CN100998585A - 一种盐酸甲氯芬酯注射液的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种盐酸甲氯芬酯注射液的制剂及其制备方法，采用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400等非水溶剂为溶媒，增强了盐酸甲氯芬酯在溶液中的稳定性，同时根据药液对热稳定性的差异，分别采用滤过灭菌法和湿热灭菌法两种制备工艺，制备的盐酸甲氯芬酯注射液质量稳定，适应工业化生产。

Description

一种盐酸甲氯芬酯注射液的制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸甲氯芬酯注射液的制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)是法国科学家Thuillier教授于1957年人工合成，其化学名称为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸盐，是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷、新生儿缺氧、神经错乱，并且可以控制因睡眠过深、觉醒警戒点较低引起的儿童遗尿症。1996年发现其具有清除神经细胞的脂褐素、自由基，促进机体代谢，保护细胞膜，增强记忆和提高智能作用，称它为脑细胞代谢的活化剂，能够促进脑细胞对碳水化合物的利用，增加脑对氧的摄入量，促进氧化还原过程，增加脑皮质血流量，从而促进脑细胞代谢，激活脑干网状结构的功能，增加网状结构的单位放电量，使处于抑制状态的中枢神经系统具有兴奋作用。

盐酸甲氯芬酯作为大脑恢复的药物，能帮助脑血管病患者改善症状，改进意识状态和认知功能，疗效确切，安全性好。

由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉给药的剂型仅为冷冻干燥制剂和无菌分装制剂，在US6284277、JP6146123、JP63027429的专利文件中记载了盐酸甲氯芬酯冻干制剂的处方与工艺，而冷冻干燥就避免不了要使用水为溶剂，这样就使得产品的稳定性受到了影响，同时相对注射液来说，冷冻干燥制剂、无菌分装制剂的生产周期长、成本高、单批产量少，从而限制了本品在临床上的广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸甲氯芬酯注射液的处方及制备工艺。盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，因此要制备本品的注射剂，首先要解决盐酸甲氯芬酯的水解问题，本发明人经实验发现采用药学可接受的非水溶剂制备的盐酸甲氯芬酯注射液，增强了本品在溶液状态下的稳定性。

为达到上述目的，本发明的技术解决方案是提供一种盐酸甲氯芬酯的注射液，其采用药学可接受的非水溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种或几种混合物为溶媒。

所述的注射液，其处方为：a)盐酸甲氯芬酯100~250mg，b)溶媒加至1ml~20ml。

所述的注射液，其采用滤过灭菌的方法制备。

所述的注射液，其用聚乙二醇300、聚乙二醇400或两者的混合物为溶媒时，采用湿热灭菌的方法制备。

所述的注射液，其注射液中加入了pH调节剂、惰性气体、抗氧剂、螯合剂、等渗调节剂中的一种或几种。

所述的注射液，其所述PH调节剂，为盐酸、甲磺酸、马来酸、硫酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、盐酸精氨酸中的一种；

惰性气体，为氮气或二氧化碳；

抗氧剂，为亚硫酸氢钠(浓度范围0.1~0.2％)、焦亚硫酸氢钠(浓度范围0.1~0.2％)、维生素C(浓度0.005％~0.2％)、半胱氨酸(浓度范围0.00015~0.05％)中的一种；

螯合剂，为乙二胺四乙酸的钠盐或钙盐(浓度范围0.01~0.05％)；等渗调节剂，为氯化钠(浓度范围0.5~0.9％)或葡萄糖(浓度范围4~5％)；

所述的注射液，其所述滤过灭菌方法的步骤：配制5~250mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，加入0.01％~0.5％的针用活性炭，并搅拌均匀，脱炭、无菌过滤，药液分装于灭菌西林瓶中，加塞、轧盖即得。

所述的注射液，其所述湿热灭菌方法的步骤：配制5~250mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，加入0.01％~0.5％的针用活性炭，并搅拌均匀，脱炭、微孔滤膜过滤后，药液灌封于安瓿瓶中，100℃、30min即得。

具体实施方式

实验方法：分别采用注射用水、丙二醇、甘油、聚乙二醇400为溶媒，配制浓度为125mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，并于100℃加热30min，检验加热前后的有关物质，以比较盐酸甲氯芬酯在不同溶媒中的稳定性情况，实验结果见表1：

表1不同溶媒制备的盐酸甲氯芬酯溶液的稳定性比较

溶媒	有关物质(％)
			加热前	加热后
	注射用水丙二醇甘油聚乙二醇400	0.420.460.440.43			13.613.5211.270.52

由加热前后的有关物质可以看出，盐酸甲氯芬酯在丙二醇、甘油、聚乙二醇400中的稳定性要比在水中好，而在聚乙二醇400中的稳定性更好。因此，根据盐酸甲氯芬酯在上述溶媒中的稳定性差异，分别采用两种制备工艺制备盐酸甲氯芬酯注射液。

