CN115105468A - 一种地巴唑滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种地巴唑滴眼液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明地巴唑滴眼液是由如下重量百分比的原辅料制备而成：盐酸地巴唑0.1～0.9％、增溶剂10～20％、渗透压调节剂0.2～1.5％、pH缓冲剂0.05～0.15％，余量为水。本发明采用特定配方制备得到的地巴唑滴眼液稳定性好，效果优异，可以在低浓度使用剂量下获得与现有地巴唑滴眼液高浓度剂量相同的效果。本发明地巴唑滴眼液浓度低，对眼部无刺激性，且不添加抑菌剂，可避免对角膜损伤，因此使用安全，具有良好的应用前景。

Description

一种地巴唑滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种地巴唑滴眼液及其制备方法。
背景技术
地巴唑对血管平滑肌有直接松弛作用，使外周阻力降低而使血压下降。目前上市主要剂型为地巴唑片，主要适应症是轻度高血压、脑血管痉挛、胃肠平滑肌痉挛、脊髓灰质炎后遗症、外周颜面神经麻痹。盐酸地巴唑也有能直接松弛平滑肌，并且扩张睫状前动、静脉血管的作用，有利于向睫状肌供血，使睫状肌营养状况改善。故可立即恢复睫状肌正常调节功能。因此地巴唑滴眼液剂型可用于青少年假性近视。
国内盐酸地巴唑滴眼液由郑州致和药业有限公司研制，商品名为敏悦，于2007年批准在国内上市。该公司研制的盐酸地巴唑滴眼液pH值范围为4.0～4.8。规格为8ml:8mg(即0.1％g/ml)，该滴眼液由于pH较低，地巴唑浓度较高，导致使用时会出现刺激。本领域公知地，pH值较低的滴眼剂使用时会引起眼部灼烧感及刺痛感等不良反应，刺激性引起的泪液分泌增加，导致药物迅速流失，甚至会损伤角膜。pH过高也会有刺激性。pH7.4的溶液对眼部刺激性最小，pH6～8时无不舒适感觉。因此，滴眼液的理想pH为6～8，越接近pH7.4越好，对眼的刺激性越小。然而，许多药物在中性或偏碱性的情况下不稳定，盐酸地巴唑就是其中之一。盐酸地巴唑是地巴唑的盐酸盐形式，其pKa约为4.0，其在酸性条件下溶解度好，在中性或偏碱性即滴眼液理想pH 6～8时中会析出，溶解性差，无法直接制成pH6～8的滴眼液。
为了解决上述问题，专利CN102836124B公开了一种盐酸地巴唑滴眼液，该滴眼液pH使用β-环糊精作为增溶剂，可以将盐酸地巴唑的pH控制在5.5～8.0，而具有较好的溶解度和适于眼用制剂的渗透压。其溶解度为0.1％g/ml，渗透压范围为285mOsm/kg～310mOsm/kg。但该滴眼液中地巴唑浓度依然较高为0.1～0.2％，高浓度可能导致使用时出现不良反应事件发生。此外，根据文献报导，采用β-环糊精作为增溶剂可导致制剂中防腐剂的抑菌效力降低，增加滴眼液使用过程中的危险性，如果加大防腐剂用量，又会增加防腐剂对眼部的损害(R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒，郑俊民译.药用辅料手册，化学工业出版社，2005)。
因此，提供一种稳定、安全、抑菌效果好，治疗效果优异的地巴唑滴眼液，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种地巴唑滴眼液及其制备方法。
本发明提供了一种含地巴唑的组合物，它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.1～0.9％、增溶剂10～20％、渗透压调节剂0.2～1.5％、pH缓冲剂0.05～0.15％，余量为水。
进一步地，前述的组合物是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.3～0.9％、增溶剂10～20％、渗透压调节剂0.2～1.5％、pH缓冲剂0.07～0.15％，余量为水。
进一步地，所述增溶剂为环糊精；
和/或，所述pH缓冲剂为缓冲盐。
本发明中，所述缓冲盐是指多元酸或者多元碱的酸式盐与碱式盐混合物。
进一步地，所述增溶剂为羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精；
和/或，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇或甘油；
和/或，所述pH缓冲剂为硼酸-硼砂缓冲盐、枸橼酸-磷酸盐缓冲盐或磷酸氢二钠；
和/或，所述水为注射用水；
优选地，
所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精；
和/或，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇或甘油；
和/或，所述pH缓冲剂为磷酸氢二钠。
进一步地，前述的组合物是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.1～0.9％、羟丙基-β-环糊精10～20％、氯化钠0.2～0.4％、磷酸氢二钠0.05～0.1％，余量为水。
