JP5555693B2 - 調節性眼精疲労の予防または治療に有用な化合物 - Google Patents

Description

本発明は、調節性眼精疲労の予防または治療に有用な、点眼剤の形態の生理学的補給物または医薬品を調製するためのL-カルニチンの使用に関する。

調節性眼精疲労はまた、疲れ目症候群(ocular fatigue syndrome)として知られている。

今日、調節性眼精疲労は以前よりもますます一般的になっている。

調節性眼精疲労を定義するために、GILV、視覚と作業の間の関係に関する研究で考案された定義を参照することができる(Med. Lav. 1993 Jul-Aug; 84(4); 324〜31頁、Med Lav. 1993 Nov-Dec; 84(6); 502〜4頁、Med Lav. 1994 Mar-Apr; 85(2); 179〜82頁)。

疲れ目を引き起こす理由は様々で、屈折異常の不適切な修正、明るさの不十分な作業環境およびビデオ画面の使用といった要因が関与することが多いとしても、十分に確認されない場合もある。

調節性眼精疲労は、作業環境に関する要因ならびにコンピュータおよびその他の技術装置の使用によって引き起こされるだけでなく、慢性結膜炎および眼瞼炎、ドライアイ症候群、角膜混濁、円錐角膜、白内障、無水晶体症および偽晶体症、重篤な屈折異常、変性網膜症、中心性変視症を伴う黄斑症、視野変化などの視覚器官の何らかの変化によっても引き起こされる。

したがって、屈折異常(近視、乱視および遠視)は、画面の使用によって引き起こされたり悪化したりはしないが、その一方で、修正しないと調節性眼精疲労を引き起こし得る。

調節性眼精疲労の症状は、3つの主な分類、視覚、目および全身の症状にまとめることができる。

視覚症状には、羞明、視力低下、霧視、複視、一過性の近視、輻輳点からの一過性の逸脱(transitory removal from convergence point)、斜位の出現または増大、虹輪が含まれる。

目の症状には、流涙、瞬きの増加、痒み、過敏、乾き、ひりひり感、異物感、眼球の重量感、疼痛、結膜の発赤、涙層の質/量の変化が含まれる。

全身症状には、頭痛、無力症、悪心、胃腸障害、目眩、全身緊張、疲労、眠気、ぼんやり感、だるさ、かすみ目、吐き気、倦怠(heavy)および疼痛が含まれる。

眼科分野においてカルニチンが以前使用されていたことは既に知られている。

WO07/03481では、角膜疾患治療のためのL-カルニチンの使用が記載されている。

米国特許第5,037,851号では、白内障治療のためのアセチルL-カルニチンの使用が記載されている。

米国特許第5,145,871号および第5,432,199号では、緑内障治療のためのアセチルD-カルニチンの使用が記載されている。

米国特許第5,883,127号では、黄斑症および黄斑変性の治療のためのアセチルL-カルニチンの使用が記載されている。

J. Ocul. Pharmacol. 1994 Winter; 10(4):643〜51頁では、遊離カルニチンおよび酸溶解性アシルカルニチンがウサギの目の様々な組織に存在しており、筋肉性の細胞が存在する目の組織で重要な役割を果たし、エステル化を受けた後重要なエネルギー貯蔵体となり得ることが報告されている。

上記で引用した特許または出版物ではいずれも、調節性眼精疲労または疲れ目症候群を予防または治療するためにL-カルニチンを使用することは記載されておらず、示唆もされていない。

現在のところ、調節性眼精疲労の予防または治療に有用な点眼剤は市販されていない。

WO07/03481 米国特許第5,037,851号 米国特許第5,145,871号 米国特許第5,432,199号 米国特許第5,883,127号 米国特許第6013259号 米国特許第4,254,053号

Med. Lav. 1993 Jul-Aug; 84(4); 324〜31頁 Med Lav. 1993 Nov-Dec; 84(6); 502〜4頁 Med Lav. 1994 Mar-Apr; 85(2); 179〜82頁 J. Ocul. Pharmacol. 1994 Winter; 10(4):643〜51頁 Int. J. of Pharm. 33 (1986)、201〜217頁

医療の分野では、調節性眼精疲労の予防または治療に有用な治療薬または生理学的補給物を利用することが必要であると依然として強く認識されている。

L-カルニチンまたはそれらの塩は、調節性眼精疲労または疲れ目症候群の予防または治療のために、点眼剤の形態の生理学的補給物または医薬品を調製するための有用な薬剤であることが現在見出されてきた。

L-カルニチンの薬学的に許容される塩とは、毒性または副作用を生じない酸によるL-カルニチンの任意の塩を意味する。

これらの酸は、薬理学者および薬学の専門家には周知である。このような塩の非限定的例は、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、粘液酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。

L-カルニチンの薬学的に許容される塩が意味するのはまた、FDAによって認可され、本明細書に参照として組み込んだ出版物Int. J. of Pharm. 33 (1986)、201〜217頁に列記された塩である。

したがって、本発明の1つの目的は、調節性眼精疲労または疲れ目症候群の予防または治療のために、活性成分としてL-カルニチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、点眼剤の形態の生理学的補給物または医薬品である。

本発明の点眼剤は、抗酸化剤、例えば、ビタミンEおよび1または複数種の無機元素、例えば、マンガン、亜鉛、ナトリウムもしくはカリウムを含んでもよい。

本発明の点眼剤はさらに、抗炎症薬としてアロエベラを0.05から5%の濃度範囲で含んでもよい。本発明の点眼剤においてアロエベラが場合によって存在しても本発明の組成物の薬理学的活性は増加しない。

眼科分野におけるアロエベラの使用は、米国特許第6013259号に記載されている。

本発明の点眼剤の浸透圧は、約200から約400mOsmol/kg、好ましくは約250から約350mOsmol/kgの範囲であり、最も好ましくは300mOsmol/kgである。本発明の点眼剤の浸透圧は、L-カルニチンの存在に左右され、その他の要素の存在は浸透圧には重要ではない。

本発明の点眼剤に存在するL-カルニチンの量は、約2.0%から約4.0%、好ましくは約2.5%から約3.5%、最も好ましくは3.0%である。

本発明の点眼剤はさらに、その他の抗酸化剤、ビタミンおよび/または無機元素、ボリジオイル、上皮化剤および抗血管新生剤(epithelializing and anti-angiogenic agents)、湿潤剤、細胞浸透圧の調節剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗真菌剤、および/またはアセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル、ブチリルおよびイソブチリルL-カルニチンまたはそれらの塩からなる群から選択される1または複数種のアルカノイルL-カルニチンを含んでもよい。

本発明の他の目的は、調節性眼精疲労または疲れ目症候群を予防または治療するためのL-カルニチンの使用である。

本発明の他の目的は、調節性眼精疲労または疲れ目症候群を予防または治療するために、目に使用するための医薬品または生理学的補給物を調製するためのL-カルニチンの使用である。

本発明の他の目的は、疲れ目症候群または調節性眼精疲労による障害の予防または治療のための医薬品を調製するために、抗酸化剤、例えばビタミンEおよび1または複数種の無機元素、例えば、マンガン、亜鉛、ナトリウムまたはカリウムと組み合わせてL-カルニチンを使用することであって、
L-カルニチンは約2.0%から約4.0%、好ましくは2.5%から3.5%、最も好ましくは3.0%の用量で存在し、
ビタミンEは好ましくは約0.05から約1.0重量%の用量で、最も好ましくは約0.2%の用量で存在し、
マンガンは好ましくは約0.01から約0.1mg/Lの用量で、最も好ましくは約0.055mg/Lの用量で存在し、
亜鉛は好ましくは約0.5から約1.5mg/Lの用量で、最も好ましくは約1.05mg/Lの用量で存在し、
ナトリウムは好ましくは約5から約5000mg/Lの用量で、最も好ましくは約33mg/Lの用量で存在し、
カリウムは好ましくは約1から約1000mg/Lの用量で、最も好ましくは約12mg/Lの用量で存在し、
浸透圧は約200から約400mOsmol/kg、好ましくは約250から約350mOsmol/kgの範囲であり、最も好ましくは300mOsmol/kgであり、
前記調節性眼精疲労または疲れ目症候群は、コンピュータ画面の使用による、目の疲れ、疼痛、ぼんやり感またはかすみならびに眠気、吐き気および疼痛を含む群から選択される症状を特徴とする。