一种为滤过灭菌法，通过滤过的方法除去活的或死去的微生物，常用的除菌滤器有微孔滤膜滤器、G6号垂熔玻璃滤球、白陶土滤柱等。主要适用于灭菌时易发生爆炸的乙醇、灭菌后有关物质上升较高的溶媒，如丙二醇和甘油，也可包括灭菌后有关物质变化较小的聚乙二醇300和聚乙二醇400或上述各溶媒的混合物。

无菌过滤法的制备工艺主要包括以下步骤：配制125mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，加入活性炭并搅拌均匀，脱炭、无菌过滤，药液分装于灭菌西林瓶中，加塞、轧盖即得。采用滤过灭菌法制备的盐酸甲氯芬酯注射液的稳定性结果见表2：

          表2无菌过滤法制备的盐酸甲氯芬酯注射液的稳定性

溶媒	时间(月)	PH值	有关物质(％)	含量(％)
					乙醇	012	3.673.70	0.340.39	100.299.4
丙二醇	012	3.693.66	0.360.45	99.598.7
					聚乙二醇400	012	3.703.69	0.400.43	100.199.8
甘油∶乙醇(1∶1)	012	3.683.71	0.370.60	99.696.2

另一种制备工艺为湿热灭菌法，是用饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。主要适用于湿热灭菌后盐酸甲氯芬酯有关物质变化较小的溶媒：聚乙二醇300和聚乙二醇400以及其混合物。

其制备工艺包括以下步骤：配制125mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，加入活性炭并搅拌均匀，脱炭、微孔滤膜过滤后，药液灌封于安瓿瓶中，100℃、30min即得。采用湿热灭菌法制备的盐酸甲氯芬酯注射液的稳定性结果见表3：

     表3湿热灭菌法制备的盐酸甲氯芬酯注射液的稳定性

溶媒	时间(月)	PH值	有关物质(％)	含量(％)
					聚乙二醇300	012	3.703.68	0.330.39	98.497.6
聚乙二醇400	012	3.733.71	0.310.38	100.299.5
					聚乙二醇300∶聚乙二醇400(1∶1)	012	3.663.65	0.320.40	99.798.8

由于盐酸甲氯芬酯在酸性溶液中稳定，考虑到人体能耐受的pH值范围为3.0~10.0。因此，为了增强盐酸甲氯芬酯注射液的稳定性，可用盐酸、甲磺酸、马来酸、硫酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、盐酸精氨酸等酸度剂调节注射液的pH值至3.0~5.5范围内。为了增加注射液的稳定性，在注射液中还可以加入如下的附加剂：

惰性气体：为氮气或二氧化碳。

抗氧剂：为亚硫酸氢钠(浓度范围0.1~0.2％)、焦亚硫酸氢钠(浓度范围0.1~0.2％)、维生素C(浓度0.005％~0.2％)、半胱氨酸(浓度范围0.0001 5~0.05％)中的一种。

螯合剂：为乙二胺四乙酸的钠盐或钙盐(浓度范围0.01~0.05％)。等渗调节剂，为氯化钠(浓度范围0.5~0.9％)或葡萄糖(浓度范围4~5％)。

本发明提供的是一种供静脉注射给药的浓溶液，临床使用时需用注射用水、生理盐水、5％的葡萄糖注射液稀释后肌注、静脉推注或滴注。若使本品直接用于肌注，也可采用乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400的水溶液为溶媒，这对本领域的技术人员来说，是易于想象的。

由于安瓿瓶的容积通常为1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等几种，因此，若保持单剂量100mg~250mg的规格不变，而增加溶媒量，制备成不同体积的注射液，对于本领域的技术人员来说，也是易于想象的。

实施例1：

处方组成：

(a)盐酸甲氯芬酯    250mg

(b)丙二醇加至      2ml

制备工艺：

(1)称取250mg的盐酸甲氯芬酯，溶于80％处方量的丙二醇中。

(2)补加丙二醇至2ml。

(3)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(4)药液经5um钛棒脱碳至澄清，检测中间体含量合格后，药液再经0.45um的微孔滤膜初滤。

