CN102627653A

CN102627653A - 盐酸伊立替康的制备方法

Info

Publication number: CN102627653A
Application number: CN2012100735441A
Authority: CN
Inventors: 郭昭
Original assignee: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2032-03-20
Also published as: CN102627653B

Abstract

本发明涉及一种盐酸伊立替康的制备方法，包括如下步骤：a）4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯在偶极非质子溶剂中反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；b）4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱在非极性溶剂中反应生成伊立替康单体；c）伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至3～4，加入丙酮，析晶、过滤、真空干燥得到盐酸伊立替康成品。本发明在制备盐酸伊立替康时，通过碳酸二甲酯这一活性物质来引入羰基基团，在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点；完全避免了使用光气类物质，并且对环境的污染也相应减轻，更加环保；该工艺无需使用缚酸剂，反应副产物仅为甲醇，甲醇为低沸易挥发物质，因此后处理简单。

Description

盐酸伊立替康的制备方法

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及抗肿瘤药物盐酸伊立替康的制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康（Irinotecan Hydrochloride，CPT-11）是日本Daiichi Seiyaku 公司和Yakult Honsha 公司联合开发的最具代表性的水溶性喜树碱类衍生物，商品名为开普拓, 规格是2mL:40mg和5mL:100mg。自1994在日本首次上市以来，大规模的临床表明盐酸伊立替康对多种肿瘤如结肠癌、小细胞肺癌、直肠癌、白血病等都有明显的抑制作用，而且对氟尿嘧啶耐药的病例仍有效。因此盐酸伊立替康引起了全世界的广泛关注。

盐酸伊立替康的CAS：100286-90-6，化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶) 羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐，分子量：623.15，其化学结构式：

。

现有技术的盐酸伊立替康的制备仍以半合成为主，所见文献报道的合成方法主要有3种。

方法一. Sawada S ,Okajima S ,Aiyama R ,et al. [ J ] . Chem PHarm Bull ,1991 ,39 (6):1446 - 1454.

该路线以喜树碱为起始原料，以丙醛作为乙基化试剂制得7-乙基喜树碱。在冰醋酸中用双氧水氧化制得7-乙基-N-氧化喜树碱。然后经光照重排得7-乙基-10-羟基喜树碱。7-乙基-10-羟基喜树碱在三乙胺存在下与光气反应制得7-乙基-10-氯羰氧基-喜树碱。在吡啶存在下和4-哌啶基哌啶缩合制得伊立替康单体，最后用浓盐酸成盐制得盐酸伊立替康。其合成路线如下所示。

Figure 162304DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE004

方法二 Sawada S ,Okajima S ,Aiyama R ,et al. [ J ] . Chem PHarm Bull ,1991 ,39 (6):1446-1454.

以喜树碱为起始原料，以丙醛作为乙基化试剂制得7-乙基喜树碱。在冰醋酸中用双氧水氧化制得7-乙基-N-氧化喜树碱。然后经光照重排得7-乙基-10-羟基喜树碱。4-哌啶基哌啶与光气反应制得4-哌啶基哌啶甲酰氯。7-乙基-10-羟基喜树碱在吡啶存在下和4-哌啶基哌啶甲酰氯缩合制得伊立替康单体，最后用浓盐酸成盐制得盐酸伊立替康。其合成路线如下所示。

Figure 60096DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE006

方法三 CN101314587

以4-哌啶基哌啶和7-乙基-10-羟基喜树碱为起始原料，先将4-哌啶基哌啶和氯甲酸酯反应生成4-哌啶基哌啶-1-甲酸甲酯，碱性条件下水解生成4-哌啶基哌啶-1-甲酸。4-哌啶基哌啶-1-甲酸和10-羟基-7-乙基喜树碱在缩合剂二环己基碳二亚胺，催化剂4-二甲氨基吡啶存在下反应, 制得伊立替康单体，最后用浓盐酸成盐制得盐酸伊立替康。其合成路线如下所示。

