CN114767829A - 一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，包括缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。本发明提供的含缩宫素的药物组合物及注射液，不含防腐剂、性质稳定，可显著降低本品中因防腐剂三氯叔丁醇导致的不良反应发生率，安全性高，具有重要的临床意义，且制备方法简单易行，成本低廉。

Description

一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用。

背景技术

缩宫素，又名催产素，化学组成为N-苄氧羰基-S-苄基半胱氨酰-酪氨酰-异亮氨酰-谷氨酰胺酰-天冬酰胺酰-(S-苄基)半胱氨酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺，是一种子宫收缩药，可从脑垂体后叶中提取或化学合成，现在主要通过化学合成法获得。化学合成的缩宫素不含加压素，无升血压作用，对子宫平滑肌有选择性兴奋作用，临产前的子宫对缩宫素最为敏感(雌激素分泌增加)，未成熟子宫对本品无反应性，妊娠早期或中期子宫对催产素的反应性较低，使其收缩力加强，收缩频率加快，至临产前达到最高。小剂量使用可加强子宫平滑肌的节律性收缩，使其收缩力加强，收缩频率加快，收缩性质与自然分娩类似，故临床上用于催产、引产。

经调研，现阶段绝大多数国家上市的缩宫素注射液中均添加了防腐剂三氯叔丁醇，各国防腐剂的加入量不尽相同。根据项目相关的文献调研可知，三氯叔丁醇在缩宫素注射液中起到防腐剂和稳定剂的作用，但三氯叔丁醇辅料自身杂质问题比较严重，贮存过程中三氯叔丁醇也会发生降解，且有报道认为三氯叔丁醇有活性或毒性作用，缩宫素注射液使用过程中发生的不良反应大部分由防腐剂导致，其可能导致神经病学作用和过敏反应、心血管效应、视神经损伤等，严重者可导致休克。因此需要使用其他辅料代替三氯叔丁醇。

中国专利CN 110339340A、CN110960488A和CN111249231A分别公开了一种缩宫素注射液的制备方法，涉及到缩宫素注射液的处方组成以及制备方法，但配方为传统的加入了防腐剂三氯叔丁醇的注射液，加入量为5毫克/支。专利CN201410776783公开了一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法，但其为冻干粉，复溶后其溶液pH及临床使用时的安全性有待进一步考证，且在制备工艺中使用了活性炭用于去除半胱氨酸盐酸盐中的热源和杂质，然而活性炭的质量和使用方法处理不当对注射剂的质量带来非常不利的影响。现阶段国家药品监督管理局倡导在注射剂生产工艺中去除活性炭。目前，国内外市场上的缩宫素药物几乎均为注射液，因防腐剂导致的临床不良反应屡有发生。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用，制备的缩宫素组合物不含防腐剂，具有较高的安全性和稳定性。

本发明提供了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，包括缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。

本发明在缩宫素注射液中加入少量的氯化钠，有助于缩宫素的稳定。少量氯化钠的加入可增加缩宫素分子的表面电荷，增强其与水分子的相互作用，使其溶解性增加成为均匀的溶液，避免了因溶解性较差或疏水相互作用导致的聚集，从而提高了本品的稳定性，并通过过滤除菌保证无菌效果，达到与添加防腐剂三氯叔丁醇相同的效果(稳定剂和抑菌剂作用)。另外，缩宫素在弱酸环境下即pH3.0～5.0时稳定性较好，pH小于3.0时发生降解，pH大于5.0时发生聚合，因此，处方开发时加入了缓冲盐和pH调节剂以维持缩宫素注射液的pH。综上所述，本发明开发了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，其中含有缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。

本发明提供的缩宫素组合物不含防腐剂三氯叔丁醇。

本发明优选的，所述不含防腐剂的缩宫素组合物，按效价折算，所述缩宫素的含量为3.3～66.6mg/L(相当于2～40单位/ml)；优选的，所述缓冲盐的含量为0.5～25g/L；优选的，所述氯化钠的含量为4.5～45g/L；优选的，所述组合物的pH为3.0～5.0。