进一步地，前述的组合物是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.1～0.9％、羟丙基-β-环糊精10～20％、氯化钠0.2～0.4％、磷酸氢二钠0.071％，余量为水。
进一步地，前述的组合物是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.3～0.9％、羟丙基-β-环糊精10～20％、氯化钠0.2～0.4％、磷酸氢二钠0.071％，余量为水；
优选地，它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.5％、羟丙基-β-环糊精15％、氯化钠0.3％、磷酸氢二钠0.071％，余量为水。
进一步地，所述组合物为滴眼液。
进一步地，所述滴眼液pH为6～8；
优选地，所述滴眼液pH为7.4；
更优选地，所述制备滴眼液时使用氢氧化钠溶液调节pH。
本发明还提供了一种制备前述的组合物的方法，它包括如下步骤：
(1)将增溶剂加入部分注射用水中溶解；
(2)将盐酸地巴唑加入增溶剂溶液中溶解；
(3)在步骤(2)制备得到的溶液中加入渗透压调节剂和pH缓冲剂溶解；
(4)调节pH值后加入剩余注射用水，滤膜除菌，无菌灌装，即得。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种地巴唑滴眼液及其制备方法。本发明采用特定配方制备得到的地巴唑滴眼液稳定性好，效果优异，可以在低浓度使用剂量下获得与现有地巴唑滴眼液高浓度剂量相同的效果。本发明地巴唑滴眼液浓度低，对眼部无刺激性，且不添加抑菌剂，可避免对角膜损伤，因此使用安全，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各浓度地巴唑滴眼液对小鼠离体眼动脉血管的舒张作用结果。
具体实施方式
除另有说明外，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明地巴唑滴眼液的制备
1、滴眼液配方
盐酸地巴唑0.5g、羟丙基-β-环糊精150g、氯化钠3.0g、磷酸氢二钠(无水)0.71g，添加注射用水至1000mL。
2、制备方法
称取羟丙基-β-环糊精150g，加入注射用水约800ml，搅拌使溶解；称取盐酸地巴唑原料0.5g，加入至羟丙基-β-环糊精的溶液中，搅拌使溶解；再加入氯化钠3.0g、磷酸氢二钠(无水)0.71g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.4，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，并无菌灌装至低密度聚乙烯药用单剂量滴眼剂瓶中，即得。
实施例2、本发明地巴唑滴眼液的制备
1、滴眼液配方
盐酸地巴唑0.1g、羟丙基-β-环糊精100g、氯化钠4.0g、磷酸氢二钠(无水)0.71g，添加注射用水至1000mL。
2、制备方法
称取羟丙基-β-环糊精100g，加入注射用水约800ml，搅拌使溶解；称取盐酸地巴唑原料0.1g，加入至羟丙基-β-环糊精的溶液中，搅拌使溶解；再加入氯化钠4.0g、磷酸氢二钠(无水)0.71g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.4，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，并无菌灌装至低密度聚乙烯药用单剂量滴眼剂瓶中，即得。
实施例3、本发明地巴唑滴眼液的制备
1、滴眼液配方
盐酸地巴唑0.9g、羟丙基-β-环糊精200g、氯化钠2.0g、磷酸氢二钠(无水)0.71g，添加注射用水至1000mL。
2、制备方法
称取羟丙基-β-环糊精200g，加入注射用水约800ml，搅拌使溶解；称取盐酸地巴唑原料0.9g，加入至羟丙基-β-环糊精的溶液中，搅拌使溶解；再加入氯化钠2.0g、磷酸氢二钠(无水)0.71g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.4，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，并无菌灌装至低密度聚乙烯药用单剂量滴眼剂瓶中，即得。
实施例4、本发明地巴唑滴眼液的制备
1、滴眼液配方
盐酸地巴唑0.5g、羟丙基-β-环糊精150g、甘露醇15g、磷酸氢二钠(无水)1.42g，添加注射用水至1000mL。
2、制备方法
称取羟丙基-β-环糊精150g，加入注射用水约800ml，搅拌使溶解；称取盐酸地巴唑原料0.5g，加入至羟丙基-β-环糊精的溶液中，搅拌使溶解；再加入甘露醇15g、磷酸氢二钠(无水)1.42g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.4，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，并无菌灌装至低密度聚乙烯药用单剂量滴眼剂瓶中，即得。
