CN109796462A - 一种盐酸伊立替康的制备方法 - Google Patents
一种盐酸伊立替康的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109796462A CN109796462A CN201811650404.XA CN201811650404A CN109796462A CN 109796462 A CN109796462 A CN 109796462A CN 201811650404 A CN201811650404 A CN 201811650404A CN 109796462 A CN109796462 A CN 109796462A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- preparation
- irinotecan
- irinotecan hydrochloride
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及到一种盐酸伊立替康的制备方法。其步骤为:母环以喜树碱为原料与丙醛反应生成7‑乙基喜树碱;再用双氧水氧化生成N‑氧化‑7‑乙基喜树碱;经光照重排生成7‑乙基‑10‑羟基喜树碱;4‑哌啶基哌啶与碳酸二甲酯反应生成4‑哌啶基哌啶碳酸甲酯;7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶碳酸甲酯反应生成伊立替康单体;伊立替康单体与盐酸成盐得到盐酸伊立替康成品。与现有技术相比,本发明在反应过程中避免使用光气、氯仿等毒性物质,在生产中具有安全、方便、污染少等特点;另外,该合成方法避免了以往工艺中需色谱柱分离纯化的缺点,降低了伊立替康的生产成本,具有巨大的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域,具体来说,涉及到一种盐酸伊立替康的制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)是日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物,化学名:(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐,结构式如下:
盐酸伊立替康式I
中国专利CN101314587报道了一种伊立替康的制备方法,该路线是4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯,再与7-乙基-10-羟基喜树碱在吡啶的作用下反应得到伊立替康。吡啶有恶臭,试验操作者有头昏等不适感;吡啶易氧化变色,影响终产品的纯度、色泽等;吡啶沸点较高,常压下为115℃,低温减压蒸馏不易除净,高温减压蒸馏则伊立替康易变质。另外,该反应使用光气来产生氯甲酸酯这一活性基团,这种剧毒物质的使用给安全生产带来了隐患,给环境造成了污染。
中国专利CN102260272A报道了一种盐酸伊立替康的制备方法,该文章在强有机碱如三乙胺、4-二甲氨基吡啶或乙基二异丙基胺的存在下利用氨基甲酰氯或氯甲酸酯,使用[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代基在10-位(羟基)修饰喜树碱,从而制得伊立替康。该方法没有使用光气类物质活化4-哌啶基哌啶,但是该方法使用的氯甲酸酯依然为剧毒物品,这样反应步骤的增加显得毫无意义。另外缩合反应时,与缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)一起使用的4-二甲氨基吡啶(DMAP)也为一剧毒物品,这使得该方法在实际生产运用中的可行性值得考虑。
目前伊立替康的合成仍以半合成为主,即母环以喜树碱为原料。但是喜树碱的化学性质不稳定,遇光、加热均会分解。并且其溶解性差,在各种有机溶剂中都难溶,这给化学合成工作带来很大的困难。
在工艺研究中,之前报道的工艺方法几乎每一步都需要柱色谱分离纯化,使成本上升并且给工业生产带来不便。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种工艺简单、环保、安全的盐酸伊立替康的制备方法,使用该生产方法,在伊立替康精制过程中无需柱层析,缩短了生产周期,简化了操作,降低了成本,提高了产量,适于工业化规模生产。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述制备方法具体步骤为:1)母环以喜树碱为原料与丙醛反应生成7-乙基喜树碱,后处理调节pH,加入H2O2反应;2)7-乙基喜树碱在乙酸中用双氧水氧化生成N-氧化-7-乙基喜树碱,后处理结晶;3)N-氧化-7-乙基喜树碱经光照重排生成7-乙基-10-羟基喜树碱;4)4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯;5)7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶碳酸甲酯反应生成伊立替康单体;6)伊立替康单体与盐酸成盐,析晶,得到盐酸伊立替康成品。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤1)中喜树碱与丙醛的摩尔比为1:4~8。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤1)中喜树碱与丙醛反应后处理时,应调节pH至7~9;所述步骤1)中在加入30%H2O2后,反应温度为5℃~8℃,反应时间为10~30min。