CN102836124A - 盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及地巴唑滴眼液及其制备方法。其特征是：本发明的地巴唑滴眼液主要含地巴唑、β-环糊精和注射用水，其中地巴唑的浓度为0.1～0.2％g/ml，β-环糊精浓度为5～30％g/ml，滴眼液pH为5.5～8.0。本发明的地巴唑滴眼液对眼睛不刺激，并且滴眼液溶解度好，溶液澄清，渗透压适当，适合于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法。
背景技术
盐酸地巴唑为平滑肌松弛药，主要用于治疗青少年假性近视，能够直接松弛平滑肌，并且扩张睫状前动、静脉血管。有利于睫状肌供血，使睫状肌营养状况改善。目前上市的盐酸地巴唑为它的盐酸盐。
由于盐酸地巴唑的pka值约为4.0，故无法直接制成pH值为5.5～8.0的滴眼剂。国内该滴眼液由郑州致和药业有限公司研制，商品名为敏悦，于2007年批准在国内上市。该公司研制的盐酸地巴唑滴眼液pH值范围为4.0～4.8。
pH值较低的滴眼剂使用时会引起眼部灼烧感及刺痛感等不良反应，刺激性引起的泪液分泌增加，导致药物迅速流失，甚至会损伤角膜。
发明内容
本发明公开了一种盐酸地巴唑滴眼液，pH值为5.5～8.0，对眼睛不刺激，并且滴眼液溶解度好，溶液澄清，渗透压适当，适合于临床应用。
为了将pH值控制在5.5～8.0，达到使用舒适、不对眼部刺激的效果。发明人试图寻找盐酸地巴唑的增溶剂以克服盐酸地巴唑滴眼液pH太低的问题。发明人对多种药学上常用的增溶剂进行了试验，发现大部分增溶剂不适合用于盐酸地巴唑滴眼液。
比如：当用不用浓度的丙二醇和PEG400作增溶剂时，试验结果如下，本发明中百分比单位均为g/ml：
| 组分（含量） | 试验1 | 试验2 | 试验3 | 试验4 | 试验5 |
| 盐酸地巴唑 | 0.1％ | 0.1％ | 0.1％ | 0.1％ | 0.1％ |
| 丙二醇 | - | 5％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| PEG-400 | 10％ | 10％ | 10％ | 15％ | 20％ |
试验1结果：pH低于5.0溶液澄清，pH高于5.0混浊，有盐酸地巴唑析出。
试验2结果：pH低于5.2溶液澄清，pH高于5.2混浊，有盐酸地巴唑析出。
试验3结果：pH低于5.5溶液澄清，pH高于5.5混浊，有盐酸地巴唑析出。
试验4结果：pH低于5.9溶液澄清，pH高于5.9混浊，有盐酸地巴唑析出。稳定性考察：
按试验4组分含量配制一份pH5.9盐酸地巴唑滴眼液，置于4℃条件下，放置一周后溶液中有细小结晶析出。
试验5结果：pH最高可调至8.0。但渗透压为1968，渗透压过高，不能用于滴眼液。
当选用水溶性高分子聚合物和PEG-400增溶时，效果也不理想，试验结果如下，下表中水溶性高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或泊洛沙姆中任选的一个，效果相当：
| 组分（含量） | 试验6 | 试验7 | 试验8 | 试验9 |
| 盐酸地巴唑 | 0.1％ | 0.1％ | 0.1％ | 0.1％ |
| 水溶性高分子聚合物 | 20％ | 50％ | 100％ | 500％ |
| PEG-400 | 2％ | 2％ | 2％ | 2％ |
试验6结果：pH低于5.0溶液澄清，pH高于5.0混浊，有盐酸地巴唑析出。
试验7结果：pH低于5.1溶液澄清，pH高于5.1混浊，有盐酸地巴唑析出。
试验8结果：pH低于5.3溶液澄清，pH高于5.3混浊，有盐酸地巴唑析出。
试验9结果：pH低于5.5溶液澄清，pH高于5.5混浊，有盐酸地巴唑析出。
从上述结果可以看出，利用常规的增溶剂，有的即使浓度很高也不能达到很好的增溶效果，有的在高浓度下溶解度解决了，但渗透压过高，不利于眼部使用。
发明人意外的发现当采用β-环糊精作为增溶剂时，制备的盐酸地巴唑滴眼液在高pH值下不仅溶液澄清不浑浊，而且渗透压满足眼用药要求。β-环糊精不用制备成环糊精包合物，直接溶解在水中即可，因此，本发明制备方法简单，适合用工业化大生产。
本发明的技术方案为：盐酸地巴唑滴眼液主要含：盐酸地巴唑、β-环糊精和注射用水，其中盐酸地巴唑的浓度为0.1～0.2％g/ml，β-环糊精浓度为5～30％g/ml，滴眼液pH为5.5～8.0。
所述的优选β-环糊精为羟丙基-β-环糊精（简称HP-β-CD）或磺丁基-β-环糊精。
盐酸地巴唑和β-环糊精重量比优选1：80～1：120。
滴眼液pH优选为6.0～7.0。
本发明的盐酸地巴唑滴眼液，还优选含有水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或泊洛沙姆。
水溶性高分子聚合物含量优选为0.1～5％g/ml。
本发明的盐酸地巴唑滴眼液，还优选含抑菌剂，抑菌剂含量为0.01～0.05％g/ml。所述抑菌剂优选苯扎氯铵或羟苯乙酯。
本发明的盐酸地巴唑滴眼液，还优选含pH调节剂。所述pH调节剂优选氢氧化钠。
本发明的渗透压范围285mOsm/kg～310mOsm/kg
本发明的盐酸地巴唑滴眼液制备方法包括：
将盐酸地巴唑加入温度为40℃～80℃的注射用水中，搅拌溶解，得透明溶液A；
将β-环糊精加入注射用水，搅拌溶解，得透明溶液B；
将溶液A加入到溶液B中，调节pH值，加注射用水定容，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，即得。
兔眼刺激性试验证明本发明的盐酸地巴唑滴眼液对眼睛没有刺激作用。