实施例5、本发明地巴唑滴眼液的制备
1、滴眼液配方
盐酸地巴唑0.5g、羟丙基-β-环糊精150g、甘油8g、磷酸氢二钠(无水)1.42g，添加注射用水至1000mL。
2、制备方法
称取羟丙基-β-环糊精150g，加入注射用水约800ml，搅拌使溶解；称取盐酸地巴唑原料0.5g，加入至羟丙基-β-环糊精的溶液中，搅拌使溶解；再加入甘油8g、磷酸氢二钠(无水)1.42g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.4，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，并无菌灌装至低密度聚乙烯药用单剂量滴眼剂瓶中，即得。
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明地巴唑滴眼液稳定性研究
按照药品研究相关指导原则，采用加速试验条件对实施例1～3制备的样品进行稳定性加速试验。试验条件及结果如表1所示。
表1.本发明实施例1地巴唑滴眼液稳定性加速试验考察结果
Figure BDA0003770408370000051
表2.本发明实施例2地巴唑滴眼液稳定性加速试验考察结果
Figure BDA0003770408370000052
表3.本发明实施例3地巴唑滴眼液稳定性加速试验考察结果
Figure BDA0003770408370000061
低浓度地巴唑滴眼液稳定性加速试验结果表明：本发明制备得到的地巴唑滴眼液在试验期内稳定性良好，性状、鉴别、检查项、含量和有关物质均符合药品上市质量标准，表明该处方可用于药品上市生产。
试验例2、本发明地巴唑滴眼液药效学试验数据
1、实验方法
通过观察不同浓度的药液对小鼠离体眼动脉血管的舒张作用，确认本发明制备的地巴唑滴眼液的有效浓度。具体实验方法如下：
1)C57BL/6J小鼠眼动脉离体血管环的制备
用4％水合氯醛(0.1ml/10g)将小鼠麻醉后，放血，剪开头部皮肤，用眼科剪和眼科镊剖开颅骨，取出脑组织，将颅骨从中央位置剪开，立即放于4℃且O2饱和的PSS液中，具体成分为(mM)：144NaCl、5.8KCl、1.2MgCl2、2.5CaCl2、11.1Glucose、5HEPES，pH＝7.4。在解剖显微镜下钝性分离其眼动脉，然后剪成约2mm长的血管环。用两根直径为25μm的钢丝平行穿入血管环管腔，将血管环固定于Multi Myograph System-610M微血管张力记录仪(DMT)上。
固定有血管环的浴槽内放有5mL的PSS液，持续O2饱和，并维持37℃恒温。将血管环通过标化程序调整其前负荷到80mmHg，然后平衡1h，为了保证浴槽内血管环的营养供应充足，平衡期间每隔15min用37℃PSS液更换一次浴槽内的液体。血管环的张力变化通过DMT的换能系统采集，并通过Chart7.03记录在计算机上。平衡1h后，用60mM KCl收缩血管环达坪台，然后洗脱，选取收缩张力达到1mN或收缩坪台稳定的血管环进行后续的正式实验。实验过程中，始终保持浴液渗透压为等渗。
2)地巴唑滴眼液对预收缩C57BL/6J小鼠眼动脉离体血管环的舒张作用
待眼动脉血管环稳定后，向浴槽中加入60mM KCl，使眼动脉血管环发生收缩，当收缩稳定后洗脱。使血管在基线基础上静息30min，期间每隔15min用HEPES换液一次。再次用60mM KCl收缩血管环，当达到稳定的收缩坪台时，依次加入浓度梯度的受试药液，依次加入药量使加入各药液的最终浓度分别为(％)10-3、3×10-3、10-2、3×10-2、10-1。每次当加入前一个浓度药液，血管舒张达到稳定的舒张坪台时，再加入下一个浓度的药液。以60mM KCl预收缩眼动脉达到的张力数值为100％，计算不同浓度下各药液对60mM KCl预收缩眼动脉的舒张百分比。
2、实验结果
参照实施例1的方法，仅改变盐酸地巴唑的用量，其余辅料种类和用量保持一致，制备不同终浓度(10-2mg/mL、3×10-2mg/mL、10-1mg/mL、3×10-1mg/mL、1mg/mL)的地巴唑滴眼液。滴眼液中，地巴唑浓度分别为0.1％、0.03％、0.01％、0.003％和0.001％。
各浓度地巴唑滴眼液对小鼠离体眼动脉血管的舒张作用结果如图1所示。试验结果表明：当地巴唑浓度为0.03％时，对离体眼动脉舒张作用为浓度0.1％地巴唑滴眼液的约85.7％(60％/70％)。根据药品质量标准制定一般规则，制剂有效成分含量在80％～120％范围内均被认为是合格产品，因此，可以认为本发明特定配方制备得到的地巴唑滴眼液中，地巴唑浓度为0.03％时制备得到的地巴唑滴眼液已达到0.1％浓度地巴唑滴眼液药效要求。根据研究结果的分析图趋势推断当地巴唑浓度为0.05％，可以保证药效达到0.1％浓度的85％～95％，即与现在产品基本等效。本发明特定配方制备得到的地巴唑滴眼液在减少地巴唑用量的情况下，取得了优异的药效，可减少高浓度导致的不良反应事件的发生。本发明地巴唑滴眼液具有优异的稳定性、安全性和抑菌性，且对血管舒张作用效果优异。
试验例3、本发明地巴唑滴眼液安全性检测
