CN104013582A - 一种阿司匹林peg-plga微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿司匹林PEG-PLGA微球及其制备方法。本发明该按重量份包括阿司匹林10-50份和PEG-PLGA100-250份。本发明兼具阿司匹林的治疗功效和PEG-PLGA的生物降解性优良、组织相容性好、降解产物不会在重要器官聚集的特点；同时本发明可以有效提高药物疗效，减少药物刺激，降低毒副作用，延长药物作用时间实现长效缓释，增加药物的稳定性。

Description

一种阿司匹林PEG-PLGA微球及其制备方法
技术领域
本发明属PEG-PLGA微球的制备领域，具体地，涉及一种可以有效缓解纤维化疾病的阿司匹林PEG-PLGA微球及其制备方法。
背景技术
微球制剂一直是近年来药剂学研究的热点，它作为一种新型的给药系统，不仅具备传统药物的分散、保护功能，还具有缓释、靶向作用。既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能减少给药次数，减少药物刺激，降低毒副作用，提高疗效，增加药物的稳定性，掩盖药物的不良口味，防止药物在胃内的失活。所以微球制剂将在未来得到更多的研究和利用。
聚乙二醇聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)具备优良的生物降解性和组织相容性，且降解产物不会在重要器官聚集。同时，PEG-PLGA具有良好的物理、化学性能，其机械性能、强度、降解速率等可通过共聚物的组成及配比、控制分子量得以方便的调节，而且制品的形状可从微球、纤维到膜、模塑成品等，因此广泛应用于医药及行业。
阿司匹林(Aspirin，Asp)是一种历史悠久的老药。近年来，小剂量阿司匹林因具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途而得到广泛关注，同时其抗肿瘤、抑制动脉粥样硬化、对心肌纤维化的防治作用、抑制肺间质纤维化、防治心脑血管系统疾病等临床用途不断扩展。目前国内本品的剂型主要为肠溶片，在体内水解成水杨酸后对胃肠道粘膜有刺激作用。因此如何研发一款克服现有问题、兼具各自特点的阿司匹林和PEG-PLGA的微球，成为了业界亟待解决的课题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种阿司匹林PEG-PLGA微球及其制备方法。本发明兼具阿司匹林的治疗功效和PEG-PLGA的生物降解性优良、组织相容性好、降解产物不会在重要器官聚集的特点，缓解纤维化疾病；同时本发明可以有效提高药物疗效，减少药物刺激，降低毒副作用，延长药物作用时间实现长效缓释，增加药物的稳定性。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种阿司匹林PEG-PLGA微球，按重量份包括阿司匹林10～50份、PEG-PLGA100～250份和适量PVA。
上述的阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法中，该方法是将阿司匹林和PEG-PLGA溶入有机溶剂中，再将混合溶液加入到分散介质中，乳化并挥发有机溶剂，然后经抽滤、洗涤、干燥，得到阿司匹林PEG-PLGA微球。
前述的阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法中，该方法具体包括以下步骤；
(1)油相(也即0相)的配制；将阿司匹林与PEG-PLGA溶解于二氯甲烷与乙酸乙酯或者二氯甲烷与丙酮的混合溶剂中，二氯甲烷与乙酸乙酯或者二氯甲烷与丙酮的混合比例为9:1～2:8，配成阿司匹林浓度为10～50mg/mL，PEG-PLGA的浓度为100～250mg/mL的溶液，得到油相；
(2)乳剂的制备；将上述油相加入到PVA阿司匹林饱和溶液中进行乳化，油相与PVA阿司匹林饱和溶液的比例为1：80～300；PVA阿司匹林饱和溶液中PVA的浓度为0.3～5％(g/mL)，制成O/W型乳剂；
(3)微球的形成；向O/W型乳剂加入蒸馏水后，室温条件下，低速搅拌，至有机溶剂完全挥发；
(4)微球的收集；静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，再用蒸馏水洗涤3次，干燥48小时，即得成品。
前述的制备方法中，步骤(2)中，PVA阿司匹林饱和溶液的温度为-10℃～25℃。
前述的制备方法中，步骤(2)中，乳化条件为，溶液温度为-10℃～25℃，搅拌速度为800～1800rpm。
前述的制备方法中，步骤(3)中，搅拌速度为800rpm，搅拌至有机溶剂完全挥发的搅拌时间为1～5h。
前述的制备方法中，步骤(4)中，所述的干燥为在干燥皿中室温干燥，或低温冷冻干燥，或真空干燥。
