CN105017515A - 聚乙二醇修饰物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇修饰物的制备方法，具体涉及到乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的制备方法。第一步将聚乙二醇与乙酰水杨酸-氯甲酰化物反应，得到乙酰水杨酸的粗制品；第二步提纯乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品，得到乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的纯品。本发明中的原料聚乙二醇和氯化亚砜价廉易得；合成路线简单，先活化乙酰水杨酸，再与聚乙二醇反应，收率较高，为84％～90％；产品提纯方法简单，易于纯化；乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物中含有可降解的酯键，可达到缓释效果；具有两亲性，提高乙酰水杨酸的水溶性，利于人体吸收，减轻乙酰水杨酸的刺激作用。

Description

聚乙二醇修饰物的制备方法

技术领域

一种聚乙二醇修饰物的制备方法，特别涉及到乙酰水杨酸聚乙二醇的制备方法，属于化学和药物化学合成技术。

技术背景

乙酰水杨酸俗称阿司匹林，是临床应用的小分子药物。阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛；同时可以使被细菌致热原升高的下丘脑体温调节中枢调定点恢复(降至)正常水平，故也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。

阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。

除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。

该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。

高海拔登山时使用阿司匹林，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集。

但是由于阿司匹林的半衰期较短，为维持一定的血药浓度，须频繁给药，这样会导致明显的峰谷效应。另外阿司匹林的酸性较强，口服给药时，常对胃肠道产生刺激。

分子量大于400的聚乙二醇(PEG)无毒、无致畸性、无免疫原性，价廉易得，具有非常好的水溶性和生物相容性，单偶联药物分子时，可以将其优良性能赋予修饰后的药物，改变其在水溶液中的生物分配行为和溶解性。PEG在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏代谢中很快消除，延长药物半衰期，并使药物能被免疫细胞识别，有利于发挥药效。大分子修饰药物这一领域是今年来的研究热点。阿司匹林用PEG修饰后，可以延长其半衰期、增加溶解性，有利于人体吸收减轻其刺激作用。

发明内容

本发明公开了一种乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的制备方法，该方法工艺简单、成本低廉，产率可达75％～80％。

为了达到上述目的，本发明制备的具有以下结构的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物，其结构式如下：

n代表50～500的整数。

本发明的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物室温下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺等多数有机溶剂，不溶于乙醚，石油醚，为白色固体粉末。

本发明的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物采用两步完成：先用聚乙二醇与乙酰水杨酸-氯甲酰化物反应，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品。然后提纯乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的精制品。

具体步骤如下：

第一步，制备乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品：

先按照聚乙二醇：乙酰水杨酸-氯甲酰化物精制品：溶剂：三乙胺＝1:0.05～0.15:0.1～0.2:2.6～5重量比量取，然后依次加入反应瓶，在氩气气氛和磁力搅拌下，于50～70℃搅拌24小时，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品。乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的结构式为

n代表50～500的整数；

第二步，提纯乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品

将第一步制得的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置过夜；重复上述的过滤、减压浓缩、乙醚析晶后用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物精制品，产物为白色固体粉末。

本发明的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物可溶于水、乙醇、苯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷溶剂，不溶于乙醚，石油醚。

上述方法中的原料乙酰水杨酸-氯甲酰化物需自行合成。合成步骤如下：

A.乙酰水杨酸与氯化亚砜反应，制得乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品

先按乙酰水杨酸：氯化亚砜＝1：1.5～2.5重量比量取，然后在磁力搅拌下慢慢滴加氯化亚砜，滴加完成，加热回流，反应2～6小时，反应有气泡产生，待反应混合物中无固体和不再有气泡产生时，停止反应，制得乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品；

B.纯化乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品，得到精制品

先减压除去过量的氯化亚砜，再加入干燥的甲苯，回流，在减压除去甲苯，得到白色固体，即为乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品。

所述的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的制备方法的第一步的溶剂为苯或者甲苯。

本发明具有以下特点：

1.本发明中的原料聚乙二醇和氯化亚砜来源丰富，成本低。

2.本发明中的原料聚乙二醇含有两个羟基，具有较高的载药量。

3.由于本发明通过先活化乙酰水杨酸，将其接到聚乙二醇上，合成路线简单，反应时间短，生产效率高。

4.由于本发明采用的合成原料是易蒸馏的氯化亚砜，提纯方法简单，易于实现工业化生产。

5.本发明产物收率为75％～80％，产率高，同时提高了药效和给药安全性。

6.本发明乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物中含有可以降解的酯键，可以达到缓释效果；具有良好的水溶性，减轻了乙酰水杨酸的刺激作用。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

