CN101974150A - 含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法，属于药物化学及其合成的技术领域。所述的大单体为白色粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，
Description
技术领域
本发明涉及含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法，属于药物化学及其合成的技术领域。
背景技术
小分子药物具有半衰期短、代谢快、副作用大等缺点，临床应用常需要重复给药，增加毒副作用；水溶性差，影响人体吸收。为了解决上述问题，近年来，对小分子药物的修饰成为研究热点。将药物小分子连接到高分子上获得缓释或靶向性能，可有效的改善其在体内的转运和吸收。聚乙二醇无毒、无致畸性、无免疫原性、半衰期长，种类多，水溶性和生物相容性好，用其改性的小分子药物具有水溶性好、半衰期长、吸收效率高，可减少剂量等许多优良性能。聚乙二醇是早就与许多药物以物理混合方法应用的添加剂，并且是美国食品和药物管理局批准的药用高分子载体。活化的聚乙二醇价格非常昂贵，且难制备。作者为王汝龙(WANG Ru-long)和原正平(YUAN Zheng-ping)由北京化学工业出版社出版(Beijing：Chemical Industry Press，第4版Edition 4，2005：352)的药物(Pharmaceuticals)一书中说明，布洛芬即2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有抗炎、镇痛、解热作用，排泄快，需要每日3次服用，但是布洛芬及烟酸这类具有羧基的药物，不溶于水，酸性较强，口服给药时，对胃肠道产生刺激。如果能把这类具有羧基的药物以酯键连接到聚乙二醇大单体上，通过酯键的生成必定能减轻其刺激作用，同时通过酯键的水解还能实现药物的缓释。酰氯是一种重要的羧酸衍生物，在有机和药物合成等方面有着重要的应用，酰氯反应条件温和，产物往往不需提纯就可用于下一步反应，纯度好，产率高。
发明内容
本发明的目的是提出一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体，其特征在于，该大单体为白色粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，
式中，n为45～224的整数。该大单体具有半衰期长、含可降解酯键、水溶性好、用量少、毒性低和对肠胃刺激性小的优点。
本发明的另一个目的是提供一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的合成方法。为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：在催化条件下，布洛芬酰氯与聚乙二醇反应，通过酯键与聚乙二醇偶合，合成2-(4-异丁基苯基)丙酸-聚乙二醇酯即含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，提纯该粗品，得到成品含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体。所需原料布洛芬酰氯没有商品可购，只能自行合成，参考以下文章“酰氯法合成布洛芬吡甲酯工艺的改进，向玲，吴贝，邓勇，华西药学杂志，2006，21(2)，178-179(用二氯亚砜制备布洛芬酰氯)”或“Design and study of some novel ibuprofen derivatives with potential nootropic and neuroprotective properties，Ioanna C.Siskou，Eleni A.Rekka，Angeliki P.Kourounakis，Michael C.Chrysselis，Kariofyllis Tsiakitzis，Panos N.Kourounakis，Bioorganic & Medicinal Chemistry，15(2)，951-961；2007(用草酰氯制备布洛芬酰氯)”，用氯化亚砜法或草酰氯法将布洛芬活化成2-(4-异丁基苯基)丙酰氯即布洛芬酰氯。
布洛芬酰氯的分子式为
用聚乙二醇修饰布洛芬的方法至今未见报道。用聚乙二醇还可修饰其它含羧基的药物分子，从而制得含有可降解酯键的长效缓释药物。
现详细说明本发明的技术方案。一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的合成方法，其特征在于，具体操作步骤：
第一步合成含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品
将聚乙二醇、溶剂加入反应器，滴入布洛芬酰氯，加入催化剂，室温～80℃下反应12小时～36小时，得到含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，聚乙二醇∶溶剂∶布洛芬酰氯∶催化剂的重量比为1∶0.91～2.8∶0.18～0.50∶0.03～0.27，聚乙二醇的分子式为HO-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH，式中，n为45～224的整数，溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜之一，催化剂为三乙胺；
第二步提纯粗品，得到成品
过滤第一步得到的粗品，旋蒸蒸干滤液，加入甲苯溶解，滤除滤液中的盐，旋蒸蒸干滤液中的甲苯，加CH2Cl2溶解，加入冰乙醚，白色沉淀析出，在冰浴中搅拌1小时，过滤，将白色沉淀转入冰乙醚，在冰浴中搅拌1小时，过滤，重复上述过程两次，用薄层色谱检测乙醚滤液中无布洛芬，真空烘箱室温干燥至恒重，得到白色粉末状产物，产率为72.7～91％，该产物就是成品含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体。
含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体具有上文中已述及的结构：
与背景技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明的含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体通过其大单体把不溶于水的布洛芬变成易溶于水，使布洛芬可用作口服药物；该大分子由于含有聚乙二醇链段，该链段是美国食品和药物管理局批准的药物载体，具有两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多、稳定、不易粘附于血管壁、半衰期长；布洛芬通过易降解的酯键与聚乙二醇连接，在生物体内可降解，毒性小，确保小分子药物布洛芬能实现药效缓释的目的。
2、本发明的含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的合成方法的工艺路线简单，操作条件温和，易于实现，产物提纯步骤简单，产物产率高。
具体实施方式
现通过实施例进一步说明本发明的技术方案。所有实施例完全按照“发明内容”所述的合成方法的操作步骤进行操作。
所有实施例合成的含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的分子式为：
原料布洛芬酰氯的分子式为：
原料聚乙二醇的分子式为：
HO-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH，式中，n为45～224的整数。
因此，下列的每个实施例仅需罗列关键的技术数据。
实施例1
第一步中，聚乙二醇、溶剂、布洛芬酰氯和催化剂的用量分别为9.6g、13.2g、2.25g和0.8g，室温下反应24小时，聚乙二醇∶溶剂∶布洛芬酰氯∶催化剂的重量比为1∶1.375∶0.234∶0.0833，n为89，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺；第二步中，得到白色粉末状产物即含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体9.56g，产率为91.0％。
实施例2
第一步中，聚乙二醇、溶剂、布洛芬酰氯和催化剂的用量分别为9.6g、8.79g、2.25g和2.54g，80℃下反应12小时，聚乙二醇∶溶剂∶布洛芬酰氯∶催化剂的重量比为1∶0.916∶0.234∶0.265，n为136，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺；第二步中，得白色粉末状产物即含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体7.64g，产率为72.7％。
实施例3
第一步中，聚乙二醇、溶剂、布洛芬酰氯和催化剂的用量分别为4.8g、13.2g、2.25g和0.8g，室温下反应36小时，得到含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，聚乙二醇∶溶剂∶布洛芬酰氯∶催化剂的重量比为1∶2.75∶0.468∶0.167，n为45，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺；第二步中，得到白色粉末状产物即含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体4.56g，产率为80％。
实施例4
第一步中，聚乙二醇、溶剂、布洛芬酰氯和催化剂的用量分别为12g、26.4g、2.25g和0.4g，80℃反应24小时，得到含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，聚乙二醇∶溶剂∶布洛芬酰氯∶催化剂的重量比为1∶2.2∶0.188∶0.033，n为224，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺；第二步中，得到白色粉末状产物即含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体10.58g，产率为85％。
本发明的方法特别适于用来合成含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体。含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体特别适于用来作布洛芬缓释药物的活性成分。
Claims (2)
1.一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体，其特征在于，该大单体为白色粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，
式中，n为45～224的整数。
2.权利要求1所述的含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的合成方法，其特征在于，具体操作步骤：
第一步合成含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品
将聚乙二醇、溶剂加入反应器，滴入布洛芬酰氯，加入催化剂，室温～80℃下反应12小时～36小时，得到含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，聚乙二醇∶溶剂∶布洛芬酰氯∶催化剂的重量比为1∶0.91～2.8∶0.18～0.50∶0.03～0.27，聚乙二醇的分子式为HO-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH，式中，n为45～224的整数，溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜之一，催化剂为三乙胺；
第二步提纯粗品，得到成品
过滤第一步得到的粗品，旋蒸蒸干滤液，加入甲苯溶解，滤除滤液中的盐，旋蒸蒸干滤液中的甲苯，加CH2Cl2溶解，加入冰乙醚，白色沉淀析出，在冰浴中搅拌1小时，过滤，将白色沉淀转入冰乙醚，在冰浴中搅拌1小时，过滤，重复上述过程两次，用薄层色谱检测乙醚滤液中无布洛芬，真空烘箱室温干燥至恒重，得到白色粉末状产物，产率为72.7～91％，该产物就是成品含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体。
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