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤2)中7-乙基-10-羟基喜树碱与30%H2O2的摩尔比为1:80~160。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤2)中的反应温度为70℃~90℃,反应时间为2h~4h;所述步骤2)后处理需置于冰水中,温度为0℃~3℃。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤3)中光照是在高压汞灯下照射时间10~30min。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤4)中4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1~3,反应温度为50℃~70℃,反应时间为2h~4h。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤5)中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1~2:1,反应温度为40℃~60℃,反应时间为6h~8h。
本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法,所述步骤6)中析晶时应调节pH为3~4,温度0℃~5℃。
喜树碱的乙基化反应以丙醛作乙基化试剂,前文报道反应完毕后用氯仿萃取,浓缩后,经柱色谱分离得到7-乙基喜树碱,收率为54%。在合成中发现,氯仿提取物浓缩后呈油状,杂质含量高,需要大量硅胶柱层析纯化。根据反应物的特点,本文革除萃取步骤,调节反应液pH至7~9,得到浅黄色固体,使产物的收率达66%。
N-氧化-7-乙基喜树碱的制备,是在乙酸中用双氧水氧化得到,这一反应可视为双氧水先将乙酸氧化成过氧乙酸,再参与反应。研究发现反应温度和双氧水用量对收率影响很大,降低反应温度和改变加料方法收率由58%提高到82%。
生成的N-氧化-7-乙基喜树碱经光照重排生成7-乙基-10-羟基喜树碱,光源采用500W直管形高压汞灯,但在反应中产生大量的热,易使产品分解,收率降低。光照过程中还会使N-氧化-7-乙基喜树碱转化为7-乙基喜树碱,由于硅胶对7-乙基-10-羟基喜树碱和其他产物吸附力比较强,如采用柱层析纯化,分离困难,费时较长,周期约5天,导致收率降低。研究发现,控制反应温度低于20℃,处理时将粗品溶解在10%的甲醇-二氯甲烷溶液中,再加入适量水,可以析出较纯的7-乙基-10-羟基喜树碱,直接用于下一步反应。
文献报道侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯,是由哌啶基哌啶与光气或三光气反应制得,光气和三光气均为剧毒品,并且难于储藏、运输和操作。为此本文通过碳酸二甲酯这一活性物质来引入羰基基团,碳酸二甲酯是一种无毒、环保性能优异的化工原料,在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点;完全避免了使用光气类物质,并且对环境的污染也相应减轻,更加环保;该工艺无需使用缚酸剂,反应副产物仅为甲醇,甲醇为低沸易挥发物质,因此后处理简单。
文献报道伊立替康的合成用吡啶作溶液,加4-哌啶基哌啶和7-乙基-10-羟基喜树碱,室温反应15h,硅胶柱色谱纯化得到伊立替康单体。研究过程中发现,由于吡啶为碱性,7-乙基-10-羟基喜树碱的内酯环不稳定,室温下易开环,为此,本文将反应温度降到10℃以下,并且将4-哌啶基哌啶碳酸甲酯溶于二氯甲烷后滴入反应液,后处理采用甲醇-水重结晶得伊立替康单体,除去色谱柱纯化,收率为90%以上。
与现有技术相比,本发明所述的盐酸伊立替康的制备方法在反应过程中避免使用光气、氯仿等毒性物质,在生产中具有安全、方便、污染少等特点;另外,该合成方法避免了以往工艺中需色谱柱分离纯化的缺点,降低了伊立替康的生产成本,具有巨大的经济效益。
附图说明
图1为盐酸伊立替康的合成流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的盐酸伊立替康的制备方法做进一步说明,但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
在500mL的三颈瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸105mL、喜树碱2.1g(6mmol),搅拌,冷却到5℃后加浓硫酸30mL,得到黄色透明溶液。滴加30%H2O2 1.86mL(17.6mmol),在5~8℃反应15min。倾入500mL冰水中,调pH至8,析出大量黄色固体。过滤,滤饼以少量水洗,得7-乙基喜树碱1.36g,收率:61%。
在500mL圆底瓶中加入冰乙酸350mL、30%H2O2 30mL(283.9mmol),加热到80℃,5h后加入7-乙基喜树碱1.36g(3.635mmol),反应3h,浓缩至20mL左右,加入冰水500mL,静置1h,抽滤,烘干得7-乙基-N-氧化喜树碱产品1.06g。收率:69.3%。
7-乙基-N-氧化喜树碱1.06g(2.52mmol)用二烷-乙腈-水(V:V:V=250:500:80)溶解,加入浓硫酸1.5mL后转入光化反应器,外置冰水浴。通氮气30min,用500W高压汞灯照射15min。减压浓缩反应液至20mL,倾入500mL冰水,静置1h。固体溶解于50mL 10%甲醇-氯仿溶液,加200mL水,过滤,得7-乙基-10-羟基喜树碱0.75g,收率:68%。