更优选的，所述缩宫素的含量为8.3～33.3mg/L(相当于5～20单位/ml)。

更优选的，所述缓冲盐的含量为1～14g/L。

更优选的，所述氯化钠的含量为9～18g/L。

优选的，所述组合物的pH为3.5～4.5。

本发明对所述缩宫素的来源并无特殊限定，可以为通过合成法、提取法或酶法制备的缩宫素中的一种或多种。

本发明优选的，所述缓冲盐选自钠盐或钾盐，更优选为醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸钠、硫酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种；进一步优选为醋酸钠或醋酸钾。

本发明优选的，所述pH调节剂选自醋酸、盐酸、磷酸、硫酸、柠檬酸中的一种或多种；更优选为醋酸。

本发明提供了一种注射液，包括上述缩宫素组合物和注射用水。

本发明优选的，所述注射液在制备过程中无需活性炭处理。

本发明提供了上述注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)使用注射用水配制含0.5～25g/L缓冲盐和4.5～45g/L氯化钠的溶液，使用pH调节剂调节溶液pH至3.0～5.0；

2)边搅拌边加入3.3～66.6mg/L的缩宫素(相当于2000～40000单位)，控制配液温度为4～40℃；

3)配制液搅拌均匀后进行灭菌；

4)灌装、封口、包装、检测。

图1是本发明上述注射液的制备工艺流程图。

本发明优选的，所述灭菌方法为使用0.2～0.5微米除菌过滤器过滤除菌。

本发明优选的，所述灌装所用包材为1～10ml玻璃安瓿瓶或西林瓶，装量为1～10ml，灌装过程中进行充氮保护。

本发明优选的，上述注射液的制备过程不含活性炭处理步骤，因此不会影响产品质量和安全性。

本发明提供了上述不含防腐剂的缩宫素组合物或上述注射液或上述制备方法制备的注射液在制备用于子宫收缩或子宫止血的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明提供了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，包括缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。

本发明提供的含缩宫素的药物组合物及注射液，不含防腐剂、性质稳定，可显著降低本品中因防腐剂三氯叔丁醇导致的不良反应发生率，安全性高，具有重要的临床意义，且制备方法简单易行，成本低廉。

附图说明

图1为本发明的制备工艺流程图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用进行详细描述。

实施例1

含缩宫素药物组合物的注射液(批号210501，批量70000支)。

所述药物组合物，按效价折算含缩宫素583mg(相当于350000单位)，一水合柠檬酸192.7g，二水合柠檬酸三钠142.1g，氯化钠630g，注射用水加至70kg，pH值调节剂为1mol/L柠檬酸/柠檬酸三钠溶液，将pH调至3.5～4.5。

制备方法：

(1)将中硼硅玻璃安瓿瓶投入超声波洗瓶机中按照程序清洗，并转入热风循环隧道烘箱干燥及灭菌。

(2)称量：称取处方量的各原辅料备用。其中，原料药应折纯，实际投料量＝工艺处方量/原料效价。

(3)将注射用水冷却至20±5℃；

(4)1mol/L柠檬酸溶液的配制：称定一水合柠檬酸210.1g，加注射用水定容至1L，搅拌均匀制成1mol/L的溶液。

(5)1mol/L柠檬酸三钠溶液的配制：称定二水合柠檬酸三钠294.1g，加注射用水定容至1000ml，搅拌均匀制成1mol/L的溶液。

(6)药液的配制：取一水合柠檬酸192.7g，二水合柠檬酸三钠142.1g，加入至约56kg注射用水中，搅拌均匀后，加入适量1mol/L柠檬酸或1mol/L柠檬酸三钠溶液调节pH值至3.5～4.5。加入处方量氯化钠630g，搅拌溶解后，加入折纯折干的缩宫素681mg(相当于5单位)，搅拌溶解后定容至70.00kg(药液绝对密度按1.000g/ml计)。

(7)将药液依次通过四支微孔膜折叠滤芯(一支0.45μm，三支0.22μm，PES材质)，弃去过滤初段药液3L，收集续滤液至缓冲罐。

(8)将过滤后的药液进行灌封，灌装量控制为1.1-1.2ml(1.100g-1.200g)，灌装过程中全程充氮保护。

(9)熔封机熔封。

(10)灭菌检漏柜色水检漏。

(11)清洗后灯检，剔除破损、泄露、熔封不完全以及药液有颜色的样品。

(12)包装：10支/盒。

实施例2

含缩宫素药物组合物的注射液(批号210502，批量70000支)。

所述药物组合物，按效价折算含缩宫素1166mg(相当于700000单位)，三水合醋酸钠47.6g，氯化钠1260g，注射用水加至70kg，pH调节剂为1mol/L醋酸或1mol/L醋酸钠溶液，将pH调至3.5～4.5。

