CN116407492A - 一种甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备方法，所述组合物每100mL含：甲磺酸艾日布林0.095~0.105g、氨基丁三醇0.095~0.105g、焦亚硫酸钠0.03~0.07g、氢氧化钠0.98~1.08g和注射用水98.64~98.80g。本发明制得的其组合物的优点是不仅能耐受过度杀灭，另外，制剂稳定性好，降解产物少，进而不良反应少，并且生产工艺操作简单，容易控制，生产成本低，对设备及制备条件要求不高，技术成熟，适于大规模生产。

Description

一种甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，主要涉及一种甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备方法。

背景技术

甲磺酸艾日布林注射液原研公司是卫材制药，最早于2010年11月在美国上市，此后陆续在欧洲各国以及日本上市销售，卫材制药在2019年7月12日向中国提交了甲磺酸艾日布林上市申请(JXHS1700048)并获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，是第一个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，主要用于治疗转移性乳腺癌。

甲磺酸艾日布林

分子式：C₄₀H₅₉NO₁₁·CH₄O₃S

分子量：826.00

根据原研专利CN105683198B公布信息，确定甲磺酸艾日布林原料药的合成步骤长达62步，分子量极大，并且结构中含有19个手性中心，结构热稳定性较差，可降解的杂质较多，进而导致临床不良反应增加。

另外，根据国家药品监督管理局药品审评中心公布的《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》的通告(2020年第53号)要求：注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0(标准灭菌时间)值大于12的灭菌工艺，并且只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时，才能选择无菌保证水平较低的无菌生产工艺。然而国内专利CN105640935A公布制剂采用的121℃，15min，虽然满足其F0值约大于12，但制剂经灭菌后发生变色，需降低灭菌参数，才能保证产品质量，进而降低无菌保障，给临床带来较大的安全性风险。

综上所述，目前现有的甲磺酸艾日布林注射液的处方工艺具有易降解以及无菌保证水平低的情况，进而导致临床不良反应增加以及患者无法耐受性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备方法，可耐受过度杀灭、质量稳定性好、动物的应激反应低且生产工艺操作简单，技术成熟，容易控制，对设备及制备条件要求不高，生产成本低，适于大规模生产的甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备工艺，其目的是降低用量的不良反应以及提高国民医疗水平。

本发明提出一种可耐受过度杀灭的甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备工艺，其特征在于包含以下重量份的原辅料成分：

所述组合物的制备工艺为：以100ml体积为例，向90.00～95.00g注射用水中加入0.03～0.07g焦亚硫酸钠、0.095～0.105g甲磺酸艾日布林和0.095～0.105g氨基丁三醇，搅拌溶解后，使用氢氧化钠溶液调节母液pH至7.2～7.8，补加注射用水至全量，配制需全程充入保护气体，最后为过滤、灌封、灭菌、捡漏和包装。

所述组合物制备工艺中的配液温度为20～30℃。

所述组合物制备工艺的保护气体包括氮气或二氧化碳。

所述组合物制备工艺中的氢氧化钠浓度为8％～12％。

所述组合物制备工艺中的过滤工艺为，三级折叠滤芯过滤，滤芯材质为聚醚砜或聚丙烯。

所述组合物制备工艺的灭菌为湿热灭菌，参数为121℃15min。

所述组合物制备工艺的捡漏工艺为高压放电法，参数为主机速度300～400支/分钟，工位电压为17500V，工位阈值为827μA。

所述组合物制备工艺的玻璃瓶材料为2mL无色中硼硅玻璃管制注射剂瓶。

所述组合物制备工艺的胶塞材质为注射制剂用溴化丁基橡胶塞。

本发明通过研究，意外发现处方中加入氨基丁三醇和焦亚硫酸钠后，制剂经终端灭菌，药液不仅不发生变色，保证了制剂的无菌的同时，产品质量还满足注射剂质量制剂要求，另外，制剂在长期条件下24月，制剂与0天产品相比，无明显变化。同时将制剂进行动物实验研究，确定本品的溶血性、刺激性以及过敏反应均优于原研制剂。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明以CN105640935A公布的处方以及原研进口卫材株式会社生产海乐卫制剂说明书作为对比例进行比较，本发明具有的优点以及主要克服内容如下有：

本发明制得的甲磺酸艾日布林注射液组合物可耐受121℃15min(F0大于12)过度杀灭，制剂制备工艺简单以及可控，经长期条件(30℃±2℃，65％±5％RH)留样，长期24个月内显示，无杂质增长以及各检测项均注射剂要求，同时参考国家药品监督管理局药品审评中心公布的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，以原研药品为对照，进行溶血性试验、豚鼠全身主动过敏试验、大鼠被动皮肤过敏试验和家兔肌肉刺激性试验，结果显示，所述的组合物制备的制剂不存在任何刺激性、过敏性以及溶血性。

附图说明

图1为实施例1体外试管法溶血性试验照片；

图2为原研药体外试管法溶血性试验照片；

图3实施例1阴性对照品侧-停药72h

图4实施例1供试品侧-停药72h

图5原研药阴性对照侧-停药72h

图6原研药供试品侧-停药72h

图7实施例1供试品侧-恢复14天

图8原研药参比制剂侧-恢复14天

图中：

图1解析：离心后阳性对照管(DW2)上清液呈澄明红色，管底有少量红细胞残留，表明有溶血现象；阴性对照管(NS2)、供试品管(C1～C5)各试验管红细胞位于试管底部，上清液无色透明，未出现溶血现象。

图2解析：离心后：阳性对照管(DW3)上清液呈澄明红色，管底有少量红细胞残留，表明有溶血现象；阴性对照管(NS3)、供试品管(E1～E5)各试验管红细胞位于试管底部，上清液无色透明，未出现溶血现象。

图3解析：无红斑，未见明显异常。

图4解析：无红斑，未见明显异常。

图5解析：无红斑，未见明显异常。

图6解析：出现明显组织红斑，具有刺激性。

图7解析：无红斑，未见明显异常。

图8解析：出现明显组织红斑，具有刺激性。

具体实施方式

下面将通过实施例详细描述本发明。以下实施例仅用于说明本发明，本发明并不局限于此。

实施例1

甲磺酸艾日布林注射液处方组成为：

甲磺酸艾日布林注射液的制备方法：

1)配制：

①氢氧化钠溶液配制：称量2.00g氢氧化钠，加入18.00g注射用水，搅拌均匀，使其质量分数为10％。

②向配液罐中加入90.00g注射用水，加热至30℃，恒温，然后加入0.05g焦亚硫酸钠、0.10g甲磺酸艾日布林和0.10g氨基丁三醇，搅拌溶解后，使用10％氢氧化钠溶液调节母液pH至7.2～7.8，补加注射用水至全量，配制需全程充入氮气。

2)过滤：三级过滤，中间产品先经0.45μm折叠筒式聚丙烯过滤器过滤，再经0.22μm折叠筒式聚丙烯过滤器过滤。

3)灌装：将药液灌装于2mL无色中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，使用注射制剂用溴化丁基橡胶塞进行压塞，每支灌装体积为2.10～2.15mL。

4)灭菌：采用过度杀灭法进行灭菌，灭菌参数为121℃15分钟。

5)捡漏：采用高压放电法，参数为主机速度300～400支/分钟，工位电压为17500V，工位阈值为827μA。

6)包装：将捡漏合格的制剂，进行包装，1支/盒。

对比例1

本对比例按CN105640935A公布信息进行制备，具体制备方式如下：

制备工艺：

1)称取氯化钠，加入枸橼酸盐缓冲液，加适量注射用水溶解至完全；

2)加入注射用水体积的0.1％药用炭，加热5分钟除热原，过滤脱炭，得到滤液；

3)冷却至40-50℃，再加入甲磺酸艾日布林，溶解，加注射用水至全量，必要时用枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH范围5.5-7.0；

4)所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，得滤液，灌封于安瓿瓶中，121℃热压灭菌15分钟，得甲磺酸艾日布林注射液成品。

实验结果与讨论

1、制剂全检结果

对实施例1和对比例1进行灭菌前后对比，具体研究数据详见表1。

表1采用过度杀灭法灭菌前后的产品质量对比

小结：根据以上试验结果可知，在同样采用过度杀灭法(F0＞12)的灭菌参数进行灭菌时，对比例发生变色，但实施例1灭菌前后各检测项均未发生变化，说明本发明所述的甲磺酸艾日布林注射液组合物能耐受过度杀灭，从而能保证产品的无菌保证，满足当前国家局指导原则要求。

2、稳定性研究

将实施例1制得的甲磺酸艾日布林注射液进行稳定性留样，留样条件为长期条件(温度30±2℃，相对湿度65±5％)，理化检测结果详见表2。

表2实施例1在长期条件下的稳定性数据

小结：根据以上试验结果可知，本发明所述的甲磺酸艾日布林注射液组合物在长期条件下24个月，制剂的各项检测指标均符合质量标准要求，说明拟定的处方稳定性极优。

3、安全性研究

参考国家药品监督管理局药品审评中心公布的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，设计实验，对比原研制剂以及实施例1制剂的动物安全性，主要研究内容包括溶血性试验、豚鼠全身主动过敏试验、大鼠被动皮肤过敏试验以及家兔肌肉刺激性试验。