在配有搅拌、温度计、冷凝装置的反应瓶中,加入4-哌啶基哌啶(0.57g,3.4mmol),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL,碳酸二甲酯(0.31g,3.4mmol)加完后,控制反应液温度60℃~65℃搅拌3小时。反应完毕后减压浓缩至干,得一粘性油状物质,称重0.83g,收率98.5%,该步反应的中间体无需纯化。
在配有搅拌、温度计、冷凝装置的反应瓶中,加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(0.83g,3.4mmol),二氯甲烷30mL,7-乙基-10-羟基喜树碱(0.75g,1.87mmol)搅拌均匀后,控制反应液温度45℃~50℃搅拌6小时,反应完毕后,加水50mL,分出二氯甲烷层,水层用20mL二氯甲烷层萃取一次,合并二氯甲烷层,减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL重结晶,45℃真空干燥得到伊立替康单体(0.96g,1.63mmol),收率:87%。
将伊立替康游离碱0.73g,置250mL三口烧瓶中,加入100ml水,揽拌下加入浓盐酸12ml,室温搅拌12小时,过滤,滤液用二氯甲烧提取三次,水溶液减压浓缩至30ml,冰盐浴降温置5℃结晶,滤出晶体,水洗三次,室温真空干燥(加五氧化二磷),得盐酸伊立替康三水化合物0.99g,收率90%。
实施例2
在500mL的三颈瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸105mL、喜树碱1.75g(5mmol),搅拌,冷却到5℃后加浓硫酸30mL,得到黄色透明溶液。滴加30%H2O2 1.86mL(17.6mmol),在5~8℃反应15min。倾入500mL冰水中,调pH至8,析出大量黄色固体。过滤,滤饼以少量水洗,得7-乙基喜树碱1.22g,收率:62%。
在500mL圆底瓶中加入冰乙酸350mL、30%H2O2 30mL(283.9mmol),加热到80℃,5h后加入7-乙基喜树碱1.22g(3.1mmol),反应3h,浓缩至20mL左右,加入冰水500mL,静置1h,抽滤,烘干得产品0.89g。收率:72%。
7-乙基-N-氧化喜树碱0.89g(2.23mmol)用二烷-乙腈-水(V:V:V=250:500:80)溶解,加入浓硫酸1.5mL后转入光化反应器,外置冰水浴。通氮气30min,用500W高压汞灯照射15min。减压浓缩反应液至20mL,倾入500mL冰水,静置1h,过滤,烘干得1.16g粗品。固体溶解于50mL 10%甲醇-二氯甲烷溶液,加200mL水,过滤,得7-乙基-10-羟基喜树碱0.61g,收率:67%。
在配有搅拌、温度计、冷凝装置的反应瓶中,加入4-哌啶基哌啶(0.57g,3.4mmol),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL,碳酸二甲酯(0.31g,3.4mmol)加完后,控制反应液温度60℃~65℃搅拌3小时。反应完毕后减压浓缩至干,得一粘性油状物质,称重0.83g,收率97%,该步反应的中间体无需纯化。
在配有搅拌、温度计、冷凝装置的反应瓶中,加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(0.83g,3.4mmol),二氯甲烷30mL,7-乙基-10-羟基喜树碱(0.75g,1.87mmol)搅拌均匀后,控制反应液温度45℃~50℃搅拌6小时,反应完毕后,加水50mL,分出二氯甲烷层,水层用20mL二氯甲烷层萃取一次,合并二氯甲烷层,减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL、(E/Z)-西南远志苷E 0.1g重结晶,45℃真空干燥得到伊立替康单体(0.68g,1.15mmol),收率:77%。
将伊立替康游离碱0.58g,置250mL三口烧瓶中,加入100ml水,揽拌下加入浓盐酸12ml,室温搅拌12小时,过滤,滤液用二氯甲烧提取三次,水溶液减压浓缩至30ml,冰盐浴降温置5℃结晶,滤出晶体,水洗三次,室温真空干燥(加五氧化二磷),得盐酸伊立替康三水化合物0.78g,收率90%。
实施例3
在500mL的三颈瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸105mL、喜树碱2.45g(7mmol),搅拌,冷却到5℃后加浓硫酸30mL,得到黄色透明溶液。滴加30%H2O2 1.86mL(17.6mmol),在5~8℃反应15min。倾入500mL冰水中,调pH至8,析出大量黄色固体。过滤,滤饼以少量水洗,得7-乙基喜树碱1.66g,收率:60%。
在500mL圆底瓶中加入冰乙酸350mL、30%H2O2 30mL(283.9mmol),加热到80℃,5h后加入7-乙基喜树碱1.66g(4.27mmol),反应4h,浓缩至20mL左右,加入冰水500mL,静置1h,抽滤,烘干得产品1.07g。收率:62%。
7-乙基-N-氧化喜树碱1.07g(2.67mmol)用二烷-乙腈-水(V:V:V=250:500:80)溶解,加入浓硫酸1.5mL后转入光化反应器,外置冰水浴。通氮气30min,用500W高压汞灯照射20min。减压浓缩反应液至20mL,倾入500mL冰水,静置1h,过滤。固体溶解于50mL 10%甲醇-氯仿溶液,加200mL水,过滤,得7-乙基-10-羟基喜树碱0.67g,收率:60%。
