CN109718213B - 一种注射用头孢美唑钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用头孢美唑钠的制备方法，通过先制备药物脂质囊泡微粒，再与PLGA溶液形成S/O/W复乳微球，达到所制备得到的微球粒径均一，包封率高，达到缓释期一周的技术效果，提高了患者的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种注射用头孢美唑钠的制备方法。
背景技术
头孢镁唑呐为第二代头抱菌素，又称氰唑甲氧头孢菌素、头孢美他唑、先锋美他醇，由日本Sankyo(共制药株式会社)开发研制，是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头抱西汀相似，性能与第二代头孢菌素相近。头孢镁唑钠于1980年4月首次在日木上市，国内首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，头孢镁唑钠对革兰阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性，可用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
头孢美唑钠为白色、类白色粉末或块状物，无嗅、味苦、易引湿、在水中易溶。其活性成分为头孢美唑酸，但其不溶于水，所以为方便使用，以其钠欲制成制剂形式。现有技术
中采用头抱美哩酸加碳酸钠或碳酸氢钠制成钠盐，调节pH＝6左右，然后采用冻干工艺制成冻干粉针剂应用于临床。但采用这种方法制成的头孢美唑钠在储藏过程中不稳定，所以使用过程中副反应及过敏率比较高。
发明专利CN102106830B公开了一种头孢美唑钠脂质体冻干制剂及制备方法，通过将头孢美唑钠进行脂质体的制备，提高了制剂的稳定性，增加了药物的安全性。
发明专利通过制备头孢美唑微囊，得到具有一定缓释作用的注射用头孢美唑钠，使每天2-4次给药用法改为一次给药，缩短用药间隔，方便使用。然而其制备微囊采用喷雾干燥方法得到白色粉状微囊，所得粉状微囊均已性差，缓释效果并未达到最理想。
头孢美唑钠口服不吸收，静脉注射后吸收迅速，因此，头孢美唑钠临床上为注射液和冻干粉针剂的剂型，为了达到疗效，需要频繁注射给药，严重影响患者的顺应性。因此，为了减少给药次数而达到长效用药的目的，开发头孢美唑的制剂就成为一个亟待解决的问题。
发明内容
为解决目前头孢镁唑钠缓释制剂的技术短缺，本发明提供一种制备注射用头孢美唑钠的制备方法，达到微球制剂的高包封率、降低其突释率，达到缓释期一周的技术效果。
为达到上述目的，通过如下技术方案予以实现：
一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂溶于水，得到水溶液A；将注射用油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；
(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；
(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2-3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000-1500r/min乳化3-5min，磁力搅拌4-6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；
其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0-5.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为8-13mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2-1:3。
优选的，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为60:40-85:15，所述PLGA分子量为10000-15000。
优选的，所述注射用油为花生油、玉米油、大豆油中的一种或几种。
优选的，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中。
优选的，所述PLGA溶液的PLGA浓度为200-300mg/ml。
优选的，所述冻干保护剂为海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、山梨醇。
优选的，所述微孔滤膜为亲水膜，孔径为5-200μm，过膜时的膜前压力为1000-2000kPa。
有益效果：
本发明所述注射用头孢美唑钠，首先制备得到脂质囊泡微粒，再经乳化，得到S/O/W复合微球，并可通过控制制备过程中的微孔膜孔径大小来控制产品的粒径大小，解决了粒径不均一、批次间重复性不好的问题。
本发明所述缓释微球，具有高包封率，达到97％以上。
本发明所制备的缓释微球，可以显著降低微球活性成分的突释，减少因血药浓度过大引起的不良反应；避免因药物在前期释放过多引起的后期血药浓度过低，保证活性成分长时间的平稳释放。
附图说明
图1为本发明实施例2制备的微球电镜照片，其标尺为10μm。
图2为本发明实施例1、2、3的药物累计释放率。
具体实施例
实施例1
一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂海藻糖溶于水，得到水溶液A；将注射用油花生油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；
(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；
(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000r/min乳化3min，磁力搅拌4h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；
其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为8mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为60:40，所述PLGA分子量为10000，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中，所述PLGA溶液的PLGA浓度为200mg/ml。
所述微孔滤膜为亲水膜，使用前置于水中浸润，使膜充分润湿，孔径为5μm，过膜时的膜前压力为1000kPa。
实施例2
一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂蔗糖溶于水，得到水溶液A；将注射用油大豆油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；
(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；
(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2.5g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1200r/min乳化4min，磁力搅拌5h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；