制备方法：

(1)将中硼硅管制注射剂瓶和溴化丁基胶塞，投入超声波洗瓶机中按照程序清洗，并转入热风循环隧道烘箱干燥及灭菌。

(2)称量：称取处方量的各原辅料备用。其中，原料药应折纯，实际投料量＝工艺处方量/原料效价。

(3)将注射用水冷却至20±5℃以下；

(4)1mol/L醋酸溶液的配制：称定冰醋酸120g，加注射用水定容至2L，搅拌均匀制成1mol/L的溶液。

(5)1mol/L醋酸钠溶液的配制：称定醋酸钠(三水)68g，加注射用水定容至500ml，搅拌均匀制成1mol/L的溶液。

(6)药液的配制：取约1330g的1mol/醋酸溶液及约47.6g醋酸钠固体(三水)加入至约56kg注射用水中，搅拌均匀后，加入适量1mol/L醋酸或1mol/L醋酸钠溶液调节pH值至4.0(±0.3)。加入处方量氯化钠，搅拌溶解后，加入处方量缩宫素，搅拌溶解后定容至70.00kg(药液绝对密度按1.000g/ml计)。

(7)将药液依次通过四支微孔膜折叠滤芯(一支0.45μm，三支0.22μm，PES材质)，弃去过滤初段药液3L，收集续滤液至缓冲罐。

(8)将过滤后的药液进行灌封，灌装量控制为1.1-1.2ml(1.100g-1.200g)。灌装过程中全程充氮保护。

(9)使用自动轧盖机扎盖。

(10)灭菌检漏柜色水检漏。

(11)清洗后灯检，剔除破损、泄露、扎盖不严或变形以及药液有颜色的样品。

(12)包装：10支/盒。

性能检测

对实施例1和实施例2提供的含缩宫素组合物的注射液进行全检，并于25℃±2℃，75％±5％RH加速考察6月后进行检测，检测结果见表1和表2。

表1 210501批缩宫素注射液检测结果

表2 210502批缩宫素注射液检测结果

由表1和表2可知，0月全检和加速6月试验后，使用实施例1和实施例2制备的含缩宫素组合物的注射液的pH、有关物质、可见异物、含量等质量指标均符合各国药典中缩宫素注射液药品标准中的规定。

结果表明：采用本发明的配方及生产工艺生产的不含防腐剂的缩宫素注射液质量稳定。

综上，本发明所述缩宫素注射液及其制备方法，不添加防腐剂三氯叔丁醇，同时在配液过程中不使用活性炭，并且为注射液，质量稳定，使用方便，同时避免了因三氯叔丁醇导致的临床不良反应，极具实际应用推广价值。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，包括缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。

2.根据权利要求1所述的不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，按效价折算，所述缩宫素的含量为3.3～66.6mg/L；所述缓冲盐的含量为0.5～25g/L；所述氯化钠的含量为4.5～45g/L；所述组合物的pH为3.0～5.0。

3.根据权利要求1所述的不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，所述缩宫素为通过合成法、提取法或酶法制备的缩宫素中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，所述缓冲盐选自醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸钠、硫酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种；

所述pH调节剂选自醋酸、盐酸、磷酸、硫酸、柠檬酸中的一种或多种。

5.一种注射液，包括权利要求1所述的缩宫素组合物和注射用水。

6.权利要求5所述的注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)使用注射用水配制含0.5～25g/L缓冲盐和4.5～45g/L氯化钠的溶液，使用pH调节剂调节溶液pH至3.0～5.0；

2)边搅拌边加入3.3～66.6mg/L的缩宫素，控制配液温度为4～40℃；

3)配制液搅拌均匀后进行灭菌；

4)灌装、封口、包装、检测。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌方法为使用0.2～0.5微米除菌过滤器过滤除菌。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述灌装所用包材为1～10ml玻璃安瓿瓶或西林瓶，装量为1～10ml，灌装过程中进行充氮保护。

9.权利要求1～4任一项所述的不含防腐剂的缩宫素组合物或权利要求5所述的注射液在制备用于子宫收缩或子宫止血的药物中的应用。

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