CN101780053B - 一种头孢美唑钠混悬粉针剂及其新应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢美唑钠混悬粉针剂及其制法，所述制剂包含基于重量份计的头孢美唑钠10份、药学上可接受的生物降解聚合物5～30份、乳化剂1～20份、助乳化剂6～12份、骨架剂2～30份。该制剂具有治疗全身泛发性的脓疱型银屑病的用途。

Description

一种头孢美唑钠混悬粉针剂及其新应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢美唑钠混悬粉针剂及其制法，进一步涉及所述制剂在治疗全身泛发性的脓疱型银屑病中的用途。

背景技术

脓疱型银屑病是较严重的银屑病类型之一，可分为两种类型，一种是局限性的，一种是全身泛发性的。本研究所选病例大部分为泛发性，临床表现为高热、关节肿痛及全身不适，血常规化验可见白细胞数增多。泛发性脓疱型银屑病临床上最重的一种，较少见，病因不明，外用刺激性药物、感染、应用糖皮质激素或免疫抑制剂过程中骤然停药等均为促发因素。发病急骤，可持续数日弛张性高热，伴全身不适、乏力及关节肿胀，红斑上突然出现泛发潜在的黄白色无菌小脓疱，针头至栗粒大小，初为小片，以后融合成”脓湖”，数周内可弥漫性分布全身，皱襞部常出现擦烂、结痂，围绕脓疱的红斑常扩展融合成红皮病样改变，粘膜可见小脓疱，舌面常有较深沟纹，称沟纹舌，目前尚无特效治疗药物。

头孢美唑钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-[(氰甲基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量：493.52，结构式为：

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性。金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感。对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性。肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等，偶然发现用本品治疗脓疱型银屑病，疗效显著，患者耐受性好。

张春然等，头孢美唑钠的质量与稳定性研究[J]，国外医药抗生素分册，2000年，26(1)：5-10页。宫淑艳等，头孢美唑钠致不良反应7例[J]，医药导报，2009年5月，28(5)：672-673页等文献教导了头孢美唑和头抱菌索类、青霉索类等均属β-内酰胺类抗生索，β-内酰胺环降解产物发生聚合，形成高分子聚合物，机体接触后，产生抗体，β-内酰胺类的变态反应发生是抗原与抗体多价结合的结果，多价结合后发生桥联反应使组胺释放。一般的头孢美唑钠制剂，由于活性成分头孢美唑钠的β-内酰胺环由于受到外界刺激容易发生降解，造成多种不良反应例如过敏性反应，消化系统性反应如恶心、呕吐、食欲不振等，泌尿系统反应如血尿、腰痛等，血液系统反应如粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增高等。

目前上市的头孢美唑钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。

专利文献CN101623285A公开了无菌精制预处理头孢美唑钠，再分装。专利文献CN101623264A公开了一种头孢美唑钠前体脂质体制剂。所述的头孢美唑钠前体脂质体制剂，按重量份计算，由如下组分头孢美唑钠1份、脂质体载体3-15份、支持剂2-10份。头抱美哇钠前体脂质体制虽然具有良好的制剂稳定性，但是冻干过程中脂质体还是会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体难以保持良好的包封率。

专利文献CN101574351A公开了一种新的注射用头孢美唑钠制剂，该制剂将活性成分头孢美唑酸无菌粉与助溶剂无水碳酸钠无菌粉混合均匀后，按标不量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得。该工艺的缺点非常严重，复溶之后，产生气泡，而且pH值难于保证，制剂安全性受到考量。

普通冻干粉针虽具有起效快、生物利用度高的优点，但由于采用了酸性溶液或大量表面活性剂等来增溶，临床应用时副作用明显，患者服药的依从性很差，加之其对水、光、热不稳定，在生产、运输、贮存过程中药物含量易发生变化，贮存有效期较短，为临床使用和推广带来很多不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠混悬粉针剂，通过药学上可接受的生物降解聚合物进行包裹，采用复乳化技术制成了本发明的头孢美唑钠混悬粉针剂，很好的解决了目前上市的头孢美唑钠制剂溶液稳定性差，生物利用度低的问题，获得了理想的技术效果。然而，更为重要的是，本发明所制备的产品不易产生β-内酰胺降解物，这更利于其临床使用。