1、实验方法
家兔眼刺激性试验
兔眼刺激性试验：取大耳白家兔4只，雌雄各半。家兔右眼(给药侧)分别给予本发明实施例1制备的滴眼液2滴(0.1ml)，左眼(对照侧)分别给予空白滴眼液(生理盐水)2滴(0.1ml)作为对照，每日点眼5次，连续使用14d，于每天首次给药前和本试验末次给药后的1、2、4、24、48、72h对兔眼进行观察，按眼部反应分值标准表，见表4评分(本表来源于国家食品药品监督管理局药品审评中心2014年《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》)并记录结果，刺激性实验结果见表5。总积分越高说明刺激性越强。
表4.眼刺激性评分标准
Figure BDA0003770408370000081
2、实验结果
表5.家兔眼刺激性性试验结果
Figure BDA0003770408370000082
Figure BDA0003770408370000091
实验表明：本发明实施例1制备的盐酸地巴唑滴眼液无眼刺激性，使用安全性好。
此外，本发明制备的盐酸地巴唑滴眼液不添加抑菌剂，在临床使用上避免了抑菌剂长期使用过程中对角膜的损伤作用。
综上，本发明提供了一种地巴唑滴眼液及其制备方法。本发明采用特定配方制备得到的地巴唑滴眼液稳定性好，效果优异，可以在低浓度使用剂量下获得与现有地巴唑滴眼液高浓度剂量相同的效果。本发明地巴唑滴眼液浓度低，对眼部无刺激性，且不添加抑菌剂，可避免对角膜损伤，因此使用安全，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种含地巴唑的组合物，其特征在于：它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.1～0.9％、增溶剂10～20％、渗透压调节剂0.2～1.5％、pH缓冲剂0.05～0.15％，余量为水。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.3～0.9％、增溶剂10～20％、渗透压调节剂0.2～1.5％、pH缓冲剂0.07～0.15％，余量为水。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述增溶剂为环糊精；
和/或，所述pH缓冲剂为缓冲盐。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述增溶剂为羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精；
和/或，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇或甘油；
和/或，所述pH缓冲剂为硼酸-硼砂缓冲盐、枸橼酸-磷酸盐缓冲盐或磷酸氢二钠；
和/或，所述水为注射用水；
优选地，
所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精；
和/或，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇或甘油；
和/或，所述pH缓冲剂为磷酸氢二钠。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.1～0.9％、羟丙基-β-环糊精10～20％、氯化钠0.2～0.4％、磷酸氢二钠0.05～0.1％，余量为水。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.1～0.9％、羟丙基-β-环糊精10～20％、氯化钠0.2～0.4％、磷酸氢二钠0.071％，余量为水。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.3～0.9％、羟丙基-β-环糊精10～20％、氯化钠0.2～0.4％、磷酸氢二钠0.071％，余量为水；
优选地，它是由如下重量百分比的原辅料制备而成：
盐酸地巴唑0.5％、羟丙基-β-环糊精15％、氯化钠0.3％、磷酸氢二钠0.071％，余量为水。
8.根据权利要求1～7任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物为滴眼液。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于：所述滴眼液pH为6～8；
优选地，所述滴眼液pH为7.4；
更优选地，所述制备滴眼液时使用氢氧化钠溶液调节pH。
10.一种制备权利要求1～9任一项所述的组合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)将增溶剂加入部分注射用水中溶解；
(2)将盐酸地巴唑加入增溶剂溶液中溶解；
(3)在步骤(2)制备得到的溶液中加入渗透压调节剂和pH缓冲剂溶解；
(4)调节pH值后加入剩余注射用水，滤膜除菌，无菌灌装，即得。
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