本発明の目的のために、当業者は、本明細書で記載した治療方法および使用はヒトまたは動物の目を治療する方法を含むことを意味するものと理解するだろう。このような方法には、治療した目に医学的利益をもたらすために、本発明による医薬品、例えば、点眼剤をヒトまたは動物の目に投与することを含む。患者に投与する点眼剤の量は一般的に、本明細書で記載した症状の1または複数種を一時的にでも、および/または症候的に治療するのに有効な量として記載される。したがって、該方法は、罹患した目に1滴または複数滴を1日に1回または複数回投与することを含む。通常の技術を有する医師はもちろん、臨床症状の評価および医薬品に含まれる成分の強度に基づいて最適な投与量を決定することができる。

本明細書では点眼剤の形態の医薬品を参照する。本発明の目的のために、点眼剤は、眼科使用を企図した溶液、懸濁液、ジェル、クリームおよび軟膏を含むものと理解されたい。

本発明による点眼剤はさらに、抗酸化剤、ビタミン、ボリジオイル、上皮化剤および抗血管新生剤、湿潤剤、無機元素、細胞浸透圧の調節剤、抗生物質、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、保存剤、pH調節剤、人工涙に通常見出される成分、例えば、1または複数種の電解質などおよびそれらの混合物をさらに含有することができる。さらに、本発明の医薬品/生理学的補給物に含まれる全成分は、好ましくは眼用に許容されるものであり、眼用組成物で通常使用される物質から選択できることが理解されるだろう。

本明細書の製剤、医薬品、組成物または成分に関して「眼用に許容される」という用語は、治療した目もしくはそれらの機能、または治療する対象の全身の健康状態に持続的な有害作用を有さないことを意味する。軽度の刺激作用または「ちくちくする」感覚などの一時的な影響は、薬剤の目への局所投与には一般的で、このような一時的な影響の存在は、問題となっている製剤、組成物または成分が本明細書で定義したような「眼用に許容される」ことと矛盾しない。しかし、好ましい製剤、医薬品、組成物および成分は、一時的な性質であっても実質的に有害な影響を引き起こさないものである。

本明細書で記載した成分それぞれの量の他に、組成物はこのような成分の効果的な濃度であり、当業者に容易にわかる量であると当技術分野で通常考えられる量を含むものと理解されるだろう。

以下の実施例は本発明を例示する。

23〜49歳(平均30.6歳)のいずれも屈折異常以外の目の問題を抱えていない30人の健常人を研究に登録した。

対象は、患者15人ずつ2つの群に無作為に分けた。

1つの患者群は試験前に生理食塩水で10日間処置し、第2の群は以下の組成物を有する点眼剤で同期間処置した。
- L-カルニチン 3%
- ビタミンE 0.2%、
- マンガン 0.055mg/L、
- 亜鉛 1.05mg/L、
- ナトリウム 33mg/L、
- カリウム 12mg/L、
- メルチオレートナトリウム 0.02mg/mL、
- 脱塩水、
- 容量5mL/バイアル、
- 浸透圧約300mOsmol/kg。