(1)溶血试验

根据2014年05月CDE颁布的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》规定，注射剂须进行溶血性试验。现根据指导原则的实验要求进行试验研究，本次选取1只体重为2.726kg的雄性家兔的心脏血液，然后分别加入原研制剂以及实施例1制剂，观察溶血现象，实验数据详见表3-1，溶血照片详见图1～图2。

表3-1溶血性试验观察结果

注：“+”溶血，“O”部分溶血，“―”无溶血，“±”凝聚

小结：实施例1不引起溶血和红细胞凝聚反应，溶血性检查合格，与原研药一致。

(2)豚鼠全身主动过敏试验

根据指导原则要求，进行豚鼠主动过敏实验，实验结果详见表3-2和表3-3。

表3-2末次致敏后第14天激发后全身过敏反应发生率及发生程度观察

表3-3末次致敏后第21天激发后全身过敏反应发生率及发生程度观察

小结：结果显示，阴性对照组、实施例1组和原研药组于末次致敏后第14天和第21天激发后3h内均未出现过敏反应症状，其过敏反应发生率均为0％，判定为过敏反应阴性。阳性对照组于激发后立刻出现过敏反应症状，其过敏反应发生率均为100％。

(3)大鼠被动皮肤过敏试验

根据指导原则要求，进行豚鼠主动过敏实验，实验结果详见表3-4。

表3-4大鼠被动皮肤过敏试验蓝斑测定

注：阳性率(％)＝{皮肤内层蓝色斑点直径大于5mm大鼠数(只)÷组内动物数(只)}×100％

小结：本次研究结果显示，实施例1组被动皮肤过敏试验结果为阴性，而原研药出现皮肤过敏现象。

(4)家兔血管刺激性试验

根据指导原则要求，进行家兔血管刺激性实验，实验结果详见表3-5，给药72小时以及恢复期结束后家兔血管组织变化显微镜照片详见附图3～附图8。

表3-5家兔血管刺激性试验血管刺激性强度判断

小结：实施例1制备的甲磺酸艾日布林注射液对家兔血管无刺激性；原研药对家兔肌肉有中度至轻度刺激性，停药可恢复。

4、总结与讨论

根据以上结果可知，在满足药品标准的前提下，本发明所述的甲磺酸艾日布林注射液组合物以及制备工艺，不仅可耐受过度杀灭、质量稳定性好、几乎无动物刺激、生产工艺操作简单、容易控制、对设备及制备条件要求不高以及生产成本低，另外，与原研药品相比，血管无刺激性以及皮肤过敏反应少，很大程度上提高了药品的无菌保证以及临床安全性，克服甲磺酸艾日布林注射液不可耐受过度杀灭、热不稳定以及动物刺激性强的难点。

Claims (8)

1.一种甲磺酸艾日布林注射液组合物，其特征在于，每100mL组合物药液的组成为：甲磺酸艾日布林0.095~0.105g、氨基丁三醇0.095~0.105g、焦亚硫酸钠0.03~0.07g、氢氧化钠0.98~1.08g和注射用水98.64~98.80g。

2.权利要求1所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，以100mL体积为例，包括以下过程：

1）向90.00~95.00g注射用水中加入0.03~0.07g焦亚硫酸钠、0.095~0.105g甲磺酸艾日布林和0.095~0.105g氨基丁三醇并搅拌溶解；

2）使用氢氧化钠溶液调节母液pH值；

3）补加注射用水至全量，配制需全程充入保护气体；

4）过滤、灌封、灭菌、捡漏和包装。

3.根据权利要求2所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述 pH值为7.2~7.8。

4.根据权利要求2所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，配液温度为20~30℃；所述氢氧化钠浓度为8%~12%；保护气体包括氮气或二氧化碳。

5.根据权利要求2所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述过滤为三级折叠滤芯过滤，滤芯材质为聚醚砜或聚丙烯。

6.根据权利要求2所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述灭菌为湿热灭菌，参数为121℃15min。

7.根据权利要求2所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述捡漏为高压放电法，参数为主机速度300~400支/分钟，工位电压为17500V，工位阈值为827μA。

8.根据权利要求2所述的一种甲磺酸艾日布林注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述包装材料为2mL无色中硼硅玻璃管制注射剂瓶；胶塞材质为注射制剂用溴化丁基橡胶塞。

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