在配有搅拌、温度计、冷凝装置的反应瓶中,加入4-哌啶基哌啶(0.57g,3.4mmol),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL,碳酸二甲酯(0.31g,3.4mmol)加完后,控制反应液温度60℃~65℃搅拌3小时。反应完毕后减压浓缩至干,得一粘性油状物质,称重0.83g,收率97%,该步反应的中间体无需纯化。
在配有搅拌、温度计、冷凝装置的反应瓶中,加入上步反应制得的4-哌啶基哌啶碳酸甲酯(0.83g,3.4mmol),二氯甲烷30mL,7-乙基-10-羟基喜树碱(0.75g,1.87mmol)搅拌均匀后,控制反应液温度45℃~50℃搅拌6小时,反应完毕后,加水50mL,分出二氯甲烷层,水层用20mL二氯甲烷层萃取一次,合并二氯甲烷层,减压浓缩至干后加入无水乙醇1500mL、(E/Z)-西南远志苷D 0.1g重结晶,45℃真空干燥得到伊立替康单体(0.89g,1.52mmol),收率:95%。
将伊立替康游离碱0.63g,置250mL三口烧瓶中,加入100ml水,揽拌下加入浓盐酸12ml,室温搅拌10小时,过滤,滤液用二氯甲烧提取三次,水溶液减压浓缩至30ml,冰盐浴降温置5℃结晶,滤出晶体,水洗三次,室温真空干燥(加五氧化二磷),得盐酸伊立替康三水化合物0.85g,收率91%。
Claims (9)
1.一种盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述制备方法具体步骤为:1)母环以喜树碱为原料与丙醛反应生成7-乙基喜树碱,后处理调节pH,加入H2O2反应;2)7-乙基喜树碱在乙酸中用双氧水氧化生成N-氧化-7-乙基喜树碱,后处理结晶;3)N-氧化-7-乙基喜树碱经光照重排生成7-乙基-10-羟基喜树碱;4)4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯;5)7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶碳酸甲酯反应生成伊立替康单体;6)伊立替康单体与盐酸成盐,析晶,得到盐酸伊立替康成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中喜树碱与丙醛的摩尔比为1:4~8。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中喜树碱与丙醛反应后处理时,应调节pH至7~9;所述步骤1)中在加入30%H2O2后,反应温度为5℃~8℃,反应时间为10~30min。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中7-乙基-10-羟基喜树碱与30%H2O2的摩尔比为1:80~160。
5.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的反应温度为70℃~90℃,反应时间为2h~4h;所述步骤2)中后处理需置于冰水中,温度为0℃~3℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中光照是在高压汞灯下照射时间10~30min。
7.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤4)中4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1~3,反应温度为50℃~70℃,反应时间为2h~4h。
8.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤5)中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1~2:1,反应温度为40℃~60℃,反应时间为6h~8h。
9.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述步骤6)中析晶时应调节pH为3~4,温度0℃~5℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811650404.XA CN109796462A (zh) | 2018-12-31 | 2018-12-31 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811650404.XA CN109796462A (zh) | 2018-12-31 | 2018-12-31 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109796462A true CN109796462A (zh) | 2019-05-24 |
Family