Figure 839834DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE008

方法一和方法二很类似，都使用了光气来产生氯甲酸酯这一活性基团，区别在于方法一活化的是7-乙基-10-羟基喜树碱，而方法二对方法一做了改进用光气活化4-哌啶基哌啶制得4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱缩合，以便使得价格较为昂贵的7-乙基-10-羟基喜树碱得以充分反应，从而降低总的生产成本。以后的盐酸伊立替康的制备工艺有许多都是在方法二的基础上加以优化，例如用光气替代品代替光气来参加反应，在缩合反应中使用不同的缚酸剂，在后处理时采用重结晶的方法代替柱层析等。然而在以上种种反应中，光气或者光气的替代品：液态的双光气或固态的三光气不可避免的要被使用到反应过程中，这种剧毒物质的使用给安全生产带来了隐患，给环境造成了污染。方法三没有使用光气类物质活化4-哌啶基哌啶，但是该方法使用的氯甲酸酯依然为剧毒物品，这样反应步骤的增加显得毫无意义。另外缩合反应时，与缩合剂二环己基碳二亚胺（DCC）一起使用的4-二甲氨基吡啶（DMAP)也为一剧毒物品。这使得该方法在实际生产运用中的可行性值得考虑。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、环保、安全的盐酸伊立替康的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种盐酸伊立替康的制备方法，包括如下步骤：

a）4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯碳酸二甲酯在偶极非质子溶剂中反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；

b）4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱在非极性溶剂中反应生成伊立替康单体；

c）伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至3～4，加入水体积4倍量的丙酮，析晶、过滤、真空干燥得到盐酸伊立替康成品

。

步骤a）中4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2。

步骤a）中的偶极非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、吡啶、二恶烷、六甲基磷酰胺中的一种。

步骤a）中的反应温度为60℃～80℃，反应时间为2 h～4h。

步骤b）中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～2:1。

步骤b）中的非极性溶剂选自二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、氯仿、丙酮、乙醚、四氯化碳中的一种。

步骤b）中的的反应温度为40℃～60℃，反应时间为6h～8h。

步骤c)中调节pH时的温度控制在20℃～25℃。

步骤c)中的干燥温度为40℃～45℃，干燥时间为5h～6h。

本发明在制备盐酸伊立替康时，不使用光气及光气替代品，而是通过碳酸二甲酯(dimethyl carbonate，DMC)这一活性物质来引入羰基基团，碳酸二甲酯是一种无毒、环保性能优异的化工原料，在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点；完全避免了使用光气类物质，并且对环境的污染也相应减轻，更加环保；该工艺无需使用缚酸剂，反应副产物仅为甲醇，甲醇为低沸易挥发物质，因此后处理简单。

具体实施方式

本发明可由下述实例得到进一步的阐述，但并不是限制本发明。

试剂的准备。

1. 4-哌啶基哌啶，市售，分析纯。

2. N,N-二甲基甲酰胺（DMF），市售，分析纯。

3. 碳酸二甲酯（DMC），市售，分析纯。

4. 7-乙基-10羟基喜树碱，市售，分析纯。

5. 乙腈，市售，分析纯。

6. 二氯甲烷，市售，分析纯。

7. 氯仿，市售，分析纯。

8. 乙醇，市售，分析纯。

9. 盐酸，市售，分析纯。

10. 丙酮，市售，分析纯。

以下实施例说明盐酸伊立替康的制备过程。

实施例1

a）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入4-哌啶基哌啶 (168g，1.00 mol），N，N-二甲基甲酰胺（DMF）900mL，碳酸二甲酯(90g，1.00 mol）加完后，控制反应液温度60℃～65℃搅拌3小时。反应完毕后减压浓缩至干，得一粘性油状物质，称重243g，收率100%，该步反应的中间体无需纯化全量继续往下做。

b）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(243 g，1.00mol），氯仿1000 mL，7-乙基-10羟基喜树碱(263 g，0.67 mol）搅拌均匀后，控制反应液温度45℃～50℃搅拌6小时，反应完毕后，加水500mL，分出氯仿层，水层用200mL氯仿萃取一次，合并氯仿层，减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL重结晶，45℃真空干燥得到伊立替康单体 (340 g，0.58 mol），收率：87%。

c）在已配置搅拌装置的反应瓶中，加入上述制备的伊立替康单体 (340 g，0.58 mol），加纯化水1500mL，控制反应液温度20℃～25℃用盐酸溶液调节pH＝3～4，待溶液澄清透明后，加入活性炭17g，继续室温搅拌0.5小时，过滤，滤液加入丙酮6000mL，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼45℃真空干燥5h，得盐酸伊立替康成品（349 g，0.56 mol），收率97%。

