CN102119924B - 单分散纳米氨曲南脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成及其制剂领域，涉及一种稳定的氨曲南组合物制剂及其制备方法。采用膜乳化技术制备单分散纳米氨曲南脂质体制剂，将无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中，加入无菌L-精氨酸调节PH值使其全部溶解，为连续相；将含有抗氧化剂的注射用磷脂、胆固醇溶解于乙醇中，为分散相；将分散相在压力作用下透过多孔质膜分散在连续相中，减压除去乙醇，经除菌、分装，冷冻干燥得注射用单分散纳米氨曲南脂质体。该发明制备的微粒尺寸均一、包封率高、稳定性好，乳化过程能耗较低、条件温和，重现性较好，增加氨曲南药物的稳定性，降低了毒副作用，提高了药物利用度，并且制备工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有纳米氨曲南的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种单分散纳米氨曲南脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
氨曲南最早由施贵宝(Squibb)公司开发，是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，于1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市，1987年在日本上市。氨曲南的化学名称为：[2S-[2α，3β(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式C13H17N5O8S2，分子量435.43。本品具有低过敏性、使用安全、毒副作用低、不良反应少、抗菌谱较窄、特异性强、联合用药广泛等优势，通过近年广泛的临床使用和市场推广，氨曲南制剂的疗效和安全性得到有效验证。临床研究认为氨曲南对革兰氏阴性菌所导致的肺部感染、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症感染有很好的临床疗效，尤适用于尿路感染，也用于败血症，在临床上已广泛使用。
氨曲南具有多种晶体结构形式，分为α，β，γ，δ等型，其中α型在水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂，β型不容易吸湿，且流动性好，其固态稳定性更好，故药用的氨曲南一般为β型，但β型氨曲南在水中的溶解度很小。
目前市场上现有的注射用氨曲南主要是氨曲南和L-精氨酸的混合物，在生产、运输、储存等振动过程中氨曲南和L-精氨酸这两种成分容易分层导致混合不均匀，此外目前的氨曲南制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加很多，pH值变化很大，不能满足有效期时间内的质量要求。
中国专利文件CN1030238A公开了一种配制氨曲南L-精氨酸的混合物，是将L-精氨酸和氨曲南混合，再将其溶于水并冷冻干燥而得L-精氨酸和氨曲南的混合物，但存在制剂的稳定性差，长期放置有关物质增加很多等问题。
中国专利文件200910014974.4公开了一种氨曲南亚微乳冻干制剂，其所用组分生物降解聚合物不适合于注射剂应用，对人体有很大的危害，所公开的氨曲南亚微乳冻干制剂不能用于临床，不能用于实际生产。。
脂质体(liposome)自60年代末问世以来，70年代初便开始作为药物载体应用。它是一种定向药物载体，具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能并改变被包封药物的体内分布，使得药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积累，从而提高药物的治疗指数、减少药物治疗剂量和降低药物毒性。
中国抗生素杂志【2001，26(2)：123-126】报道了两性霉素B是一种有效的抗真菌药物，但对多数哺乳动物的毒性也较大。若用脂质体包封，则可使其毒性显著降低而不影响抗真菌活性。
中国专利ZL200810088955.1公开了一种氨曲南脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，在制备过程中采用了氯仿溶解磷脂，毒性大；高速均粒机制备脂质体，存在能耗大、生产效率低、微粒粒径大且分布范围广、体系重现性差等缺点。
发明内容
为了克服现有技术的不足，解决现有技术制备注射用氨曲南制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加很多，pH值变化很大，不能满足有效期时间内的质量要求的问题，本发明提供一种稳定的氨曲南/精氨酸组合物制剂及其制备方法，解决了以上问题，为氨曲南的使用提供了更加可靠的技术支持。
本发明利用膜乳化技术制备得到稳定的单分散纳米氨曲南脂质体制剂，同时克服了现有技术在制备氨曲南脂质体需要使用有毒溶剂的缺点。膜乳化技术是1991年由日本科学家提出来的一种乳化方法，该法在制备各种乳剂、微粒方面具有独特优势，因而近10多年来备受关注。传统乳化方法如胶体磨、机械搅拌、超声等普遍存在能耗大、生产效率低、微粒粒径大且分布范围广、体系重现性差等缺点，而膜乳化法制备的微粒尺寸均一、包封率高、稳定性好，乳化过程能耗较低、条件温和，重现性较好，在化妆品、食品、医药等领域获得了广泛应用。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的之一是提供一种单分散纳米氨曲南脂质体组合物，该脂质体制剂含有氨曲南、精氨酸、磷脂、胆固醇，抗氧化剂。
本发明的单分散纳米氨曲南脂质体制剂中所述组分的重量配比为：
成分 重量份数
氨曲南： 1～5
精氨酸： 0.6～1.5
磷脂： 2.0～4.0
胆固醇： 0.6～1.2
抗氧化剂： 0.05～0.2
优选
氨曲南： 1～3
精氨酸： 0.6～1.2
磷脂： 2.5～3.5
胆固醇： 0.6～1.0
抗氧化剂： 0.06～0.15
进一步优选：
氨曲南： 1～2
精氨酸： 0.8～1.0
磷脂： 2.8～3.0
胆固醇： 0.6～0.8
抗氧化剂： 0.08～0.1
更优选：
氨曲南： 1
精氨酸： 1
磷脂： 3.5
胆固醇： 0.8
抗氧化剂： 0.12