与现有技术相比，本发明制备的阿司匹林PEG-PLGA微球具有优良的缓释和靶向性能；采用可生物降解的PEG-PLGA负载阿司匹林，适宜的粒度范围有利于载药微球输送到纤维化的肺部，能够有效地缓解肺纤维化；适宜的粒度范围有利于载药微球靶向心脏，有效防治心肌纤维化；与阿司匹林其他血管外给药剂型相比，能更好的起到缓释和靶向效果，并减小降解产物的刺激；与血管内给药剂型比较，起到缓释效果，减少给药次数，提高患者服药顺应性的同时，降解产物无残留；弥补了目前阿司匹林类制剂的不足。本发明对原料组分及其配比关系进行了大量试验、筛选、比较和总结，众参数协同作用，制得阿司匹林和PEG-PLGA作为活性成分制成微球制剂，本发明兼具阿司匹林的治疗功效和PEG-PLGA的生物降解性优良、组织相容性好、降解产物不会在重要器官聚集的特点，同时本发明可以有效提高药物疗效，减少药物刺激，降低毒副作用，延长药物作用时间实现长效缓释，增加药物的稳定性。此外，本发明采用全新的制备工序和工序参数，使得所制备的微球颗粒载药量高，包封率高，药物释放稳定，成球性好，符合制剂学要求。同时，该制备方法具有工艺简单，操作方便，成本低廉等优点。
微球载药量和包封率的测定试验:
精密称取10mg微球样品，加入5mL二氯甲烷，涡旋10min，3500rpm离心10min，重复上述操作3次，合并上清液，二氯甲烷定容至25mL。以紫外分光光度法在波长276nm处检测吸光度A值。
将所测得的吸光度A值代入标准曲线方程中，求得药物含量测定值，计算溶液中的药物含量。根据测得的一定质量微球中的药物含量，按照下列公式计算微球的包封率和载药量：
载药量(％)＝(微球中药物的含量/微球的总质量)×100％
包封率(％)＝(微球中药物的含量/投药量)×100％
按试验结果得到的最佳工艺进行验证，按最佳工艺组合条件进行试验，紫外分光光度法进行含量测定，并计算出载药量、包封率及收率，测得结果见表1，结果表明，本发明所制备的微球颗粒载药量高，包封率和收率高。
表1实验结果
本发明所制备的微球体外释药的测定:
精密称取本发明所制备的微球40mg置入透析袋中，加入2mLPBS缓冲液(0.1M,pH＝7.4,含0.02％叠氮钠)，封口，置于装有48mL PBS缓冲液的具塞锥形瓶中，放入(37.0±0.5)℃的恒温水浴摇床，以转速为100rpm的速度振摇，分别于0.25，0.5，1，2，4，8，12，24，48，72，96，120，168，216，288，360h各取出5mL，同时补加等量新鲜同温的PBS缓冲液，用紫外分光光度仪测定吸光度，计算累积释放百分率。
优化处方体外释药曲线
称取优化处方制得的微球40mg，按微球体外释药方法操作，计算药物累积释药量。对该释药行为进行零级、一级和Higuchi方程曲线拟合。
释药曲线如图1，对该释药行为进行一级方程曲线拟合(Q为累计释药量，t为时间)，拟合结果如图2。结果表明该微球释药曲线符合一级释药模式,药物释放稳定、可控。以药物累计释放量Q(％)对时间t(h)回归，得方程：ln(1-Q)＝-0.0206t+4.5056。
附图说明
图1是本发明所制备的微球的释药曲线；
图2是图1进行一级方程曲线拟合结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但是所列实施例并非用于限制本发明。
实施例1：阿司匹林PEG-PLGA微球，按重量包括阿司匹林10mg和PEG-PLGA150mg。
阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法：
(1)油相的配制：将阿司匹林与分子量为30000的PEG-PLGA溶解于比例为7:3的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂中，配成阿司匹林浓度为10mg/mL，PEG-PLGA150mg/mL浓度的溶液，得到油相。
(2)乳剂的制备：将上述油相加入至PVA阿司匹林饱和溶液中，进行乳化，乳化步骤采用常规步骤，制成O/W型乳剂。乳化条件为：温度为4℃，搅拌速度为1000rpm；其中，PVA阿司匹林饱和溶液的体积为150mL，温度为4℃，PVA的浓度为3％(g/mL)；PVA阿司匹林饱和溶液的制备方法可采用常规的混合方法，即将阿司匹林加入到纯净水中，混合溶解至饱合，再加入PVA(聚乙烯醇)使溶解至规定浓度即可，下同。
(3)微球的形成：向O/W型乳剂中加入120mL蒸馏水后，室温条件下，低速800rpm搅拌2小时，至有机溶剂完全挥发。
(4)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，在干燥皿中室温干燥，即得成品。
实施例2：阿司匹林PEG-PLGA微球，按重量包括阿司匹林15mg和PEG-PLGA150mg。
阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法：
(1)油相的配制：将阿司匹林与PEG-PLGA溶解于比例为5:5的二氯甲烷与丙酮的混合溶剂中，配成阿司匹林浓度为15mg/mL，PEG-PLGA150mg/mL浓度的溶液，得到油相。
(2)乳剂的制备：将上述油相加入PVA阿司匹林饱和溶液中，进行乳化，制成O/W型乳剂。乳化条件为：温度为4℃，搅拌速度为1000rpm；PVA阿司匹林饱和溶液的体积为125mL，温度为10℃，PVA的浓度为1％(g/mL)。
(3)微球的形成：向O/W型乳剂中加入120mL蒸馏水后，室温条件下，低速800rpm搅拌4小时，至有机溶剂完全挥发。
(4)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，低温冷冻干燥，即得成品。
实施例3：阿司匹林PEG-PLGA微球，按重量份包括阿司匹林20mg和PEG-PLGA150mg。
阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法：
