CN101549272A - 5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的s/o/w制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种医药技术领域的5－氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W制备方法，包括如下步骤：将可生物降解性高分子溶于沸点为30℃～80℃之间的挥发性水不溶性有机溶剂中，形成可生物降解性高分子溶液；将5－氟尿嘧啶微粉化，加入到步骤一的溶液中，其中5－氟尿嘧啶与可生物降解性高分子的质量比为1∶3～1∶12，之后分散，形成S/O混悬液；在机械搅拌条件下，将S/O混悬液加入到表面活性剂的水溶液中，形成S/O/W乳液，减压或冰浴处理，继续搅拌至有机溶剂完全挥发；过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得到5－氟尿嘧啶可生物降解性高分子微球。本发明的方法没有使用有毒的交联剂，简单安全，成本低，制备的微球形态好，载药量高，具备缓释作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的S/O/W(水包油包固)制备方法，具体是一种5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W制备方法。
背景技术
5-氟尿嘧啶(5-Fu)是常用的抗癌药物，在肿瘤化疗中占据了重要的位置。5-氟尿嘧啶目前广泛应用于临床，尤其在胃肠肿瘤重的作用至今尚无其他药物可替代。然而5-氟尿嘧啶在静脉给药时通常伴随着骨髓抑制和一系列的毒副反应，且其在体内的半衰期只有10min-20min，频繁用药使得患者的顺应性较差，因此将其制成微球缓释制剂，可以减少给药频率，提高组织中药物的局部浓度，从而降低全身药物浓度，降低毒副作用，提高药物生物利用率。目前关于可生物降解高分子材料包裹5-氟尿嘧啶微球的研究较少，由于5-氟尿嘧啶为小分子药物，且具有一定的亲水性，在高分子载体中的通透性比较强，因此常规的W/O/W乳化溶剂挥发发或喷雾干燥法得到的微球载药量一般都比较低。
经对现有技术的文献检索发现，Roberto L.Sastre等在《Drug DevelopmentResearch》(给药研究)2004年第63卷第2期41-53页发表了题为《Preparationand Characterization of 5-Fluorouracil-Loaded Poly(e-Caprolactone)Microspheres for Drug Administration》(5-氟尿嘧啶聚己内酯微球的制备与表征)一文，文中提及采用喷雾干燥法制备5-氟尿嘧啶聚己内酯微球，载药量仅为4.4％，且该方法对制备条件要求也比较高；其他方法制备过程一般较为复杂，常采用有毒的交联剂、吸附剂或者表面活性剂，这些有毒试剂进入人体中将会引起严重的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W制备方法。本发明的方法没有使用有毒的交联剂，简单安全，成本低，制备的微球形态好，载药量高，具备缓释作用。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明涉及一种5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，将可生物降解性高分子溶于沸点为30℃～80℃之间的挥发性水不溶性有机溶剂中，形成可生物降解性高分子溶液；
步骤二，将5-氟尿嘧啶微粉化，加入到步骤一的溶液中，其中5-氟尿嘧啶与可生物降解性高分子的质量比为1∶3～1∶12，之后分散，形成S/O混悬液；
步骤三，在机械搅拌条件下，将S/O混悬液加入到表面活性剂的水溶液中，形成S/O/W乳液，减压或冰浴处理，继续搅拌至有机溶剂完全挥发；
步骤四，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶可生物降解性高分子微球。
步骤一中，所述可生物降解高分子为聚己内酯、聚乙二醇-聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物及其衍生物中的一种。
步骤一中，所述挥发性水不溶性有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。
步骤二中，所述微粉化具体为，使5-氟尿嘧啶的粒径达到100μm～300μm。
步骤二中，所述分散是指用高速匀质机，转速10000r/min～13000r/min，处理30s-60s。
步骤三中，所述机械搅拌的速率为600r/min～1300r/min。
步骤三中，所述表面活性剂的水溶液，表面活性剂选自聚乙烯醇、吐温或泊洛沙姆中的一种，其中表面活性剂的体积分数为0.5％～2％，余量为水。
步骤三中，所述S/O混悬液与表面活性剂的水溶液的体积比为1∶5～1∶15。
步骤三中，所述减压是在20℃～25℃下进行。
本发明将可生物降解性高分子溶于有机溶剂中，形成可生物降解性高分子溶液；将5-氟尿嘧啶微粉化，加入到可生物降解性高分子溶液中，其中5-氟尿嘧啶与可生物降解性高分子的质量比为1∶3～1∶12，之后分散，形成S/O混悬液；在机械搅拌条件下，将S/O混悬液加入到表面活性剂的水溶液中，形成S/O/W乳液，减压或冰浴处理，继续搅拌至有机溶剂完全挥发。