实施例2

a）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入4-哌啶基哌啶 (168g，1.00 mol），乙腈900mL，碳酸二甲酯(90g，1.00 mol）加完后，控制反应液温度60℃～65℃搅拌3小时。反应完毕后减压浓缩至干，得一粘性油状物质，称重240g，收率100%，该步反应的中间体无需纯化全量继续往下做。

b）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(240g，1.00mol），二氯甲烷800 mL，7-乙基-10羟基喜树碱(196 g，0.50 mol）搅拌均匀后，控制反应液温度40℃～45℃搅拌6小时，反应完毕后，加水400mL，分出二氯甲烷层，水层用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层减压浓缩至干后加入无水乙醇1150mL重结晶，45℃真空干燥得到伊立替康单体 (250g，0.43 mol），收率：86%。

c）在已配置搅拌装置的反应瓶中，加入上述制备的伊立替康单体 (250 g，0.43mol），加纯化水1200mL，控制反应液温度20℃～25℃用盐酸溶液调节pH＝3～4，待溶液澄清透明后，加入活性炭13g，继续室温搅拌0.5小时，过滤，滤液加入丙酮4800mL，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼40℃真空干燥6h，得盐酸伊立替康成品（255g，0.41 mol），收率95%。

实施例3

a）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入4-哌啶基哌啶 (168g，1.00 mol），六甲基磷酰胺900mL，碳酸二甲酯(90g，1.00 mol）加完后，控制反应液温度60℃～65℃搅拌3小时。反应完毕后减压浓缩至干，得一粘性油状物质，称重240g，收率100%，该步反应的中间体无需纯化全量继续往下做。

b）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(240g，1.00mol），石油醚1000 mL，7-乙基-10羟基喜树碱(263 g，0.67 mol）搅拌均匀后，控制反应液温度45℃～50℃搅拌6小时，反应完毕后，加水500mL，分出石油醚层，水层用200mL石油醚萃取一次，合并石油醚层，减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL重结晶，45℃真空干燥得到伊立替康单体 (346 g，0.59 mol），收率：88%。

c）在已配置搅拌装置的反应瓶中，加入上述制备的伊立替康单体 (346 g，0.59mol），加纯化水1500mL，控制反应液温度20℃～25℃用盐酸溶液调节pH＝3～4，待溶液澄清透明后，加入活性炭17g，继续室温搅拌0.5小时，过滤，滤液加入丙酮6000mL，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼43℃真空干燥4 h，得盐酸伊立替康成品（358g，0.57 mol），收率97%。

实施例4

a）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入4-哌啶基哌啶 (168g，1.00 mol），二甲亚砜900mL，碳酸二甲酯(180g，2.00 mol）加完后，控制反应液温度65℃～70℃搅拌4小时。反应完毕后减压浓缩至干，得一粘性油状物质，称重243g，收率100%，该步反应的中间体无需纯化全量继续往下做。

b）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(243 g，1.00mol），四氢呋喃1000 mL，7-乙基-10羟基喜树碱(263 g，0.67mol）搅拌均匀后，控制反应液温度50℃～60℃搅拌7小时，反应完毕后，加水500mL，分出四氢呋喃层，水层用200mL四氢呋喃萃取一次，合并四氢呋喃层，减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL重结晶，45℃真空干燥得到伊立替康单体 (340 g，0.58 mol），收率：87%。

c）在已配置搅拌装置的反应瓶中，加入上述制备的伊立替康单体 (340 g，0.58 mol），加纯化水1500mL，控制反应液温度20℃～25℃用盐酸溶液调节pH＝3～4，待溶液澄清透明后，加入活性炭17g，继续室温搅拌0.5小时，过滤，滤液加入丙酮6000mL，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼45℃真空干燥6h，得盐酸伊立替康成品（349 g，0.56 mol），收率97%。