兔眼刺激性试验：取健康新西兰大白兔8只，体重(2.2±0.5）kg，雌雄不分，随机分为两组。两组兔右眼分别给予生理盐水（对照组）和本发明滴眼液（受试组）各0.1ml，左眼不作处理，作为对照，每日点眼5次，每次间隔2h，连续使用14d，于末次给药后的1、2、4、24、48、72h，分别于裂隙灯下观察，按眼部反应分值标准表（见表1、表2）评分并记录结果（见表3）。
表1眼刺激反应主分值标准
表2眼刺激性评价标准
表3记录结果
已上市的敏悦说明书中披露了家兔急性刺激性试验有轻微充血，说明该滴眼液具有扩张血管及刺激的副作用，而从上述表3可以看出本发明滴眼液无明显刺激性，耐受性较好。
本发明滴眼液影响因素试验：实验条件分别为：低温（4℃）、高温（40℃）、光照（4500lx），于0、5、10天取样，对滴眼液的外观性状、pH、含量、有关物质、可见异物、黏度、渗透压及无菌等结果作为考察指标，具体结果见表4。
表4影响因素试验结果
本发明极大地提高了药物在中性条件下的溶解度，有利于提高病人用药时的耐受性。同时影响因素试验表明，本发明的滴眼液具有很好的稳定性。
具体实施方式
实施例1
称取盐酸地巴唑原料1g，向其加入温度为60℃的注射用水100ml，搅拌溶解，得透明溶液A；称取羟丙基-β-环糊精100g，向其加入注射用水200ml，搅拌使其溶解，室温下搅拌得透明溶液B；边搅拌边将溶液A加入到溶液B中，并逐步加入羟苯乙酯0.4g和PEG-4004g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为6.21，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
实施例2
称取盐酸地巴唑原料1g，向其加入温度为40℃的注射用水50ml，搅拌溶解，得透明溶液A；称取羟丙基-β-环糊精500g，向其加入注射用水400ml，搅拌使其溶解，30℃下搅拌得透明溶液B；边搅拌边将溶液A加入到溶液B中，并逐步加入苯扎氯铵0.1g和PVP-K30 2g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为6.18，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
实施例3
称取盐酸地巴唑原料1g，向其加入温度为80℃的注射用水30ml，搅拌溶解，得透明溶液A；称取羟丙基-β-环糊精20g，向其加入注射用水100ml，搅拌使其溶解，5℃下搅拌得透明溶液B；边搅拌边将溶液A加入到溶液B中，并逐步加入苯扎氯铵0.15g和PVP-K30 40g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为6.22，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
实施例4
称取盐酸地巴唑原料1g，向其加入温度为50℃的注射用水60ml，搅拌溶解，得透明溶液A；称取羟丙基-β-环糊精300g，向其加入注射用水400ml，搅拌使其溶解，45℃下搅拌得透明溶液B；边搅拌边将溶液A加入到溶液B中，并逐步加入羟苯乙酯0.5g，高分子聚合物（HPMC）3g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为6.30，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
影响因素试验
上述实施例进行影响因素试验：实验条件分别为：低温（4℃）、高温（40℃）、光照（4500lx），于0、5、10天取样，对滴眼液的外观性状、pH、含量、有关物质、可见异物、黏度、渗透压及无菌等结果作为考察指标，具体结果见表5。
表5影响因素试验结果
Claims (10)
1.一种盐酸地巴唑滴眼液，其特征在于主要含：盐酸地巴唑、β-环糊精和注射用水，其中盐酸地巴唑的浓度为0.1～0.2％g/ml，β-环糊精浓度为5～30％g/ml，滴眼液pH为5.5～8.0。
2.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液，其中β-环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
3.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液，其中盐酸地巴唑和β-环糊精重量比为1：80～1：120。
4.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液，其中滴眼液pH为6.0～7.0。
5.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液，还含有水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或泊洛沙姆。
6.权利要求5的盐酸地巴唑滴眼液，其中水溶性高分子聚合物含量为0.1～5％g/ml。
7.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液，还含抑菌剂，抑菌剂含量为0.01～0.05％g/ml。
8.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液，还含pH调节剂。
9.权利要求8的盐酸地巴唑滴眼液，其中pH调节剂为氢氧化钠。
10.权利要求1的盐酸地巴唑滴眼液的制备方法，包括：
将盐酸地巴唑加入温度为40℃～80℃的注射用水中，搅拌溶解，得透明溶液A；
将β-环糊精加入注射用水，搅拌溶解，得透明溶液B；
将溶液A加入到溶液B中，调节pH值，加注射用水定容，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，即得。
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