本发明具有如下的有益效果：本发明的方法没有使用有毒的交联剂，简单安全，成本低，制备的微球形态好，微球对5-氟尿嘧啶载药量高，最高达25.14％，且具备缓释作用。
具体实施方式
以下实例将结合附图对本发明作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
将0.4g聚己内酯溶解于3ml三氯甲烷溶液中，形成聚己内酯溶液；将0.1g微粉化(粒径为100～300μm)的5-氟尿嘧啶原料药用高速匀质机(转速为13000r/min，运行时间30s)分散于聚己内酯溶液中，得到S/O初乳；在机械搅拌(转速1000rpm)条件下，将S/O初乳滴加到三颈烧瓶盛装的40ml体积分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液中，乳化形成S/O/W乳液，室温减压处理10min，搅拌1h，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥。本实施例得到的微球平均载药量为8.60％，平均粒径为95.5μm，体外释药达9d。
实施例2
将0.4g聚己内酯溶解于3ml二氯甲烷溶液中，形成聚己内酯溶液；将0.1g微粉化(粒径为100～300μm)的5-氟尿嘧啶原料药用高速匀质机(转速为12000r/min，运行时间60s)分散于聚己内酯溶液中，得到S/O初乳；在机械搅拌(转速1300rpm)条件下，将S/O初乳滴加到敞口烧杯盛装的40ml体积分数为0.5％的聚乙烯醇水溶液中，乳化形成S/O/W乳液，冰浴下搅拌2h，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥。本实施例得到的微球平均载药量为13.85％，平均粒径为148.1μm，体外释药达9d。
实施例3
本实施例与实施例2相同，所不同之处是，本实施例中将S/O初乳滴加到40ml体积分数为1％的吐温-80中。本实施例得到的微球平均载药量为12.76％，平均粒径为143.2μm，体外释药达9d。
实施例4
本实施例与实施例2相同，所不同之处是，本实施例中将0.4g聚乙二醇-聚己内酯溶于3ml二氯甲烷中，形成聚乙二醇-聚己内酯溶液。本实施例得到的微球平均载药量为7.93％，平均粒径为117.6μm，体外释放达1d。
实施例5
本实施例与实施例2相同，所不同之处是，本实施例中将0.4g聚乳酸溶于3ml二氯甲烷中，形成聚乳酸溶液。本实施例得到的微球平均载药量为25.14％，平均粒径为82.2μm。
Claims (9)
1、一种5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将可生物降解性高分子溶于沸点为30℃～80℃之间的挥发性水不溶性有机溶剂中，形成可生物降解性高分子溶液；
步骤二，将5-氟尿嘧啶微粉化，加入到步骤一的溶液中，其中5-氟尿嘧啶与可生物降解性高分子的质量比为1∶3～1∶12，之后分散，形成S/O混悬液；
步骤三，在机械搅拌条件下，将S/O混悬液加入到表面活性剂的水溶液中，形成S/O/W乳液，减压或冰浴处理，继续搅拌至有机溶剂完全挥发；
步骤四，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶可生物降解性高分子微球。
2、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤一中，所述可生物降解高分子为聚己内酯、聚乙二醇-聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物及其衍生物中的一种。
3、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤一中，所述挥发性水不溶性有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。
4、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤二中，所述微粉化为：5-氟尿嘧啶的粒径达到100μm～300μm。
5、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤二中，所述分散是指用高速匀质机，转速10000r/min～13000r/min，处理30s～60s。
6、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤三中，所述机械搅拌的速率为600r/min～1300r/min。
7、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤三中，所述表面活性剂的水溶液，其中表面活性剂的体积分数为0.5％～2％，余量为水，表面活性剂为聚乙烯醇、吐温或泊洛沙姆中的一种。
8、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤三中，所述S/O混悬液与表面活性剂的水溶液的体积比为1∶5～1∶15。
9、根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的S/O/W的制备方法，其特征是，步骤三中，所述减压是在20℃～25℃下进行。
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