ID=66558359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811650404.XA Pending CN109796462A (zh) | 2018-12-31 | 2018-12-31 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109796462A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111116599A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-08 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102627653A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-08 | 南京臣功制药股份有限公司 | 盐酸伊立替康的制备方法 |
-
2018
- 2018-12-31 CN CN201811650404.XA patent/CN109796462A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102627653A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-08 | 南京臣功制药股份有限公司 | 盐酸伊立替康的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SEIGO SAWADA等: "Synthesis and Antitumor Activity of 20(S)-Camptothecin Derivatives:Carbamate-Linked,Water-Soluble Derivatives of 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin", 《CHEM.PHARM.BULL.》 * |
李玉艳,等: "抗肿瘤新药伊立替康的合成研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111116599A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-08 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108047261B (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
CN107207519B (zh) | 伊布替尼的制备方法 | |
CN105732622A (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
CN103087059B (zh) | 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法 | |
CN112979603A (zh) | 黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺 | |
CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
CN109796462A (zh) | 一种盐酸伊立替康的制备方法 | |
CN113480492B (zh) | 一种依帕司他的制备方法 | |
CN101781296B (zh) | 尼麦角林生产方法 | |
CN110526913B (zh) | 一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法 | |
CN108218833A (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
CN104177301B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
CN115109056A (zh) | 一种帕利哌酮的制备方法 | |
CN109134351B (zh) | S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法 | |
CN102127093B (zh) | 头孢替安酯盐酸盐的精制工艺 | |
CN109608434B (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
CN113264884A (zh) | 一种氧化异阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 | |
CN101314587B (zh) | 一种伊立替康的中间体及其制备方法和伊立替康的制备方法 | |
CN104334561B (zh) | 化合物jk12a及其制备 | |
CN101812078A (zh) | 杂环并二氢吡啶化合物及其合成方法 | |
CN112979529B (zh) | 一种芳香胺吲哚萘醌衍生物及其制备方法 | |
CN111635404B (zh) | 一种度维尼西的制备方法 | |
CN113149891B (zh) | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇的制备方法 | |
US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
CN112920114B (zh) | 一种硫酸羟氯喹的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190524 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |