CN114989171A - 一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺，涉及它波宁提取技术领域。包括以下步骤：(1)将马铃果原料粉碎，投入提取罐，加入溶剂加热至马铃果饱和，得物料1；(2)将物料1输送到逆流提取设备中，逆流提取得浸取液；(3)浸取液分层，过滤得滤液1和杂质，杂质二次过滤得滤液2，合并滤液1和滤液2，放入浓缩罐，浓缩得油状固体；(4)将油状固体在浓缩罐中结晶，过滤得它波宁粗品；(5)将它波宁粗品在搅拌罐中加热，搅拌加入盐酸甲醇溶液，得它波宁盐酸盐粗品；(6)将它波宁盐酸盐粗品在搅拌罐中结晶，过滤，得它波宁盐酸盐精品。该方法可完全实现自动化控制，减少产品批次差异性，绿色环保，产品稳定、纯度和收率高。
Description
技术领域
本发明涉及它波宁提取技术领域，具体涉及一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺。
背景技术
非洲马铃果为一种产自非洲的夹竹桃科植物，其主要成分为它波宁和依波加因，此外还含有多糖、黄酮、挥发油等化学成分。它波宁(Tabersonnine)又名柳叶水甘草碱，由于是癌症化疗药物长春新碱的前体，受关注度最高。它波宁具有多种药用功效：降压作用、抗肿瘤作用、降血糖、利尿作用以及用于中风后遗症、缺血性高血压脑病、脑血管病引起的抑郁、焦虑不安、情绪不稳，适于早衰性脑退化的症状消除。
CN201210165108.7公开了一种基于酶水解提取马铃果中它勃宁的新工艺，该方法以干燥的马铃果种子为原料，经粉碎、石油醚脱脂、酶解、低级醇提取、减压蒸馏浓缩、干燥结晶等步骤，得到它波宁产品。该方法酶解的过程中，它波宁性质不稳定，有被降解的风险；如果脱脂不充分，将导致后续醇提过程中浸出大量的脂溶性杂质，从而影响它波宁结晶的收率和含量。
CN201810284666.2公开了从非洲马铃果中提取它波宁的方法，该方法以非洲马铃果果籽为原料，经粉碎、硫酸溶液浸泡和渗漉、过滤、大孔树脂吸附和解吸、浓缩离心等步骤，得到它波宁产品。该方法获得的它波宁产品含量偏低，且污水排放量大，环境污染严重。
专利US3758478中报道了它波宁的提取分离方法，采用有机溶剂提取，多次酸水洗涤、碱化，有机溶剂萃取，重结晶等步骤来分离纯化它波宁，该方法操作过程复杂，它波宁收率低，不利于工业化生产，并且采用苯和氯仿等有毒溶剂，对生产人员有较大的伤害。
CN201310613225.X公开了一种从马铃果中提取它波宁的清洁工艺，其是以马铃果的种子剥壳，超微粉碎，再用乙酸乙酯回流提取，浓缩，再加入TritonX-114水溶液，保温搅拌，静置萃取多次后得产品。该方法需超微粉碎、超声提取等昂贵的设备投入，步骤比较繁琐，产品中可能有大量的TritonX-114残留，不适用于工业化生产。
因此，目前亟需一种绿色、环保，能够高纯度，高收率地适合工业化生产的从非洲马铃果中提取它波宁的高效生产方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺，可完全实现自动化控制，降低成本，提高生产效率，减轻工人劳动强度，更高效并减少产品批次差异性，同时绿色环保，产品稳定、纯度和收率高。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺，包括以下步骤：
(1)将马铃果原料粉碎，投入提取罐中，加入溶剂加热至马铃果饱和，得物料1；
(2)将步骤(1)所得物料1输送到逆流提取设备中，进行逆流提取，得浸取液；
(3)浸取液分层，过滤得滤液1和杂质，杂质二次过滤得滤液2，合并滤液1和滤液2，放入浓缩罐，浓缩得油状固体；
(4)将步骤(3)所得油状固体在浓缩罐中结晶，过滤得它波宁粗品；
(5)将步骤(4)所得它波宁粗品在搅拌罐中加热，边搅拌边加入盐酸甲醇溶液，得它波宁盐酸盐粗品；
(6)将步骤(5)所得它波宁盐酸盐粗品在搅拌罐中结晶，过滤，得它波宁盐酸盐精品。
优选地，步骤(1)中，所述马铃果原料为马铃果种子。
优选地，步骤(1)中，所述粉碎是指粉碎至40-80目。
优选地，步骤(1)中，所述溶剂为亲脂性有机溶剂，进一步优选为石油醚、正己烷、环己烷、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷中的至少一种，更进一步优选为石油醚、正己烷、环己烷中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，所述加热的温度为40-80℃，进一步优选为60℃。
优选地，步骤(2)中，在逆流提取设备中，马铃果沿着水平方向与逆流提取设备中的溶剂进行流动接触，所述溶剂与步骤(1)中溶剂相同，所述溶剂的温度为40-80℃，所述流动接触的时间为0.5-4h；进一步优选地，所述溶剂的温度为60℃，所述流动接触的时间为2h。
优选地，步骤(3)中，所述过滤为使用纱布过滤。
优选地，步骤(3)中，所述二次过滤的步骤为：使用挤压机对纱布包裹着的杂质进行挤压，然后使用干净的滤布对挤压出的液体进行进一步过滤。
优选地，步骤(4)中，所述结晶的步骤为：向浓缩罐中加入结晶溶剂，然后对浓缩罐加热，启动搅拌，溶清之后停止加热，自然冷却至常温。进一步优选地，所述结晶溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮中的至少一种。进一步优选地，所述加热的温度为70-80℃。
优选地，步骤(5)中，所述加热的温度为50-60℃。
优选地，步骤(5)中，所述盐酸甲醇的质量浓度为15％。
优选地，步骤(5)中，加入盐酸甲醇溶液后，调节pH为4-5，降至10-30℃，停止搅拌，静置，离心，干燥得它波宁盐酸盐粗品。
优选地，步骤(6)中，所述结晶的步骤为：将它波宁盐酸盐粗品放入搅拌罐，加入结晶溶剂，然后对搅拌罐加热，在加热的过程中搅拌，停止加热，自然冷却至常温。进一步优选地，所述结晶溶剂为乙醇、甲醇、30％甲醇水溶液、30％乙醇水溶液中的至少一种。进一步优选地，所述加热的温度为60-70℃，加热的时间为2-3h。
和现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)该方法是以马铃果种子为原料，通过使用逆流提取设备来提取马铃果中的它波宁，使得提取的过程可完全实现自动化控制，减轻工人劳动强度，更加高效。同时减少产品批次差异性，且通过逆流提取，所生产的它波宁盐酸盐质量稳定，纯度高，含量高、收率高，适合工业化生产。
(2)该方法是一种绿色、环保的提取非洲马铃果中它波宁的方法，工艺连贯、简单，可操作性强，生产成本低。
(3)本发明生产过程中，回收的混合溶剂可套用于下一批回流提取循环使用，可真正的实现清洁生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，各个实施例所用设备材料均相同。
下述实施例中，所用的逆流提取设备为JH环形连续动态逆流提取设备，厂家为余姚市舜江机械实业有限公司。所用它波宁盐酸盐对照品来自湖南依斯康，批号20201201。
实施例1
一种逆流提取它波宁盐酸盐的高效生产工艺，其包括如下步骤：
(1)粉碎：将成熟的马铃果种子晒干、剥壳、粉碎成80目粉末，称取50Kg待用。
(2)逆流提取：将50Kg非洲马铃果原料，投入提取罐中，加入50Kg石油醚溶剂，并加热至60℃，直至马铃果饱和，马铃果饱和后将马铃果通过物料传送装置输送到逆流提取设备中，输送进去后马铃果沿着水平方向与逆流提取设备中的温度为60℃，200kg的石油醚溶剂进行流动接触2小时，接触后两者将合并，合并后得到浸取液，然后将浸取液静置1h，使其分层，分层后使用纱布将其过滤得到滤液和杂质。
(3)混合：使用挤压机对纱布包裹着的杂质进行挤压，然后使用干净的滤布对挤压出的液体进行进一步过滤，过滤后将上述得到的滤液和步骤(2)中的滤液混合。
(4)真空浓缩：将得到的混合液体放入浓缩罐，-0.09MPa，40℃浓缩至干，得到油状固体5kg。
(5)结晶：将浓缩罐得到的5kg油状固体，加入40L乙酸乙酯溶剂，然后将浓缩罐加热至75℃，在加热的过程中启动搅拌，溶清之后，停止加热，自然冷却至28℃。过滤，得到它波宁粗品3kg。
(6)它波宁盐酸盐的制备：将得到的3kg它波宁粗品放入搅拌罐的内部，然后将搅拌罐进行加热55℃，在加热的过程中启动搅拌，同时缓慢加入10L浓度为15％的盐酸甲醇溶液，调节pH为4，接着降至25℃，停止搅拌，静置1小时后，经离心，50℃干燥8小时，得到它波宁盐酸盐粗品2.8kg。
(7)精制：将得到的2.8kg它波宁盐酸盐粗品放入搅拌罐的内部，加入28L乙醇，然后对搅拌罐加热至65℃，在加热的过程中搅拌3小时，停止加热，自然冷却至25℃。过滤，干燥，得到它波宁盐酸盐精品2.3kg。
实施例2
与实施例1不同的是，步骤(2)中，溶剂为正己烷，其余皆相同。
实施例3
与实施例1不同的是，步骤(2)中，溶剂为石油醚和环己烷按照体积比2：1的混合溶剂，其余皆相同。
实施例4
与实施例1不同的是，步骤(2)中，流动接触的时间为4h，其余皆相同。
对比例1
与实施例1不同的是，步骤(1)-(3)的步骤替换为：使用加热回流方式进行提取，其余皆相同。
对比例2
与实施例1不同的是，步骤(1)-(3)的步骤替换为：使用超声波提取罐(山东百禾生物技术有限公司)进行提取，其余皆相同。
结果检测
1、产品批次差异检测
检测方法：
(1)水分：
按卡尔费休氏法第一法1测定其水分。
(2)残留溶剂：气相色谱
供试品溶液：取本品约100mg，精密称定，置20mL顶空瓶中，精密加入N,N-二甲基甲酰胺2mL，密封。
对照品溶液：取乙醇、乙酸乙酯、正己烷适量，精密称定，加二甲基甲酰胺并定量稀释制成每1mL中分别含1.5mg、250μg、和14.5μg的混合溶液，精密量取2mL，密封。
色谱条件：以6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(DB-624 30m×0.32mm，1.8μm或极性相似)；起始温度为40℃，维持3分钟，以每分钟10℃的速率升温至120℃，继续以每分钟30℃的速率升温至240℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为260℃。顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为25分钟。
(3)有关物质：液相色谱
系统适用性对照品溶液：取它波宁盐酸盐系统适用性对照品(含杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ)适量，加乙腈适量，超声使溶解并稀释制成每1mL中含它波宁盐酸盐1mg的溶液。
供试品溶液：取供试品适量，精密称定，加稀释剂适量，超声使溶解并稀释制成每1mL中含它波宁盐酸盐1mg的溶液。新鲜配制。
灵敏度溶液：精密量取供试品溶液，用稀释剂制成每1mL中含它波宁盐酸盐0.5μg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC Triart C18 4.6×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以0.05mol/L乙酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；流速为每分钟1mL；检测波长为295nm；进样体积10μL，稀释剂为乙腈。
测定法：取稀释剂、灵敏度溶液、系统适用性溶液和供试品溶液依次进样测试，记录色谱图。
(4)含量
供试品溶液：取供试品适量，精密称定，加稀释剂适量，超声使溶解并稀释制成每1mL中含它波宁盐酸盐0.2mg的溶液。
对照品溶液：取它波宁盐酸盐对照品适量精密称定，加稀释剂适量，超声使溶解并稀释制成每1mL中含它波宁盐酸盐0.2mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC Triart C18 4.6×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以0.05mol/L乙酸铵水溶液-乙腈为流动相；流速为每分钟1mL；检测波长为295nm；进样体积10μL，稀释剂为乙腈。
测定法：取稀释剂、供试品溶液和对照品溶液依次进样测试，记录色谱图。计算公式：
含量(％)＝(对照品浓度C*供试品峰面积F/对照品峰面积F)*V供试品体积/供试品M*100
收率(％)＝(它波宁盐酸盐)成品摩尔数M/(生药材它波宁质量/分子量)M*100
检测结果：
从表中结果可以看出，实施例1-4所得产物收率高、纯度高，同时批间差异小。其中，实施例3批间差异最小，证明溶剂为石油醚和环己烷按照体积比2：1的混合溶剂时，能够显著提高批间稳定性。对比例1和对比例2表明，使用加热回流提取和超声波提取罐提取它波宁盐酸盐，均存在批间差异大的问题，同时纯度和产率也明显低于本申请的逆流提取法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种它波宁盐酸盐的高效生产工艺，其特征在于，生产工艺包括以下步骤：
(1)将马铃果原料粉碎，投入提取罐中，加入溶剂加热至马铃果饱和，得物料1；
(2)将步骤(1)所得物料1输送到逆流提取设备中，进行逆流提取，得浸取液；
(3)浸取液分层，过滤得滤液1和杂质，杂质二次过滤得滤液2，合并滤液1和滤液2，放入浓缩罐，浓缩得油状固体；
(4)将步骤(3)所得油状固体在浓缩罐中结晶，过滤得它波宁粗品；
(5)将步骤(4)所得它波宁粗品在搅拌罐中加热，边搅拌边加入盐酸甲醇溶液，得它波宁盐酸盐粗品；
(6)将步骤(5)所得它波宁盐酸盐粗品在搅拌罐中结晶，过滤，得它波宁盐酸盐精品。
2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为亲脂性有机溶剂。
3.根据权利要求2所述的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述加热的温度为40-80℃。
6.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，步骤(2)中，在逆流提取设备中，马铃果沿着水平方向与逆流提取设备中的溶剂进行流动接触，所述溶剂与步骤(1)中溶剂相同，所述溶剂的温度为40-80℃，所述流动接触的时间为0.5-4h。
7.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，步骤(4)中，所述结晶的步骤为：向浓缩罐中加入结晶溶剂，然后对浓缩罐加热，启动搅拌，溶清之后停止加热，自然冷却至常温。
8.根据权利要求7所述的生产工艺，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮中的至少一种，所述加热的温度为70-80℃。
9.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，步骤(5)中，所述加热的温度为50-60℃，加入盐酸甲醇溶液后，调节pH为4-5，降至20-30℃，停止搅拌，静置，离心，干燥得它波宁盐酸盐粗品。
10.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，步骤(6)中，所述结晶的步骤为：将它波宁盐酸盐粗品放入搅拌罐，加入结晶溶剂，然后对搅拌罐加热，在加热的过程中搅拌，停止加热，自然冷却至常温；
所述结晶溶剂为乙醇、甲醇、30％甲醇水溶液、30％乙醇水溶液中的至少一种，所述加热的温度为60-70℃，加热的时间为2-3h。
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