本发明氨曲南脂质体制剂中的氨曲南优选为β-氨曲南，精氨酸优选为L-精氨酸；本发明的磷脂优选为注射用磷脂，该磷脂没有特别限制，只要能用于注射剂即可。可以列举的磷脂包括但不限于：蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、双软脂酸卵磷脂和双肉豆蔻酸卵磷、双肉豆蔻酸磷脂酰甘油、双月桂酸磷脂酰甘油、双硬脂酸磷脂酰甘油、双肉豆蔻酸磷脂酸、双硬脂酸磷脂酸、双月桂酸磷脂酸、双软脂酸磷脂酸、双油酸磷脂酰丝氨酸或双亚油酸磷脂酰肌醇中的一种或几种，这些磷脂可以单独使用，也可以两种或以上混合使用，当混合使用时，配方磷脂的量是指混合磷脂的总量。抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E中的一种或者几种，其中优选为维生素E。
本发明氨曲南脂质体制剂是由氨曲南、精氨酸、注射用水、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、乙醇制备而成，由于本发明脂质体制剂的最终剂型为冻干粉针剂，因此，制备过程中用做溶剂的注射用水和乙醇均会通过减压或者冻干过程出去，因此最终的制剂中并不含有水和乙醇，但由于工艺等因素，最终制剂中存在药学允许含量的溶剂也是可以理解的，例如制剂中可能含有重量百分含量0～6％的水或者乙醇。
本发明氨曲南脂质体制剂是通过用注射用水制备含有氨曲南和精氨酸的连续相，用乙醇制备含有磷脂、胆固醇和抗氧化剂的分散相后，在压力作用下通过多孔质膜将分散相分散在连续相中，经出去乙醇并冻干后得到的。注射用水和乙醇在制备过程中分别作为连续相和分散相的溶剂，注射用水的用量没有特别限制，根据制剂的规格确定，例如氨曲南与注射用水的重量配比通常在1∶5～100范围内变化，例如可以为1∶5～50，优选1∶5-10。无菌β-氨曲南的重量以C13H17N5O8S2计。在分散相制备中使用的乙醇的量没有特别限制，只要能满足充分溶解磷脂与胆固醇即可，通常磷脂与乙醇的重量比在1∶5～50的范围内变化，例如磷脂与乙醇的重量比为1∶10～40，优选1∶10～30，最优选1∶20。
本发明的另一目的是通过单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备方法。
本发明脂质体制剂的制备方法包括如下步骤：直接将无菌氨曲南悬浮于注射用水中，加入无菌L-精氨酸调节PH值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液，为连续相；将含有抗氧化剂的注射用磷脂、胆固醇溶解于乙醇中，为分散相；将分散相在压力作用下透过多孔质膜分散在连续相中，减压除去乙醇，经除菌、分装，冷冻干燥即得注射用单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
进一步地，本发明单分散氨曲南脂质体制剂采用膜乳化技术制备而成，制备方法包括如下步骤：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节pH值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；加入完毕，调节pH值为5～7，优选调节pH为6～7其中。
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶解于乙醇中，制备得到分散相；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
所述步骤2)注射用磷脂可以选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂和双肉豆蔻酸卵磷脂的一种或几种；
所述步骤2)抗氧化剂优选自维生素E；
所述步骤3)多孔质膜为无机陶瓷膜和玻璃膜，优选的是无机陶瓷膜，膜的孔径为100nm～500nm；
步骤3)中所述压力没有特别限制，只要能使分散相顺利分散到连续相中即可，例如可以是0.1～2千帕。
本发明采用膜乳化技术制备单分散纳米氨曲南脂质体制剂，直接将无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中，加入无菌L-精氨酸调节PH值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液，为连续相；将含有抗氧化剂的注射用磷脂、胆固醇溶解于乙醇中，为分散相；将分散相在压力作用下透过多孔质膜分散在连续相中，减压除去乙醇，经除菌、分装，冷冻干燥即得注射用单分散纳米氨曲南脂质体制剂。该发明所提供的制备方法简单，制备的微粒尺寸均一、包封率高、稳定性好，乳化过程能耗较低、条件温和，重现性较好，脂质体增加氨曲南药物的稳定性，降低了其毒副作用，提高了药物利用度。
附图：图1为实施例2制备得到的单分散纳米氨曲南脂质体的粒径分布图。
仪器：Mastersizer粒度分析仪英国MALVERN公司
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：
配方：
β-氨曲南 100g
L-精氨酸 75g
注射用水 800ml
大豆卵磷脂 280g
胆固醇 70g
维生素E 120mg
乙醇 550ml
制备工艺：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节ph值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；。加入完毕，调节ph值5.6；其中无菌β-氨曲南的重量以C13H17N5O8S2计。
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶解于乙醇中，搅拌得到分散相溶液；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力(0.1千帕)作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
实施例2：
配方：
β-氨曲南 100g
L-精氨酸 80g
注射用水 1000ml
双硬脂酸卵磷脂 290g
胆固醇 68g
维生素E 110mg
乙醇 700ml
制备工艺：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节ph值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；加入完毕，调节ph值6.1；其中无菌β-氨曲南的重量以C13H17N5O8S2计。