其中所述头孢镁唑钠的浓度为4.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为10mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2.5，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为75:25，所述PLGA分子量为12000，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中，所述PLGA溶液的PLGA浓度为250mg/ml。
所述微孔滤膜为亲水膜，使用前置于水中浸润，使膜充分润湿，孔径为60μm，过膜时的膜前压力为1000-2000kPa。
实施例3
一种注射用头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂乳糖溶于水，得到水溶液A；将注射用油玉米油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液；
(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；
(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1500r/min乳化5min，磁力搅拌6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；
其中所述头孢镁唑钠的浓度为5.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为13mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:3，所述PLGA为乳酸/羟基乙酸为85:15，所述PLGA分子量为15000，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中，所述PLGA溶液的PLGA浓度为300mg/ml。
所述微孔滤膜为亲水膜，使用前置于水中浸润，使膜充分润湿，孔径为80μm，过膜时的膜前压力为2000kPa。
对比例1
对比例1与实施例2的区别在于，对比例2水溶液A与注射用油的体积比为1:5，其余制备方法与条件均与实施例2相同。由于注射用油的含量增高，液体的粘度增高，使得过膜时对微孔膜具有堵塞现象，并且会影响微球的包封率以及缓释效果，对比例1中微球的包封率仅为85％，24小时突释率达到60％。
一、粒径及分布检查
(1)扫描电镜
将制备得到的包埋头孢美唑钠药物缓释微球重新分散在水中，利用场发射扫描电镜观察微球的表面形貌。经测定实施例1-3制备得到的头孢美唑钠缓释微球的球形度良好，粒度均一，球形度、粒径均一性最好的为实施例2所制备得到的样品，如图1所示。
(2)平均粒径和粒度分布
将本发明实施例2离心好的包埋头孢美唑钠药物缓释微球滴加到激光粒度仪中，进行平均粒径和粒径分布系数span值的测定，经测定，微球的平均粒径为51μm，粒度分布系数span值为0.49。
span＝(D90-D10)/D50，其中D50表示一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％，D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示微粒的平均粒度。D90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。D90常用来表示微粒粗端的粒度指标。
二、包封率
准确称量20mg冻干微球，置10mL离心管中，加入1.2mL乙腈溶液，室温下振荡30min，振摇使分散，精密加入0.1％醋酸溶液4.8mL，涡旋振荡30秒，以转速为每分钟10000转，离心10分钟，取上清液，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，高效液相色谱法测定。色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；保护柱：Dikma EasyGuard C18柱(8mm×4mm，5μm)；流动相：以10％磷酸调pH至4.5±0.1的磷酸二氢铵溶液(5.75g磷酸二氢铵溶解在700mL水中)-甲醇-四氢呋喃-10％四丁基氧氧化铵(700：280：25：12.8)；流速：l mL/min；柱温：30℃；检测波长：272nm；灵敏度：0.039 21AUFS；仪器：2690型高效液相色谱仪，包括中央控制器、高压泵、全自动进样器、996二极管阵列检测器、Millennium Chromatography Manager色谱数据工作站(美国Waters公司)。按外标法以峰面积分别计算供试品中头孢美唑钠的含量。
本发明所述包封率按照以下方式计算：包封率＝(实测药物装载量/理论药物装载量)×100％。
结果见表1：
表1本发明产品包封率
| 包封率(％) | |
| 实施例1 | 97.32 |
| 实施例2 | 99.99 |
| 实施例3 | 98.44 |
三、体外释放的测定方法:
准确称量10mg冻干微球，分批次向各时间点加入1.1mlPBS溶液封盖密封，用封口膜缠绕封上。各时间点设置为：0h、1h、2h、3h、6h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、144h。其中0h不加缓冲液，换液离心，离心速率10000rpm，离心时间10min。1ml移液枪精密量取上清液1ml，同时补入1ml新鲜PBS缓冲液。上清液中头孢美唑钠含量以高效液相色谱测定。结果见图2。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些改动和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明意图包含这些改动和变型。
Claims (5)
1.一种注射用头孢美唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将头孢镁唑钠、冻干保护剂溶于水，得到水溶液A；将注射用油加入所述水溶液A中并搅拌混合，得到脂质囊泡混悬液，所述注射用油为花生油、玉米油、大豆油中的一种或几种；
(2)将脂质囊泡混悬液冷冻干燥除去溶媒，得到脂质囊泡微粒；
(3)将脂质囊泡微粒加入到PLGA溶液中，得到头孢镁唑钠-PLGA混悬液，将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到2-3g/ml的泊洛沙姆188的水溶液中，1000-1500r/min乳化3-5min，磁力搅拌4-6h，得到预复乳，所述预复乳进行微孔滤膜过滤，得到S/O/W型复乳，减压干燥除去复乳中的有机溶剂，冷冻干燥，得到注射用头孢美唑钠微球制剂；
其中所述头孢镁唑钠的浓度为3.0-5.0mg/ml，冻干保护剂的浓度为8-13mg/ml，所述水溶液A与注射用油的体积比为1:2-1:3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PLGA的 乳酸/羟基乙酸比例 为60:40-85:15，所述PLGA分子量为10000-15000。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PLGA溶液为PLGA溶于丙酮溶液中。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述PLGA溶液的PLGA浓度为200-300mg/ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冻干保护剂为海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、山梨醇。
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