本发明的目的是提供一种头孢美唑钠混悬粉针剂，以头孢美唑钠为活性成分和药学上可接受的生物降解聚合物、乳化剂、助乳化剂、骨架剂制成的混悬粉针制剂。

本发明所述的头孢美唑钠混悬粉针制剂，包含以下组分及重量份数：

头孢美唑钠                      10份

药学上可接受的生物降解聚合物    5～30份

乳化剂                          1～20份

助乳化剂                        6～12份

骨架剂                          2～30份

作为优选，本发明所述的头孢美唑钠混悬粉针制剂，包含以下组分和重量份数：

头孢美唑钠                      10份

药学上可接受的生物降解聚合物    12～21份

乳化剂                          10～18份

助乳化剂                        7～10份

骨架剂                          9～22份

其中，组分中所述的药学上可接受的生物降解聚合物包括天然的药学上可接受的生物降解聚合物和化学合成的药学上可接受的生物降解聚合物，天然类药学上可接受的生物降解聚合物有明胶、白蛋白、壳聚糖、多糖及某些胶类，化学合成类药学上可接受的生物降解聚合物常用的有脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚脲烷、聚氨基酸等。作为优选，本发明所述的药学上可接受的生物降解聚合物可以选择为明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或几种，最优选为壳聚糖和明胶。

所述的乳化剂可以选择为大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇、脂肪酸山梨坦20、聚山梨酯80、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，最优选择为脂肪酸山梨坦20和聚山梨酯80。

所述的助乳化剂可以选择为正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单幸酯的钠盐、甘氨胆酸钠、胆酸钠中的一种或多种，优选为胆酸钠和甘油。

所述的骨架剂可以选择为甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为氯化钠和甘露醇。

本发明还提供了一种头孢美唑钠混悬粉针剂的制备方法，步骤为：

(1)将头孢美唑钠溶于适量水中，将药学上可接受的生物降解聚合物和助乳化剂加入适量有机溶剂中；把所得到的该含药学上可接受的生物降解聚合物和助乳化剂的溶液加入到以上水溶液中，二者混合搅拌，获得乳状液；

(2)将乳化剂加入到适量水溶液中，充分搅拌溶解；

(3)将乳状液进行蒸发除去有机溶剂后再加入到含乳化剂的水溶液中，再加入骨架剂室温搅拌溶解后，冷冻干燥，得混悬粉针制剂。

头孢美唑钠混悬粉针制剂在制备治疗全身泛发性的脓疱型银屑病的药物中的用途。

现有技术CN101548957A，公开了一种泮托拉唑钠亚微乳冻干制剂及其制备方法，所述制剂是由泮托拉唑钠1～10份、生物降解聚合物5～50份、乳化剂1～20份、骨架支持剂5～40份、稳定剂1～20份制成。

本发明是采用乳化剂联合助乳化剂的工艺，相对于现有工艺来说，使乳化液的生成速率加快，包裹效果更加显著，由此优化了生产工艺同时提高了本品的稳定性，特别是β-内酰胺环不易分解，确保了用药安全性。由于助乳化剂的引入，使得本品的复溶性有所提高，方便了临床使用。

本发明提供的头孢美唑钠混悬粉针剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，进行检测，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行加速6个月试验，检测各项指标均无明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下放置18个月，进行长期18个月试验，各项检测指标均无明显变化。

本发明提供的头孢美唑钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有更加显著的效果，主要优点如下：

(1)提高了头孢美唑钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格，β-内酰胺环不易分解；

(2)本发明的混悬粉针制剂在体内可以长时间的缓慢给药，明显的提高了生物利用度；

(3)所用的乳化剂和助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

具体实施方式

以下实施例是为了进一步说明本发明，不作为对本发明的限制。

实施例1头孢美唑钠混悬粉针制剂制备

处方：(100瓶)