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用磷脂、胆固醇、维生素E溶解于乙醇中，得到分散相；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
实施例3：
配方：
β-氨曲南 100g
L-精氨酸 80g
注射用水 800ml
双硬脂酸磷脂酰甘油 300g
胆固醇 70g
维生素E 120mg
乙醇 750ml
制备工艺：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节ph值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；加入完毕，调节pH值6.5；其中无菌β-氨曲南的重量以C13H17N5O8S2计。
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶解于乙醇中，得到分散相；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
实施例3：
配方：
β-氨曲南 100g
L-精氨酸 100g
注射用水 1000ml
双硬脂酸磷脂酰甘油 350g
胆固醇 80g
维生素E 120mg
乙醇 800ml
制备工艺：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节pH值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；加入完毕，调节ph值6.9；其中无菌β-氨曲南的重量以C13H17N5O8S2计。
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶解于乙醇中，得到分散相；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
实施例5：质量研究考察
对以上三个实施例中制得的样品进行质量检测，并同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，得到数据结果如下：
表1 本发明单分散纳米氨曲南脂质体注射剂0天质量检测结果
表2：本发明单分散纳米氨曲南脂质体制剂长期质量考察结果考察结果：
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (9)
1.一种单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物，其特征在于该组合物含有如下重量份的成分：
其中磷脂选自大豆卵磷脂、双硬脂酰卵磷脂或者双硬脂酰磷脂酰甘油，抗氧化剂为维生素E。
2.根据权利要求1的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物，其特征在于该组合物含有如下重量份的成分：
3.根据权利要求1的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物，其特征在于该组合物含有如下重量份的成分：
4.根据权利要求1的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物，其特征在于该组合物由如下重量份的成分制备而成：
制备工艺如下：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节pH值，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；加入完毕，调节pH值5.6；其中无菌β-氨曲南的重量以C13H17N5O8S2计。
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶解于乙醇中，搅拌得到分散相溶液；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力0.1千帕作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，减压除去乙醇，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
5.权利要求1-3中任意一项的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)连续相的制备：室温下向反应釜中加入无菌β-氨曲南悬浮于注射用水中；加入无菌L-精氨酸调节pH值至5～7，使其全部溶解，得氨曲南/精氨酸的水溶液；β-氨曲南与注射用水的重量比为1∶5～100；
2)分散相的制备：向反应釜中将注射用磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶解于乙醇中，得到分散相；
3)单分散纳米氨曲南脂质体制剂的制备：将分散相在压力作用下透过多孔质膜均匀注入到连续相中，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，最后通过0.22μm的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得单分散纳米氨曲南脂质体制剂。
6.如权利要求5所述的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物的制备方法，其特征在于所述步骤1)调节pH值为6～7。
7.如权利要求6所述的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物的制备方法，其特征在于所述步骤2)磷脂与乙醇的重量比为1∶10～40。
8.如权利要求5所述的单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物的制备方法，其特征在于所述步骤3)多孔质膜为无机陶瓷膜或玻璃膜，膜的孔径为100nm～500nm。
9.如权利要求5所述单分散纳米氨曲南脂质体制剂组合物的制备方法，其特征在于所述步骤3)多孔质膜为无机陶瓷膜。
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