(5)按无菌操作要求，将药液经过0.22um的微孔滤膜过滤成无菌溶液。

(6)药液灌装于无菌西林瓶中，每瓶约2ml，压塞、轧盖即得盐酸甲氯芬酯注射液。

实施例2：

处方组成：

(a)盐酸甲氯芬酯    250mg

(b)无水乙醇加至    2ml

制备工艺：

(1)称取250mg的盐酸甲氯芬酯，溶于80％处方量的无水乙醇中。

(2)补加无水乙醇至2ml。

(3)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(4)药液经5um钛棒脱碳至澄清，检测中间体含量合格后，药液再经0.45um的微孔滤膜初滤。

(5)按无菌操作要求，将药液经过0.22um的微孔滤膜过滤成无菌溶液。

(6)药液灌装于无菌西林瓶中，每瓶约2ml，压塞、轧盖即得盐酸甲氯芬酯注射液。

实施例3：

处方组成：

(a)盐酸甲氯芬酯       250mg

(b)聚乙二醇400加至    2ml

制备工艺：

(1)称取250mg的盐酸甲氯芬酯，溶于60℃、80％处方量的聚乙二醇400中。

(2)补加聚乙二醇400至2ml。

(3)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(4)药液经5um钛棒脱碳至澄清，检测中间体含量合格后，药液再依次经过0.45um、0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。

(5)药液分装于安瓿瓶中，每支约2ml，熔封，100℃、灭菌30min，即得盐酸甲氯芬酯注射液。

实施例4：

处方组成：

(a)盐酸甲氯芬酯                              250mg

(b)聚乙二醇300∶聚乙二醇400(1∶1)溶液加至    2ml

制备工艺：

(1)称取250mg的盐酸甲氯芬酯，溶于60℃、80％处方量的聚乙二醇300∶聚乙二醇400(1∶1)的溶液中，搅拌使主药完全溶解。

(2)补加聚乙二醇300∶聚乙二醇400(1∶1)溶液至2ml。

(3)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(4)药液经5um钛棒脱碳至澄清，检测中间体含量合格后，药液再依次经过0.45um、0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。

(5)药液分装于安瓿瓶中，每支约2ml，熔封，100℃、灭菌30min，即得盐酸甲氯芬酯注射液。

实施例5：

处方组成：

(a)盐酸甲氯芬酯       100mg

(b)无水乙醇           1ml

(c)聚乙二醇400加至    2ml

制备工艺：

(1)在配制容器中，加入处方量的无水乙醇，通入氮气饱和，再加入100mg的盐酸甲氯芬酯，搅拌溶解后，加入0.1％的亚硫酸氢钠和0.01％的乙二胺四乙酸二钠，搅拌使完全溶解。

(2)用枸橼酸调节药液pH值至3.0~5.5范围内。

(3)补加聚乙二醇400至2ml，搅拌均匀。

(4)向上述溶液中加入0.01％的针用活性炭，搅拌均匀。

(5)药液经5um钛棒脱碳至澄清，检测中间体含量合格后，药液再依次经过0.45um、0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。

(6)在氮气流下将药液分装于安瓿瓶中，每支约2ml，熔封，100℃、灭菌30min，即得盐酸甲氯芬酯注射液。

Claims (8)

1、一种盐酸甲氯芬酯的注射液，其特征在于，采用药学接受的非水溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种或几种混合物为溶媒。

2、依据权利要求1所述的注射液，其特征在于，处方为：a)盐酸甲氯芬酯100~250mg，b)溶媒加至1~20ml。

3、依据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于，采用滤过灭菌的方法制备。

4、依据权利要求1所述的注射液，其特征在于，用聚乙二醇300、聚乙二醇400或两者的混合物为溶媒时，采用湿热灭菌的方法制备。

5、依据权利要求3或4所述的注射液，其特征在于，注射液中加入了pH调节剂、惰性气体、抗氧剂、螯合剂、等渗调节剂中的一种或几种。

6、依据权利要求5所述的注射液，其特征在于，所述PH调节剂，为盐酸、甲磺酸、马来酸、硫酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、盐酸精氨酸中的一种。

惰性气体，为氮气或二氧化碳；

抗氧剂，为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸中的一种；

螯合剂，为乙二胺四乙酸的钠盐或钙盐；

等渗调节剂，为氯化钠或葡萄糖。

7、依据权利要求3所述的注射液，其特征在于，所述滤过灭菌方法的步骤：配制5~250mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，加入0.01％~0.5％的针用活性炭，并搅拌均匀，脱炭、无菌过滤，药液分装于灭菌西林瓶中，加塞、轧盖即得。

8、依据权利要求4所述的注射液，其特征在于，所述湿热灭菌方法的步骤：配制5~250mg/ml的盐酸甲氯芬酯溶液，加入0.01％~0.5％的针用活性炭，并搅拌均匀，脱炭、微孔滤膜过滤后，药液灌封于安瓿瓶中，100℃、30min即得。