头孢美唑钠            25g

壳聚糖                30g

脂肪酸山梨坦20        25g

胆酸钠                20g

氯化钠                23g

乙醇                  400ml

制备工艺：

(1)将头孢美唑钠25g溶于400ml水中，将壳聚糖30g和胆酸钠20g加入到400ml乙醇中溶解后与水溶液混合搅拌30min，得到乳状液；

(2)将25g脂肪酸山梨坦20溶于200ml注射用水中；

(3)对乳化液进行蒸发除去有机溶剂，将(2)中脂肪酸山梨坦20溶液加入到乳状液中，再加入23g氯化钠，室温搅拌均匀后，冷冻干燥，得头孢美唑钠混悬粉针制剂。

对比例1头孢美唑钠混悬粉针制剂制备(根据CN101548957A的工艺来制备)

处方：(100瓶)

头孢美唑钠            25g

壳聚糖                30g

脂肪酸山梨坦20        25g

氯化钠                23g

乙醇                  400ml

制备工艺：

(1)将头孢美唑钠溶于400ml水中，30g壳聚糖溶于400ml乙醇中，二者混合搅拌15-30min，转速为200-800r/min，制成乳状液；

(2)将23g氯化钠溶于水，加入上述乳状液中，搅拌30-40min，转速为200-800r/min，获得乳状液；

(3)将该乳化液加入到25g脂肪酸山梨坦20的水溶液中，室温搅拌30-60min，转速200-800r/min，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，获得头孢美唑钠粉针制剂。

实施例2头孢美唑钠冻干混悬粉针制剂制备

处方：(100瓶)

头孢美唑钠            12.5g

壳聚糖                26g

聚山梨酯80            21.6g

甘油                  18g

甘露醇                16g

异丙醇                400ml

制备工艺：

(1)将头孢美唑钠12.5g溶于350ml水中，将壳聚糖26g和甘油18g加入到400ml异丙醇中溶解后与水溶液溶液混合搅拌30min，得到乳状液；

(2)将21.6g聚山梨酯80溶于200ml注射用水中；

(3)对乳化液进行蒸发除去有机溶剂，将(2)中溶液加入到乳状液中，再加入16g甘露醇，室温搅拌均匀后，冷冻干燥，得头孢美唑钠混悬型粉针制剂。

实施例3头孢美唑钠冻干混悬粉针剂制备

处方：(100瓶)

头孢美唑钠          12.5g

明胶                16g

聚山梨酯80                14g

脂肪酸山梨坦20            8g

甘油                      18g

乳糖                      10g

氯化钠                    26g

乙醇                      400ml

制备工艺：

(1)将头孢美唑钠12.5g溶于400ml水中，将明胶16g和甘油18g加入到400ml乙醇中溶解后与水溶液混合搅拌30min，得到乳状液；

(2)将14g聚山梨酯80和8g脂肪酸山梨坦20溶于200ml注射用水中

(3)对乳化液进行蒸发除去有机溶剂，将(2)中溶液加入到乳状液中，再加入26g氯化钠，室温搅拌均匀后，冷冻干燥，得头孢美唑钠混悬型粉针制剂。

实施例4质量研究

将以上各实施例、对比例制备的样品与上市的头孢美唑钠粉针剂(广东顺峰药业有限公司)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置进行10天影响因素试验考察，结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下放置18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。

表1影响因素结果

表2加速试验结果

表3长期试验结果

由以上结果发现加速3月、加速6月，长期12月、长期18月时上市的头孢美唑钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降明显，含量有所降低，有关物质升高；对比例所制备的样品虽然有些检测项的检查结果要比上市制剂较好，但与本发明工艺所制备的样品相比较，有关物质生成相对较多，含量减少相对较大；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色块状物，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品在长期贮存中效果更理想，质量稳定性更好。

实施例5临床试验前的准备

1一般资料32例患者均为门诊或住院的脓疱型银屑病病人，均经临床(其中13例行病理检查)确诊。29例为泛发型，皮损面积占体表面积的30％～85％，平均约70％；3例为局限型(非肢端或掌跖型)，皮损面积占体表面积的10％～30％。患者中男13例，女19例，年龄15～52岁，平均年龄35.2岁；病史9d～7年，平均12.5个月，其中11例为复发，最多者为第4次复发。

2既往治疗情况所有患者发病前均有寻常型银屑病史，均应用过不同药物治疗，有中草药、皮质激素、乙双吗啉、MTX、偏方等。本次发病由不同的因素诱发：12例应用“偏方”治疗银屑病诱发；9例因呼吸道感染诱发；6例应用糖皮质激素治疗寻常型银屑病，突然停药诱发；2例劳累诱发；1例腹泻诱发；2例原因不明。

3就诊时情况多数患者伴有全身症状及实验室检查的改变，25例发热，体温达37.9～39.5℃，19例白细胞升高在(11.2～25.1)×10⁹/L之间，中性粒细胞比例升高达75％～95.3％，15例血红蛋白降低，8例肝功能轻度损害(主要是转氨酶升高)，7例血糖升高，6例血沉增快。

4治疗方法：将上述32例患者作为A组，应用本发明实施例1制备的注射用头孢美唑钠混悬剂一次1g，每日2次，静脉滴注。

复习以往病例资料：自2000-2005年在本院治疗的脓疱型银屑病患者28例，均为泛发型。其一般资料及就诊时情况与A组病例无显著性差异。治疗方法多采用糖皮质激素或糖皮质激素与抗生素联合治疗，部分应用免疫抑制剂，统计其治疗效果，作为B组，与A组对比。

5统计学处理应用χ²检验。

6临床疗效评价治愈：全身症状消失，皮损95％以上消退；显效：皮损70％～94％；有效：皮损消退30％～69％；无效：皮损消退不足30％。(治愈+显效)/总例＝总有效率。

实施例6临床试验结果

1疗效治疗开始后，大部分病人发热于2～3d消退；大部分病人脓疱快速减轻、消退，尤其伴有明显呼吸道感染或虽无呼吸道症状但血象明显高于正常者，疗效更加明显。最快者3d内皮损全部消退痊愈，2组结果比较见表4。

表4A、B两组治疗效果比较(n，％)

注：两组相比，^★P＜0.05

2不良反应A组治疗过程中有1例患者出现轻微皮疹，其余病例均未见明显不良反应；B组4例出现轻度的柯兴氏面容：面部潮红、痤疮样皮疹等；1例应用免疫抑制剂治疗者，肝脏转氨酶较入院时有轻度增高。

3复发A组治疗结束后随访6个月，4例失访，2例复发；B组未随访，但有3例患者在急速减量过程中即复发。

综上所述，本发明制备的头孢美唑钠混悬粉针剂在治疗脓疱型银屑病中疗效显著，患者耐受性好，无明显副作用，值得临床推广。

Claims (4)

1.一种头孢美唑钠混悬粉针剂，其特征在于包含头孢美唑钠为活性成分、药学上可接受的生物降解聚合物、乳化剂、助乳化剂和骨架剂，各组分及重量份数为：

其中，药学上可接受的生物降解聚合物选自壳聚糖和明胶；乳化剂选自脂肪酸山梨坦20和聚山梨酯80；助乳化剂选自胆酸钠和甘油；骨架剂选自氯化钠和甘露醇。

2.根据权利要求1所述的头孢美唑钠混悬粉针制剂，其特征在于组分及重量分数为：

3.一种制备权利要求1所述的头孢美唑钠混悬制剂的方法，包括以下步骤：

(1)将头孢美唑钠溶于适量水中，将药学上可接受的生物降解聚合物和助乳化剂加入适量有机溶剂中；把所得到的该含药学上可接受的生物降解聚合物和助乳化剂的溶液加入到以上水溶液中，二者混合搅拌，获得乳状液；

(2)将乳化剂加入到适量水溶液中，充分搅拌溶解；

(3)将乳状液进行蒸发除去有机溶剂后再加入到含乳化剂的水溶液中，再加入骨架剂室温搅拌溶解后，冷冻干燥，得混悬粉针制剂；

其中有机溶剂选自乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的头孢美唑钠混悬粉针制剂在制备治疗全身泛发性的脓疱型银屑病的药物中的用途。