CN111116599A - 一种盐酸伊立替康的制备方法 - Google Patents
一种盐酸伊立替康的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111116599A CN111116599A CN201911425135.1A CN201911425135A CN111116599A CN 111116599 A CN111116599 A CN 111116599A CN 201911425135 A CN201911425135 A CN 201911425135A CN 111116599 A CN111116599 A CN 111116599A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- irinotecan hydrochloride
- temperature
- irinotecan
- acetone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸伊立替康的制备方法。其包括包括如下步骤:a)4‑哌啶基哌啶与N,N'‑羰基二咪唑在含麻棉树脂复合物的非质子溶剂中与7‑乙基‑10‑羟基喜树碱反应生成伊立替康单体;b)伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至2~3,加入水体积3‑5倍量的丙酮,析晶、过滤,用丙酮与水的混合溶剂重结晶真空干燥后得到盐酸伊立替康成品。与现有技术相比,本发明在制备盐酸伊立替康时,不使用高毒危险性试剂,而是使用商业易得性质相对稳定的N,N'‑羰基二咪唑来引入羰基基团,一步反应得到伊立替康单体,并且通过配合麻棉树脂复合物,避免了N,N'‑羰基二咪唑需无水的这种苛刻条件,大大简化了反应过程,缩短了生产周期,具有明显的工业生产优势。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域,具体涉及到一种盐酸伊立替康的制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)是日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物,化学名:(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐,结构式如下:
中国专利CN101314587报道了一种伊立替康的制备方法,该路线是4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯,再与7-乙基-10-羟基喜树碱在吡啶的作用下反应得到伊立替康。吡啶有恶臭,试验操作者有头昏等不适感;吡啶易氧化变色,影响终产品的纯度、色泽等;吡啶沸点较高,常压下为115℃,低温减压蒸馏不易除净,高温减压蒸馏则伊立替康易变质。另外,该反应使用光气来产生氯甲酸酯这一活性基团,这种剧毒物质的使用给安全生产带来了隐患,给环境造成了污染。
中国专利CN102260272A报道了一种盐酸伊立替康的制备方法,该文章在强有机碱如三乙胺、4-二甲氨基吡啶或乙基二异丙基胺的存在下利用氨基甲酰氯或氯甲酸酯,使用[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代基在10-位(羟基)修饰喜树碱,从而制得伊立替康。该方法没有使用光气类物质活化4-哌啶基哌啶,但是该方法使用的氯甲酸酯依然为剧毒物品,这样反应步骤的增加显得毫无意义。另外缩合反应时,与缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)一起使用的4-二甲氨基吡啶(DMAP)也为一剧毒物品,这使得该方法在实际生产运用中的可行性值得考虑。
发明内容
针对以上存在的问题与不足,本发明提供了一种工艺简单、环保、安全的盐酸伊立替康的制备方法,该生产方法在伊立替康生产过程中简化了操作步骤,缩短了生产周期,适于工业化规模生产。
本发明所述的盐酸伊立替康的制备方法,包括如下步骤:a)4-哌啶基哌啶与N,N'-羰基二咪唑在含麻棉树脂复合物的非质子溶剂中与7-乙基-10-羟基喜树碱反应生成伊立替康单体;b)伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至2~3,加入水体积3-5倍量的丙酮,析晶、过滤,用丙酮与水的混合溶剂重结晶真空干燥后得到盐酸伊立替康成品。
本发明所述的盐酸伊立替康的制备方法,所述麻棉树脂复合物的制备步骤为:将胡麻纤维加入质量浓度为1%的氢氧化钠溶液中,以1.5℃/min的升温速率将Na OH溶液温度升直至100℃,提升氢氧化钠溶液浓度至6%,同时加入双氧水溶液致其溶液浓度为10g/L,水浴2h后用清水冲洗至中性;取质量为0.2倍量于胡麻纤维的季戊四醇脂肪酸酯配置成水溶液,将胡麻纤维浸入柔软剂水溶液中,使浴比体积为1:10,控制水浴温度为50℃,处理时间为30min,将胡麻纤维取出后沥干水分,在145℃条件下交联5min后,在100℃条件下烘干;将等质量比的处理后的胡麻纤维与棉纤维进行分别进行松开处理,再进行混合散开,然后进行疏理与搓捻,得到混纺织物,每根长8cm,面密度为160g/m2;再将混纺织物与环氧树脂按体积比为60:40进行预浸料,并按试样厚度2mm、密度1.5g/cm3、热压温度145℃、压力12MPa、热压时间1.5h,采用模压方法制备得到麻棉树脂复合物。
步骤a)中4-哌啶基哌啶与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1:1,4-哌啶基哌啶与N,N'-羰基二咪唑1:1~1.5。
较佳地,步骤a)中4-哌啶基哌啶与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1:1,4-哌啶基哌啶与N,N'-羰基二咪唑1:1.2。
步骤a)中所用非质子溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷中的一种,其体积与麻棉树脂复合物质量比为1:0.005~0.01。
步骤a)中反应温度为35℃~50℃,反应时间为4h~6h。
步骤b)中调节pH时控制温度为15℃~20℃,析晶温度为0℃~10℃,过滤温度为0℃~10℃,重结晶溶剂丙酮与水的体积比为4~5:1,真空干燥温度为35℃~40℃,干燥时间为12h~24h。
较佳地,步骤b)中重结晶溶剂丙酮与水的体积比为5:1。
与现有技术相比,本发明在制备盐酸伊立替康时,不使用光气、三光气、氯甲酸甲酯等高毒危险性试剂,而是使用商业易得性质相对稳定的N,N'-羰基二咪唑来引入羰基基团,一步反应得到伊立替康单体,并且通过配合麻棉树脂复合物,避免了N,N'-羰基二咪唑需无水的这种苛刻条件,大大简化了反应过程,缩短了生产周期,具有明显的工业生产优势。
附图说明
图1是伊立替康的合成线路图。图2是盐酸伊立替康的合成线路图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的盐酸伊立替康的制备方做进一步说明,但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
a)500ml三口反应瓶中加入含10.0g麻棉树脂复合物及0.02%水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL,搅拌下加入7-乙基-10-羟基喜树碱(78.5g,0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(48.6g,0.3mmol),室温继续搅拌30min后加入4-哌啶基哌啶(33.7g,0.2mol),加完后,控制反应液温度35℃~50℃搅拌4h。反应完毕后转移至2000ml分液漏斗,加入二氯甲烷300ml纯化水300ml,萃取分液,水相用300ml二氯甲烷萃取一次,合并有机相,减压浓缩至干得伊立替康单体粗品107.81g,无需纯化。
b)3000ml三口反应瓶加入伊立替康单体粗品,加入纯化水400ml,控制体系温度15℃~20℃,搅拌下滴加浓盐酸(36%)调节pH=2~3,体系澄清,滴加丙酮共1500ml,滴毕控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼重结晶。滤饼溶于300ml纯化水中,滴加丙酮共1500ml滴毕,控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼35℃~40℃下真空干燥12~24h得盐酸伊立替康成品(109.7g,0.162mol)收率81.0%。
实施例2
a)500ml三口反应瓶中加入含10.0g麻棉树脂复合物及0.02%水的乙腈400mL,搅拌下加入7-乙基-10-羟基喜树碱(78.5g,0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(48.6g,0.3mmol),室温继续搅拌30min后加入4-哌啶基哌啶(33.7g,0.2mol),加完后,控制反应液温度45℃~50℃搅拌4h。反应完毕后转移至2000ml分液漏斗,加入二氯甲烷300ml纯化水300ml,萃取分液,水相用300ml二氯甲烷萃取一次,合并有机相,减压浓缩至干得伊立替康单体粗品,无需纯化。
b)3000ml三口反应瓶加入伊立替康单体粗品,加入纯化水400ml,控制体系温度15℃~20℃,搅拌下滴加浓盐酸(36%)调节pH=2~3,体系澄清,滴加丙酮共1500ml,滴毕控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼重结晶。滤饼溶于300ml纯化水中,滴加丙酮共1500ml滴毕,控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼35℃~40℃下真空干燥12~24h得盐酸伊立替康成品(102.3g,0.151mol)收率75.5%
实施例3
a)500ml三口反应瓶中加入含10.0g麻棉树脂复合物及0.02%水的二氯甲烷300mL,搅拌下加入7-乙基-10-羟基喜树碱(78.5g,0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(48.6g,0.3mmol),室温继续搅拌30min后加入4-哌啶基哌啶(33.7g,0.2mol),加完后,控制反应液温度35℃~40℃搅拌6h。反应完毕后转移至分液漏斗,加入纯化水200ml,分液,水相用300ml二氯甲烷萃取一次,合并有机相,减压浓缩至干得伊立替康单体粗品,无需纯化。
b)3000ml三口反应瓶加入伊立替康单体粗品,加入纯化水400ml,控制体系温度15℃~20℃,搅拌下滴加浓盐酸(36%)调节pH=2~3,体系澄清,滴加丙酮共1500ml,滴毕控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼重结晶。滤饼溶于300ml纯化水中,滴加丙酮共1500ml滴毕,控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼35℃~40℃下真空干燥12~24h得盐酸伊立替康成品(101.7g,0.150mol)收率75.1%。
实施例4
b)500ml三口反应瓶中加入含0.02%水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL,搅拌下加入7-乙基-10-羟基喜树碱(78.5g,0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(48.6g,0.3mmol),室温继续搅拌30min后加入4-哌啶基哌啶(33.7g,0.2mol),加完后,控制反应液温度35℃~50℃搅拌4h。反应完毕后转移至2000ml分液漏斗,加入二氯甲烷300ml纯化水300ml,萃取分液,水相用300ml二氯甲烷萃取一次,合并有机相,减压浓缩至干得伊立替康单体粗品,无需纯化。
b)3000ml三口反应瓶加入伊立替康单体粗品,加入纯化水400ml,控制体系温度15℃~20℃,搅拌下滴加浓盐酸(36%)调节pH=2~3,体系澄清,滴加丙酮共1500ml,滴毕控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼重结晶。滤饼溶于300ml纯化水中,滴加丙酮共1500ml滴毕,控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼35℃~40℃下真空干燥12~24h得盐酸伊立替康成品(44.9g,0.07mol)收率33.2%。
实施例5
c)500ml三口反应瓶中加入含10.0g麻棉树脂复合物及0.02%水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL,搅拌下加入7-乙基-10-羟基喜树碱(78.5g,0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(48.6g,0.3mmol),室温继续搅拌30min后加入4-哌啶基哌啶(33.7g,0.2mol),加完后,控制反应液温度35℃~50℃搅拌4h。反应完毕后转移至2000ml分液漏斗,加入二氯甲烷300ml纯化水300ml,萃取分液,水相用300ml二氯甲烷萃取一次,合并有机相,减压浓缩至干得伊立替康单体粗品,无需纯化。
b)3000ml三口反应瓶加入伊立替康单体粗品,加入纯化水400ml,控制体系温度15℃~20℃,搅拌下滴加浓盐酸(36%)调节pH=2~3,体系澄清,滴加丙酮共1500ml,滴毕控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼重结晶。滤饼溶于300ml纯化水中,滴加丙酮共1500ml滴毕,控制温度0℃~10℃析晶2h,低温下抽滤,滤饼35℃~40℃下真空干燥12~24h得盐酸伊立替康成品(74.8g,0.110mol)收率55.2%。
所述麻棉树脂复合物的制备步骤为:将洋麻纤维加入质量浓度为1%的氢氧化钠溶液中,以1.5℃/min的升温速率将Na OH溶液温度升直至100℃,提升氢氧化钠溶液浓度至6%,同时加入双氧水溶液致其溶液浓度为10g/L,水浴2h后用清水冲洗至中性;取质量为0.2倍量于洋麻纤维的季戊四醇脂肪酸酯配置成水溶液,将洋麻纤维浸入柔软剂水溶液中,使浴比体积为1:10,控制水浴温度为50℃,处理时间为30min,将洋麻纤维取出后沥干水分,在145℃条件下交联5min后,在100℃条件下烘干;将等质量比的处理后的洋麻纤维与棉纤维进行分别进行松开处理,再进行混合散开,然后进行疏理与搓捻,得到每根长8cm、面密度为160g/m2混纺织物;再将混纺织物与环氧树脂按体积比为60:40进行预浸料,并按试样厚度2mm、密度1.5g/cm3、热压温度145℃、压力12MPa、热压时间1.5h,采用模压方法制备得到麻棉树脂复合物,分别用于实施例1-3。
所述麻棉树脂复合物的制备步骤为:将胡麻纤维加入质量浓度为1%的氢氧化钠溶液中,以1.5℃/min的升温速率将Na OH溶液温度升直至100℃,提升氢氧化钠溶液浓度至6%,同时加入双氧水溶液致其溶液浓度为10g/L,水浴2h后用清水冲洗至中性;取质量为0.2倍量于胡麻纤维的季戊四醇脂肪酸酯配置成水溶液,将胡麻纤维浸入柔软剂水溶液中,使浴比体积为1:10,控制水浴温度为50℃,处理时间为30min,将胡麻纤维取出后沥干水分,在145℃条件下交联5min后,在100℃条件下烘干;将等质量比的处理后的胡麻纤维与棉纤维进行分别进行松开处理,再进行混合散开,然后进行疏理与搓捻,得到每根长8cm、面密度为160g/m2混纺织物;再将混纺织物与环氧树脂按体积比为60:40进行预浸料,并按试样厚度2mm、密度1.5g/cm3、热压温度145℃、压力12MPa、热压时间1.5h,采用模压方法制备得到麻棉树脂复合物,用于实施例5。
Claims (8)
1.一种盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:a)4-哌啶基哌啶与N,N'-羰基二咪唑在含麻棉树脂复合物的非质子溶剂中与7-乙基-10-羟基喜树碱反应生成伊立替康单体;b)伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至2~3,加入水体积3-5倍量的丙酮,析晶、过滤,用丙酮与水的混合溶剂重结晶真空干燥后得到盐酸伊立替康成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,所述麻棉树脂复合物的制备步骤为:将胡麻纤维加入质量浓度为1%的氢氧化钠溶液中,以1.5℃/min的升温速率将Na OH溶液温度升直至100℃,提升氢氧化钠溶液浓度至6%,同时加入双氧水溶液致其溶液浓度为10g/L,水浴2h后用清水冲洗至中性;取质量为0.2倍量于胡麻纤维的季戊四醇脂肪酸酯配置成水溶液,将胡麻纤维浸入柔软剂水溶液中,使浴比体积为1:10,控制水浴温度为50℃,处理时间为30min,将胡麻纤维取出后沥干水分,在145℃条件下交联5min后,在100℃条件下烘干;将等质量比的处理后的胡麻纤维与棉纤维进行分别进行松开处理,再进行混合散开,然后进行疏理与搓捻,得到混纺织物,每根长8cm,面密度为160g/m2;再将混纺织物与环氧树脂按体积比为60:40进行预浸料,并按试样厚度2mm、密度1.5g/cm3、热压温度145℃、压力12MPa、热压时间1.5h,采用模压方法制备得到麻棉树脂复合物。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,步骤a)中4-哌啶基哌啶与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1:1,4-哌啶基哌啶与N,N'-羰基二咪唑1:1~1.5。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,步骤a)中4-哌啶基哌啶与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1:1,4-哌啶基哌啶与N,N'-羰基二咪唑1:1.2。
5.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,步骤a)中所用非质子溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷中的一种,其体积与麻棉树脂复合物质量比为1:0.005~0.01。
6.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,步骤a)中反应温度为35℃~50℃,反应时间为4h~6h。
7.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,步骤b)中调节pH时控制温度为15℃~20℃,析晶温度为0℃~10℃,过滤温度为0℃~10℃,重结晶溶剂丙酮与水的体积比为4~5:1,真空干燥温度为35℃~40℃,干燥时间为12h~24h。
8.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法,其特征在于,步骤b)中重结晶溶剂丙酮与水的体积比为5:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911425135.1A CN111116599B (zh) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911425135.1A CN111116599B (zh) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111116599A true CN111116599A (zh) | 2020-05-08 |
CN111116599B CN111116599B (zh) | 2022-05-03 |
Family
ID=70507236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911425135.1A Active CN111116599B (zh) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111116599B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101337965A (zh) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | 同祐Syntech株式会社 | 制备喜树碱衍生物的方法 |
CN109796462A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-05-24 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
-
2019
- 2019-12-31 CN CN201911425135.1A patent/CN111116599B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101337965A (zh) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | 同祐Syntech株式会社 | 制备喜树碱衍生物的方法 |
CN109796462A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-05-24 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸伊立替康的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111116599B (zh) | 2022-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101092421B (zh) | 一种芝麻素提取新工艺 | |
CN107474088B (zh) | 一种用于多杀菌素工业化大生产的提取工艺 | |
CN101805261A (zh) | 一种杜仲叶制备绿原酸精品的方法 | |
JP2008524125A (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
CN111116599B (zh) | 一种盐酸伊立替康的制备方法 | |
CN114213327A (zh) | 一种(-)-石杉碱甲的合成方法 | |
CN104530006B (zh) | 兰索拉唑的制备方法 | |
CN105732663A (zh) | 6-氨基青霉烷酸的制备方法 | |
US4150038A (en) | Conversion of hesperidin into hesperetin | |
CN114989171A (zh) | 一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺 | |
CN106399446A (zh) | 一种由脱酯液制备阿莫西林的方法 | |
CN104177301A (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
CN110698488B (zh) | 一种从罂粟壳中提取分离吗啡的方法 | |
CN109608511B (zh) | 泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺 | |
CN113773281A (zh) | 一种n-甲基紫杉醇c的制备方法 | |
US1447400A (en) | Arthur stoll | |
CN105567778A (zh) | 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法 | |
CN112358514A (zh) | 一种熊果苷的合成工艺 | |
CN1763047A (zh) | 一种制备长春瑞宾的方法 | |
CN113135842A (zh) | 一种o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯及o-叔丁基-l-丝氨酸水溶液的制备方法 | |
US20090275754A1 (en) | Narcotine Purification Process | |
CN112759570B (zh) | 一种合成辛伐他汀杂质d的方法 | |
CN106520893B (zh) | 一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法 | |
EP4083045A1 (en) | Novel method for synthesizing decursin derivative | |
AU2002244711B2 (en) | Method for purifying 20(S)-camptothecin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |