CN105017519A - 一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法 - Google Patents
一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105017519A CN105017519A CN201510427278.1A CN201510427278A CN105017519A CN 105017519 A CN105017519 A CN 105017519A CN 201510427278 A CN201510427278 A CN 201510427278A CN 105017519 A CN105017519 A CN 105017519A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indomethacin
- polyethylene glycol
- carbowax modifier
- crude product
- modifier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YSYMVZWBMROICM-UHFFFAOYSA-N CC(C)[O](CCOC(Cc(c1c2)c(C)[n](C(c(cc3)ccc3Cl)=O)c1ccc2O)=O)C(Cc(c1c2)c(C)[n](C(c(cc3)ccc3Cl)=O)c1ccc2OC)=O Chemical compound CC(C)[O](CCOC(Cc(c1c2)c(C)[n](C(c(cc3)ccc3Cl)=O)c1ccc2O)=O)C(Cc(c1c2)c(C)[n](C(c(cc3)ccc3Cl)=O)c1ccc2OC)=O YSYMVZWBMROICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇修饰物的制备方法，具体涉及到吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的制备方法。第一步将聚乙二醇与吲哚美辛-氯甲酰化物反应，得到吲哚美辛的粗制品；第二步提纯吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品，得到吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的纯品。本发明中的原料聚乙二醇和氯化亚砜价廉易得；合成路线简单，先活化吲哚美辛，再与聚乙二醇反应，收率较高，为80％～86％；产品提纯方法简单，易于纯化；吲哚美辛的聚乙二醇修饰物中含有可降解的酯键，可达到缓释效果；具有两亲性，提高吲哚美辛的水溶性，利于人体吸收，减轻吲哚美辛的刺激作用。
Description
技术领域
一种聚乙二醇修饰物的制备方法，特别涉及到吲哚美辛聚乙二醇的制备方法，属于化学和药物化学合成技术。
技术背景
吲哚美辛又名消炎痛，用于治疗人的非特异性发热、肾小球肾炎、先天性醛固酮增多症(Batter综合症)、痛经、腹绞痛、风湿性及类风湿性关节炎等。该药通过抑制环氧合酶的合成，减少机体内前列腺素的生成，使体温调节中枢的调定点下调，恢复机体正常产热和散热的平衡，而产生解热镇痛及抗炎作用。
但是由于吲哚美辛的半衰期较短，为维持一定的血药浓度，须频繁给药，这样会导致明显的峰谷效应。另外吲哚美辛的酸性较强，口服给药时，常对胃肠道产生刺激。为了克服这些缺点，将吲哚美辛制成缓释剂是常用的一种途径。专利CN102772372A制备了一种吲哚美辛的包合物微球，使用β-环糊精作为包合物，使吲哚美辛在包合物微球中进行缓释。其缺点是制备方法比较繁琐，难以规模化生产。专利CN103520739A公开了一种纤维素纳米纤丝和吲哚美辛的自组装复合体系，其缺点是产率低，成本高。
分子量大于400的聚乙二醇(PEG)无毒、无致畸性、无免疫原性，价廉易得，具有非常好的水溶性和生物相容性，单偶联药物分子时，可以将其优良性能赋予修饰后的药物，改变其在水溶液中的生物分配行为和溶解性。PEG在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏代谢中很快消除，延长药物半衰期，并使药物能被免疫细胞识别，有利于发挥药效。大分子修饰药物这一领域是今年来的研究热点。吲哚美辛用PEG修饰后，可以延长其半衰期、增加溶解性，有利于人体吸收减轻其刺激作用。
发明内容
本发明公开了一种吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的制备方法，该方法工艺简单、成本低廉，产率可达80％～86％。
为了达到上述目的，本发明制备的具有以下结构的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物，其结构式如下：
n代表55～600的整数。
本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物室温下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺等多数有机溶剂，不溶于乙醚，石油醚，为白色固体粉末。
本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物采用两步完成：先用聚乙二醇与吲哚美辛-氯甲酰化物反应，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品。然后提纯吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的精制品。
具体步骤如下：
第一步，制备吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品：
先按照聚乙二醇：吲哚美辛-氯甲酰化物精制品：溶剂：三乙胺＝1:0.06～0.17:0.1～0.3:2.7～6重量比量取，然后依次加入反应瓶，在氩气气氛和磁力搅拌下，于50～70℃搅拌24小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品。吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的结构式为
n代表55～600的整数；
第二步，提纯吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品
将第一步制得的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置过夜；重复上述的过滤、减压浓缩、乙醚析晶后用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物精制品，产物为白色固体粉末。
本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物可溶于水、乙醇、苯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷溶剂，不溶于乙醚，石油醚。
上述方法中的原料吲哚美辛-氯甲酰化物需自行合成。合成步骤如下：
A.吲哚美辛与氯化亚砜反应，制得吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品
第一步，先按吲哚美辛：氯化亚砜＝1～1.4：2.0～2.5重量比量取，然后在磁力搅拌下缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，70～90℃油浴，反应2～5小时，反应有气泡产生，待反应液中没有固体和不再产生气泡，停止反应，制得吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品；
B.纯化吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品，得到精制品
先减压除去过量的氯化亚砜，再加入干燥的甲苯，回流，在减压除去甲苯，得到白色固体，即为吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品。
所述的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的制备方法的第一步的溶剂为苯或者甲苯。