第一步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备

以聚乙二醇为原料，加入乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙胺。溶剂为苯。聚乙二醇、乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为15.9g、2.1g、50ml和6.4ml。聚乙二醇、乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重量比为1：(0.07～0.21)：(0.12～0.22)：(2.6～4.8)。氮气保护和磁力搅拌下，90℃油浴下回流24小时，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品。乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的结构式为

式中，n＝100；

第二步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物粗制品的纯化

将第一步制得的产物过滤，将滤液减压蒸去大部分溶剂，得浓缩液，用无水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置过夜，重复上述过滤、减压蒸馏、无水乙醚沉淀，用乙醚洗涤三次，真空干燥，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的精制品，产物为白色固体粉末8.6g，产率80％。

上述溶剂苯可以替换为甲苯。

所述的乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品按A、B两步制备，

A.乙酰水杨酸-氯甲酰化物的制备

取乙酰水杨酸2.1g加入到50ml圆底瓶中，缓慢滴加精制的氯化亚砜4ml，滴加完毕，加热回流1小时，反应有气泡产生，待反应混合物中无固体和不再有气泡产生时，停止反应。

C.产物精制

减压蒸去过量的氯化牙砜，加入干燥甲苯，回流10min，减压除去甲苯，得到白色固体，即为乙酰水杨酸-氯甲酰化物。

实施例2

第一步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备

以聚乙二醇为原料，加入乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙胺。溶剂为苯。聚乙二醇、乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为15.2g、2.0g、45ml和6.1ml。聚乙二醇、乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重量比为1：(0.06～0.19)：(0.11～0.21)：(2.5～4.5)。氮气保护和磁力搅拌下，90℃油浴下回流24小时，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品。乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的结构式为

式中，n＝50；

第二步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物粗制品的纯化

将第一步制得的产物过滤，将滤液减压蒸去大部分溶剂，得浓缩液，用无水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置过夜，重复上述过滤、减压蒸馏、无水乙醚沉淀，用乙醚洗涤三次，真空干燥，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的精制品，产物为白色固体粉末8.4g，产率79％。

上述溶剂苯可以替换为甲苯。

所述的乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品按实施例1制备。

实施例3

第一步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备

以聚乙二醇为原料，加入乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙胺。溶剂为苯。聚乙二醇、乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为17.2g、1.9g、55ml和5.8ml。聚乙二醇、乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重量比为1：(0.05～0.18)：(0.10～0.19)：(2.3～4.2)。氮气保护和磁力搅拌下，90℃油浴下回流24小时，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品。乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的结构式为

式中，n＝150；

第二步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物粗制品的纯化

将第一步制得的产物过滤，将滤液减压蒸去大部分溶剂，得浓缩液，用无水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置过夜，重复上述过滤、减压蒸馏、无水乙醚沉淀，用乙醚洗涤三次，真空干燥，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的精制品，产物为白色固体粉末8.1g，产率78％。

上述溶剂苯可以替换为甲苯。

所述的乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品按实施例1制备。

Claims (4)

1.一种乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物，其特征在于，该修饰物具有以下结构，

n代表50～500的整数。

2.权利要求1所述的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的合成方法，其特征在于：

第一步，制备乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品：

先按照聚乙二醇：乙酰水杨酸-氯甲酰化物精制品：溶剂：三乙胺＝1:0.05～0.15:0.1～0.2:2.6～5重量比量取，然后依次加入反应瓶，在氩气气氛和磁力搅拌下，于50～70℃搅拌24小时，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品；

第二步，提纯乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品

将第一步制得的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置过夜；重复上述的过滤、减压浓缩、乙醚析晶后用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物精制品，产物为白色固体粉末。

3.根据权利要求2所述的一种乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的合成方法，其特征在于：所述的乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品采用下列方法合成：

第一步，先按乙酰水杨酸：氯化亚砜＝1～1.3：1.9～2.5重量比量取，然后在磁力搅拌下缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，70～90℃油浴，反应2～8小时，反应有气泡产生，待反应液中没有固体和不再产生气泡，停止反应，制得乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品；

第二步，提纯乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品：先减压浓缩除去过量的氯化亚砜，再加入干燥的甲苯，回流，再减压蒸除甲苯，得到白色固体，即为乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品。

4.根据权利要求2所述的一种乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为苯或者甲苯。