視覚的疲労を評価するために、ブラウン管画面を備えた従来のビデオを有するPCを使用した。

対象と画面の間の距離は50cmであった。

前面刺激(図形、色および線)を対象に呈示した。

作業において、対象はキーボード上の3つのキーのうちの1つを押すことによって刺激の位置を示さなければならなかった。キーを押した後、別の組の刺激がすぐに呈示された。

対象は全て試験を40分以内に完了した。

質問(60項目)に基づいた自覚検査では、上記作業後の視覚疲労の様々な指標が提供された。

各質問には、疲労に関する質問に対して5つの順位があり、例えば、疲労がない場合の「1」から非常に強い疲労を感じる場合の「5」までであった。

視覚疲労の通常の指標は、画面(VDT)を眺めた後の視覚疲労の自覚検査のために通常使用されてきた疲れ、眠気、ぼんやり感、だるさ、かすみ目、吐き気、倦怠(heavy)および疼痛として選択された。

得られた結果は以下のTable 1〜8(表1〜8)に報告する。

得られた結果は、本発明による点眼剤が、記録された症状を統計学的に有意に減少させたことを示している。

L-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体は公知の化合物であり、その調製方法は米国特許第4,254,053号に記載されている。

本発明による生理学的補給物または医薬品は、処方箋で、または処方箋なしで購入することができる。

本発明による生理学的補給物または医薬品は、医療分野の技師によく知られたものであり、既に臨床診療で使用されており、その薬剤毒性特性が公知である活性成分から構成される。

したがって、これらが現在長らく市場に出ている製品であり、ヒトまたは動物への投与に適した等級である限り、入手は非常に容易である。

以下に本発明による組成物の非限定的な例を報告する。

点眼剤1
- L-カルニチン 2.7%
- ビタミンE 0.2%、
- マンガン 0.055mg/L、
- 亜鉛 1.05mg/L、
- ナトリウム 33mg/L、
- カリウム 12mg/L、
- メルチオレートナトリウム 0.02mg/mL、
- 脱塩水、
- 容量5mL/バイアル。
浸透圧約270mOsmol/kg。

点眼剤2
- L-カルニチン 3%
- ビタミンE 0.2%、
- マンガン 0.055mg/L、
- 亜鉛 1.05mg/L、
- ナトリウム 33mg/L、
- カリウム 12mg/L、
- メルチオレートナトリウム 0.02mg/mL、
- 脱塩水、
- 容量5mL/バイアル。
浸透圧約300mOsmol/kg。

点眼剤3
- L-カルニチン 3.3%
- ビタミンE 0.2%、
- マンガン 0.055mg/L、
- 亜鉛 1.05mg/L、
- ナトリウム 33mg/L、
- カリウム 12mg/L、
- メルチオレートナトリウム 0.02mg/mL、
- 脱塩水、
- 容量5mL/バイアル。
浸透圧約330mOsmol/kg。

本発明の組成物はさらに、もしあれば、種々の保存剤および、所望により他の浸透圧の調節剤を含有してもよい。

Claims (8)

1. 活性成分として、
   L-カルニチンまたはその塩 2.0%から4.0%、
   ビタミンE 0.05から1.0%、
   マンガン 0.01から0.1mg/L、
   亜鉛 0.5から1.5mg/L、
   ナトリウム 5から5000mg/L、
   カリウム 1から1000mg/L
   を含み、浸透圧は200から400mOsmol/kgである、調節性眼精疲労の予防または治療のための点眼剤。
2. 以下の組成物、
   L-カルニチン 3%
   ビタミンE 0.2%、
   マンガン0.055mg/L、
   亜鉛 1.05mg/L、
   ナトリウム 33mg/L、
   カリウム 12mg/L
   を有する請求項1に記載の点眼剤。
3. 前記L-カルニチンの塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、粘液酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項1に記載の点眼剤。
4. 眼用に許容される一種または複数種の賦形剤及び/または希釈剤をさらに含む、請求項1に記載の点眼剤。
5. 生理学的補給物の形態の請求項1に記載の点眼剤。
6. 医薬品の形態の請求項1に記載の点眼剤。
7. 前記調節性眼精疲労が、目の疲れ、疼痛、ぼんやり感またはかすみ、眠気および吐き気からなる群から選択される症状を特徴とする、請求項1に記載の点眼剤。
8. 前記調節性眼精疲労がコンピュータ画面の使用による、請求項1に記載の点眼剤。