本发明具有以下特点：
1.本发明中的原料聚乙二醇和氯化亚砜来源丰富，成本低。
2.本发明中的原料聚乙二醇含有两个羟基，具有较高的载药量。
3.由于本发明通过先活化吲哚美辛，将其接到聚乙二醇上，合成路线简单，反应时间短，生产效率高。
4.由于本发明采用的合成原料是易蒸馏的氯化亚砜，提纯方法简单，易于实现工业化生产。
5.本发明产物收率为80％～86％，产率高，同时提高了药效和给药安全性。
6.本发明吲哚美辛的聚乙二醇修饰物中含有可以降解的酯键，可以达到缓释效果；具有良好的水溶性，减轻了吲哚美辛的刺激作用。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
第一步 吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备
以聚乙二醇为原料，加入吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙胺。溶剂为苯。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为15g、1.9g、50ml和6.2ml。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重量比为1：(0.06～0.20)：(0.14～0.20)：(2.5～4.5)。氮气保护和磁力搅拌下，90℃油浴下回流12小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品。吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的结构式为
式中，n＝100；
第二步 吲哚美辛的聚乙二醇修饰物粗制品的纯化
将第一步制得的产物过滤，将滤液减压蒸去大部分溶剂，得浓缩液，用无水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置过夜，重复上述过滤、减压蒸馏、无水乙醚沉淀，用乙醚洗涤三次，真空干燥，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的精制品，产物为白色固体粉末8.1g，产率81％。
上述溶剂苯可以替换为甲苯。
所述的吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品按A、B两步制备，
A.吲哚美辛-氯甲酰化物的制备
取吲哚美辛2.3g加入到50ml圆底瓶中，缓慢滴加精制的氯化亚砜5ml，滴加完毕，加热回流1小时，反应有气泡产生，待反应混合物中无固体和不再有气泡产生时，停止反应。
C.产物精制
减压蒸去过量的氯化亚砜，加入干燥甲苯，回流10min，减压除去甲苯，得到白色固体，即为吲哚美辛-氯甲酰化物。
实施例2
第一步 吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备
以聚乙二醇为原料，加入吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙胺。溶剂为苯。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为15.4g、2.2g、50ml和6.5ml。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重量比为1：(0.07～0.29)：(0.13～0.25)：(2.6～4.7)。氮气保护和磁力搅拌下，90℃油浴下回流12小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品。吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的结构式为
式中，n＝50；
第二步 吲哚美辛的聚乙二醇修饰物粗制品的纯化
将第一步制得的产物过滤，将滤液减压蒸去大部分溶剂，得浓缩液，用无水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置过夜，重复上述过滤、减压蒸馏、无水乙醚沉淀，用乙醚洗涤三次，真空干燥，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的精制品，产物为白色固体粉末8.5g，产率82％。
上述溶剂苯可以替换为甲苯。
所述的吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品按实施例1制备。
实施例3
第一步 吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品的制备
以聚乙二醇为原料，加入吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品，加入溶剂，加入三乙胺。溶剂为苯。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的加入量分别为17.0g、2.4g、58ml和6.0ml。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶剂和三乙胺的重量比为1：(0.07～0.20)：(0.13～0.22)：(2.2～4.0)。氮气保护和磁力搅拌下，90℃油浴下回流12小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗制品。吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的结构式为
式中，n＝150；
第二步 吲哚美辛的聚乙二醇修饰物粗制品的纯化
将第一步制得的产物过滤，将滤液减压蒸去大部分溶剂，得浓缩液，用无水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置过夜，重复上述过滤、减压蒸馏、无水乙醚沉淀，用乙醚洗涤三次，真空干燥，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的精制品，产物为白色固体粉末8.4g，产率80％。
上述溶剂苯可以替换为甲苯。
所述的吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品按实施例1制备。
Claims (4)
1.一种吲哚美辛的聚乙二醇修饰物，其特征在于，该修饰物具有以下结构，
n代表55～600的整数。
2.权利要求1所述的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的合成方法，其特征在于：
第一步，制备吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品：
先按照聚乙二醇：吲哚美辛-氯甲酰化物精制品：溶剂：三乙胺＝1:0.06～0.17:0.1～0.3:2.7～6重量比量取，然后依次加入反应瓶，在氩气气氛和磁力搅拌下，于50～70℃搅拌24小时，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品；
第二步，提纯吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品
将第一步制得的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的粗品过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置过夜；重复上述的过滤、减压浓缩、乙醚析晶后用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重，制得吲哚美辛的聚乙二醇修饰物精制品，产物为白色固体粉末。
3.根据权利要求2所述的一种吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的合成方法，其特征在于：所述的吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品采用下列方法合成：
第一步，先按吲哚美辛：氯化亚砜＝1～1.4：2.0～2.5重量比量取，然后在磁力搅拌下缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，70～90℃油浴，反应2～5小时，反应有气泡产生，待反应液中没有固体和不再产生气泡，停止反应，制得吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品；
