧气排出，防止制备出的乙酰甲喹注射液被氧化。
对比例一
按以下表1中指定的各原料及其含量制备乙酰甲喹注射液。
取苯甲醇、体积分数为95%乙醇、丙二醇混合均匀，得到助溶剂；向助溶剂中加入占配方余量体积15%的注射用水，再加入亚硫酸氢钠和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；加入PH调节剂乙醇胺调节混合物的PH值为6.0后，加入注射用水至全量；过滤、充N2灌封、在121℃、0.15Mpa条件下灭菌即可。
其中苯甲醇、乙醇与丙二醇的体积比为20:30:10。
对比例二
按以下表1中指定的各原料及其含量制备乙酰甲喹注射液。
将丙二醇、苯甲醇、乙醇以及丁内酰胺混合在一起，在温度为20~40℃的条件下搅拌均匀；加入乙酰甲喹和稳定剂亚硫酸氢钠，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；然后向乙酰甲喹注射液中加入PH调节剂乙醇胺调节混合物的PH值为5.0后，加入注射用水至全量；过滤、充N2灌封、灭菌即可。所述丙二醇为分析纯丙二醇、所述苯甲醇为分析纯苯甲醇、所述丁内酰胺为分析纯丁内酰胺、所述乙醇胺为分析纯乙醇胺。
为了证明本发明提供的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液及其制备方法的有益效果，现对本发明中所有的实施例和对比例中制备的乙酰甲喹注射液的稳定性和PH值进行了检测，在表1中列出了检测结果。
稳定性检测：
将本发明提供的所有实施例和对比例中制备的乙酰甲喹注射液分别进行60d、120d、180d的避光常温保存，观察乙酰甲喹注射液的颜色以及有无沉淀析出。并对按照上述条件制备和保存180d的乙酰甲喹注射液的保存率进行检测。
精密量取制备的乙酰甲喹注射液适量（相当于乙酰甲喹0.2g）置分液漏斗中，用三氯甲烷振摇提取四次(40、30、30、30ml)，合并三氯甲烷液，低温蒸干，残渣加醋酐20ml，振摇使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0. 1mol/L)滴定至溶液显黄绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0. 1mol/L)相当于21. 82mg的乙酰甲喹。将配置的乙酰甲喹注射液中乙酰甲喹的含量记为D0，放置180d后乙酰甲喹注射液中乙酰甲喹的含量记为D1，测试时取上清液进行检测。
保存率= D0/ D1*100%。
表1
Figure 874188DEST_PATH_IMAGE002
由表1可知，本发明实施例一至实施例三制备的乙酰甲喹注射液经过60d、120d、180d的避光、常温保存后均无沉淀析出，在180d保存率检测中实施例一和实施例三中制备的乙酰甲喹注射液还是保持黄色澄明、无沉淀析出且实施例一的保存率达到了99.6%。而对比文件1中虽然在180d之后只有微量沉淀析出，但是由PH检测结果可知对比例一的PH值达不到乙酰甲喹注射液的检测要求，乙酰甲喹注射液的PH值检测标准为4.5~6.5，而对比例二中制备的乙酰甲喹注射液虽然PH值能够达到检测标准，但是其保存率不高。说明采用本发明提供的制备方法制备出的乙酰甲喹注射液具有高稳定性。
安全性检验：
选取21只健康小鼠分成三组，每组7只，均为雌雄混合，将三组小鼠分别注射本发明实施例一至实施例三制备的乙酰甲喹注射液注射入小鼠体内，连续注射10d，每日注射一次，注射量为0.5ml，观察小鼠的体温、呼吸的生理指标。
实验结果表明，所有实验的小鼠均无明显的不良反应，说明本发明制备的乙酰甲喹注射液可以安全使用，不会导致不良影响。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
可以理解的是，上述方法中的相关特征可以相互参考。另外，上述实施例中的“第一”、“第二”等是用于区分各实施例，而并不代表各实施例的优劣。
所述领域的技术人员可以清楚地了解到，为描述的方便和简洁，上述描述的系统和模块的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，其特征在于：每100L所述乙酰甲喹注射液包括以下原料：乙酰甲喹1.0~4.0kg、丙二醇10~50kg、苯甲醇3~20kg、无水乙醇15~35kg、丁内酰胺1~8kg、稳定剂10~15g、PH调节剂0.14~0.72kg和余量的注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，其特征在于：每100L所述乙酰甲喹注射液包括以下原料：乙酰甲喹2.0kg、丙二醇20.58kg、苯甲醇5.28kg、无水乙醇20kg、丁内酰胺5kg、稳定剂13g、PH调节剂0.14kg和余量的注射用水。
3.根据权利要求1所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述PH调节剂为磷酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述乙酰甲喹是由乙酰甲喹原料按照91.0%折纯制备而成的。
5.根据权利要求1所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述稳定剂为亚硫酸氢钠。
6.一种具有较高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）称取权利要求1~5中任一所述的原料；
（2）将丙二醇、苯甲醇、无水乙醇混合后放入高压反应釜内高压处理10~40min制备出混合溶液，所述高压反应釜内的压力为100MPa；
（3）将反应釜内的混合溶液放入储存罐中，将丁内酰胺用180℃的温度加热，将加热产生的丁内酰胺蒸汽与储存罐内的混合溶液充分接触，直到丁内酰胺完全蒸干；
（4）然后向储存罐中加入乙酰甲喹，在温度为50~80℃的条件下搅拌均匀；
（5）向注射用水中充入N2，然后向储存罐中加入稳定剂、PH调节剂和充入N2的注射用水至100L，搅拌均匀得到乙酰甲喹溶液；
（6）过滤、中检、灌封；
（7）灭菌：将灌封后的乙酰甲喹注射液放入120℃的条件下进行灭菌15~20min；
（8）检漏、包装即可。
7.根据权利要求6所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：步骤（5）与步骤（6）之间加入步骤：微波处理：将步骤（5）中制备的乙酰甲喹溶液放入微波常压反应器内处理5~10min，然后将乙酰甲喹溶液冷却至20~30℃。
8.根据权利要求6所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述PH调节剂在加入之前用温度为30~45℃的注射用水进行溶解。
9.根据权利要求6所述的一种具有高稳定性的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：灌封前向罐瓶中通入N2，然后再进行灌封。
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