实施例5

a）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入4-哌啶基哌啶 (168g，1.00 mol），吡啶900mL，碳酸二甲酯(90g，1.00 mol）加完后，控制反应液温度70℃～80℃搅拌2小时。反应完毕后减压浓缩至干，得一粘性油状物质，称重240g，收率100%，该步反应的中间体无需纯化全量继续往下做。

b）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(240 g，1.00mol），四氯化碳1000 mL，7-乙基-10羟基喜树碱(392 g，1mol）搅拌均匀后，控制反应液温度50℃～55℃搅拌8小时，反应完毕后，加水500mL，分出四氯化碳层，水层用200mL四氯化碳萃取一次，合并四氯化碳层，减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL重结晶，45℃真空干燥得到伊立替康单体 (340 g，0.58 mol），收率：87%。

c）在已配置搅拌装置的反应瓶中，加入上述制备的伊立替康单体 (340 g，0.58 mol），加纯化水1500mL，控制反应液温度20℃～25℃用盐酸溶液调节pH＝3～4，待溶液澄清透明后，加入活性炭17g，继续室温搅拌0.5小时，过滤，滤液加入丙酮6000mL，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼42℃真空干燥5h，得盐酸伊立替康成品（349 g，0.56 mol），收率97%。

实施例6

a）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入4-哌啶基哌啶 (168g，1.00 mol），丙酮900mL，碳酸二甲酯(180g，2.00 mol）加完后，控制反应液温度65℃～70℃搅拌4小时。反应完毕后减压浓缩至干，得一粘性油状物质，称重243g，收率100%，该步反应的中间体无需纯化全量继续往下做。

b）在配有搅拌，温度计，冷凝装置的反应瓶中，加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(243 g，1.00mol），丙酮1000 mL，7-乙基-10羟基喜树碱(196 g，0.5mol）搅拌均匀后，控制反应液温度50℃～60℃搅拌8小时，反应完毕后，加水500mL，分出丙酮层，水层用200mL丙酮萃取一次，合并丙酮层，减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL重结晶，45℃真空干燥5h得到伊立替康单体 (250g，0.43 mol），收率：86%。

c）在已配置搅拌装置的反应瓶中，加入上述制备的伊立替康单体(250g，0.43 mol），加纯化水1200mL，控制反应液温度20℃～25℃用盐酸溶液调节pH＝3～4，待溶液澄清透明后，加入活性炭13g，继续室温搅拌0.5小时，过滤，滤液加入丙酮4800mL，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼40℃真空干燥6h，得盐酸伊立替康成品（255g，0.41 mol），收率95%。

实施例7

本实施例说明对产物的定性检测方法。

元素分析：

测定结果表明，本发明制得的盐酸伊立替康成品的C、H、N、Cl元素含量与理论值之差均小于0.3%，且分析得出C:H:N:Cl为33:45:4:1，元素组成与盐酸伊立替康的分子式相符。

红外光谱：

实施例1制得的盐酸伊立替康红外光谱表明该分子结构中有伯醇、-CH₃、-CH₂-和>CH-、内酯、酰胺、环烯和亚胺等结构基团，有叔烷胺结构且与盐酸形成了铵盐-NH^＋，与盐酸伊立替康的结构特点相符合；且实施例1和对照品的光谱图一致，所使用的对照品为现有的盐酸伊立替康，说明我们合成的样品为盐酸伊立替康。

实施例1制得的盐酸伊立替康质谱：

实施例1制得的盐酸伊立替康的基峰的M/Z均为587.3，为盐酸伊立替康准分子离子 [M-HCl+H]⁺ 的峰，与盐酸伊立替康分子式C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl一致，说明我们合成的样品为盐酸伊立替康。

经元素分析、红外等分析，结构与目标化合物一致。

Claims

1.一种盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a）4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯在偶极非质子溶剂中反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；

。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤a）中4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2。

3.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤a）中的偶极非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、吡啶、二恶烷、六甲基磷酰胺中的一种。

4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤a）中的反应温度为60℃～80℃，反应时间为2 h～4h。

5.根据权利要求4所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤b）中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～2:1。

6.根据权利要求5所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤b）中的非极性溶剂选自二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、氯仿、丙酮、乙醚、四氯化碳中的一种。

7.根据权利要求6所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤b）中的的反应温度为40℃～60℃，反应时间为6h～8h。

8.根据权利要求7所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤c)中调节pH时的温度控制在20℃～25℃。

9.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤c)中的干燥温度为40℃～45℃，干燥时间为5h～6h。