(1)油相的配制：将阿司匹林与PEG-PLGA溶解于比例为4:6的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂中，配成阿司匹林浓度为20mg/mL，PEG-PLGA1500mg/mL浓度的溶液，得到油相。
(2)乳剂的制备：将上述油相加入PVA阿司匹林饱和溶液中，再进行乳化，制成O/W型乳剂。乳化条件为：温度为0℃，搅拌速度为1400rpm；PVA阿司匹林饱和溶液的体积为125mL，温度为0℃，PVA的浓度为1％(g/mL)。
(3)微球的形成：向O/W型乳剂中加入120mL蒸馏水后，室温条件下，低速800rpm搅拌5小时，至有机溶剂完全挥发。
(4)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，真空干燥，即得成品。
实施例4：阿司匹林PEG-PLGA微球，按重量份包括阿司匹林40mg和PEG-PLGA250mg。
阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法：
(1)油相的配制：将阿司匹林与PEG-PLGA溶解于比例为4:6的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂中，配成阿司匹林浓度为40mg/mL，PEG-PLGA250mg/mL浓度的溶液，得到油相。
(2)乳剂的制备：将上述油相加入PVA阿司匹林饱和溶液中，进行乳化，制成O/W型乳剂。乳化条件为：温度为4℃，搅拌速度为1000rpm；其中，PVA阿司匹林饱和溶液的体积为150mL，温度为4℃，PVA的浓度为1％(g/mL)。
(3)微球的形成：向O/W型乳剂中加入250mL蒸馏水后，室温条件下，低速800rpm搅拌2小时，至有机溶剂完全挥发。
(4)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，在干燥皿中室温干燥，即得成品。
实施例5：阿司匹林PEG-PLGA微球，按重量份包括阿司匹林15mg和PEG-PLGA200mg。
阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法：
(1)油相的配制：将阿司匹林与PEG-PLGA溶解于比例为4:6的二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂中，配成阿司匹林浓度为15mg/mL，PEG-PLGA200mg/mL浓度的溶液，得到油相。
(2)乳剂的制备：在一定温度下，将上述油相加入PVA阿司匹林饱和溶液中，进行乳化，制成O/W型乳剂。乳化条件为：温度为4℃，搅拌速度为1000rpm；PVA阿司匹林饱和溶液的体积为125mL，温度为0℃，PVA的浓度为1％(g/mL)。
(3)微球的形成：向O/W型乳剂中加入120mL蒸馏水后，室温条件下，低速800rpm搅拌，至有机溶剂完全挥发。
(4)微球的收集：静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，蒸馏水洗涤3次，干燥，即得成品。

Claims (7)

1.阿司匹林PEG-PLGA微球，其特征在于：按重量份包括阿司匹林10～50份和PEG-PLGA100～250份。
2.实现权利要求1所述的阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法，其特征在于：该方法是将阿司匹林和PEG-PLGA溶入有机溶剂中，再将混合溶液加入到分散介质中，乳化并挥发有机溶剂，然后经抽滤、洗涤、干燥，得到阿司匹林PEG-PLGA微球。
3.根据权利要求1或2所述的阿司匹林PEG-PLGA微球的制备方法，其特征在于：该方法具体包括以下步骤；
(1)油相的配制；将阿司匹林与PEG-PLGA溶解于二氯甲烷与乙酸乙酯或者二氯甲烷与丙酮的混合溶剂中，二氯甲烷与乙酸乙酯或者二氯甲烷与丙酮的混合比例为9:1～2:8，配成阿司匹林浓度为10～50mg/mL，PEG-PLGA的浓度为100～250mg/mL的溶液，得到油相；
(2)乳剂的制备；将上述油相加入到PVA阿司匹林饱和溶液中进行乳化，油相与PVA阿司匹林饱和溶液的比例为1：80～300；PVA阿司匹林饱和溶液中PVA的浓度为0.3～5％(g/mL)，制成O/W型乳剂；
(3)微球的形成；向O/W型乳剂加入蒸馏水后，室温条件下，低速搅拌，至有机溶剂完全挥发；
(4)微球的收集；静置沉淀，去除上清液，在滤器上抽滤收集，再用蒸馏水洗涤3次，干燥，即得成品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，PVA阿司匹林饱和溶液的温度为-10℃～25℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，乳化条件为，溶液温度为-10℃～25℃，搅拌速度为800～1800rpm。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，搅拌速度为800rpm，搅拌至有机溶剂完全挥发的搅拌时间为1～5h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的干燥为在干燥皿中室温干燥，或低温冷冻干燥，或真空干燥。
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