第二步，提纯吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品：先减压浓缩除去过量的氯化亚砜，再加入干燥的甲苯，回流，再减压蒸除甲苯，得到白色固体，即为吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品。
4.根据权利要求2所述的一种吲哚美辛的聚乙二醇修饰物的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为苯或者甲苯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510427278.1A CN105017519A (zh) | 2015-07-20 | 2015-07-20 | 一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510427278.1A CN105017519A (zh) | 2015-07-20 | 2015-07-20 | 一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105017519A true CN105017519A (zh) | 2015-11-04 |
Family
ID=54407852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510427278.1A Pending CN105017519A (zh) | 2015-07-20 | 2015-07-20 | 一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105017519A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576868A1 (de) * | 1992-07-02 | 1994-01-05 | REHAU AG + Co | Medizinische Arbeitsmittel |
| CN1951978A (zh) * | 2006-10-13 | 2007-04-25 | 华东师范大学 | 烟酸的聚乙二醇修饰物及其合成方法 |
| US20070281040A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-12-06 | The University Of Chicago | Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents |
| WO2009099625A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Cyclopamine tartrate salt and uses thereof |
-
2015
- 2015-07-20 CN CN201510427278.1A patent/CN105017519A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576868A1 (de) * | 1992-07-02 | 1994-01-05 | REHAU AG + Co | Medizinische Arbeitsmittel |
| US20070281040A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-12-06 | The University Of Chicago | Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents |
| CN1951978A (zh) * | 2006-10-13 | 2007-04-25 | 华东师范大学 | 烟酸的聚乙二醇修饰物及其合成方法 |
| WO2009099625A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Cyclopamine tartrate salt and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 路娟等: "药物的聚乙二醇修饰研究进展", 《有机化学》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109464675B (zh) | 一种雷公藤甲素-羧化壳聚糖偶联药物的制备方法及应用 | |
| CN110590819B (zh) | 有机硼化合物的制备方法以及β-羟基有机硼化合物的制备方法 | |
| CN103204998A (zh) | 一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物及其制备方法与应用 | |
| CN102936338B (zh) | 一种阳离子类脂质体及其制备方法 | |
| CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
| CN103642023A (zh) | 一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法 | |
| CN102627653A (zh) | 盐酸伊立替康的制备方法 | |
| CN102180914A (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CN1951978A (zh) | 烟酸的聚乙二醇修饰物及其合成方法 | |
| CN105017519A (zh) | 一种聚乙二醇修饰的小分子药物的制备方法 | |
| CN110590759A (zh) | 一种水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物的新方法 | |
| CN105669543A (zh) | 异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法 | |
| CN111592520B (zh) | 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105017515A (zh) | 聚乙二醇修饰物的制备方法 | |
| WO2018014368A1 (zh) | 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN105315262A (zh) | 吲哚-3-羧酸苯并咪唑-2-甲酯衍生物及其合成 | |
| CN106967146A (zh) | 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102757460B (zh) | 一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物及其制备方法和应用 | |
| CN100580006C (zh) | 苯甲酸/硝基苯甲酸的聚乙二醇修饰物的合成方法 | |
| CN1673226A (zh) | 羟基喜树碱及其衍生物的羧酸酯前药、其制备方法与应用 | |
| CN107522850B (zh) | 一种水溶性姜黄素聚合物的制备方法 | |
| CN102260224B (zh) | 一种合成2-吗啉酮衍生物的方法 | |
| CN101974150A (zh) | 含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法 | |
| CN111320605A (zh) | 一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法 | |
| CN111100104A (zh) | 一种香叶木素的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151104 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |