CN1763047A - 一种制备长春瑞宾的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成和纯化长春瑞宾的新方法，该方法以硫酸长春碱为原料，用超声空化方式取代以往的搅拌方式，并用负压干柱层析方法对其进行纯化得到高纯度长春瑞宾，可作为合成临床用药酒石酸长春瑞宾的原料。使用该方法得到长春瑞宾的纯度和收率都有所提高，并且大大缩短了反应时间，提高了反应效率，生产周期短，更适用于工业化生产，经此方法合成的长春瑞宾经负压干柱层析方法纯化得产品纯度达98％以上，总收率在24％以上。

Description

一种制备长春瑞宾的方法
所属技术领域：
本发明涉及一种抗癌药长春瑞宾的制备及纯化工艺。特别涉及一种利用超声空化和负压干柱层析方法合成及纯化长春瑞宾的方法。
背景技术：
长春瑞宾(商品名诺维本)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物，将单制剂的长春瑞宾与顺铂合用成为不可切除的晚期的非小细胞性肺癌患者的一线治疗药物，在治疗乳腺癌、淋巴癌、卵巢癌方面也是首选药物，在欧美许多国家注册销售。由于其卡兰他汀环的结构不同于其它长春碱类生物碱，由原来的9元环变为8元环，而使其比长春碱、长春新碱、长春酰胺等神经毒性小而具有更强的抗肿瘤活性，且其市场价格昂贵。本发明以超声空化为发应动力，同时进行氮气保护和避光处理，使反应时间大大缩短，并且转化率有了很大的提高，易于大规模工业化生产；同时本发明采用快速、简单、易操作的负压上行柱层析方法来纯化长春瑞宾粗品，可缩短纯化周期，节省溶剂用量，可以弥补传统的正压下行柱层析周期长、溶剂用量大等不足。因此具有很好的开发前景。
发明内容：
本发明目的在于提供一种快速合成和纯化长春瑞宾的工艺。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：将长春花粗提物硫酸长春碱粗品纯化后，经分子内脱水反应得到脱水长春碱；脱水长春碱与间氯过氧苯甲酸超声空化反应得到脱水长春碱-N-氧化物；脱水长春碱-N-氧化物与三氟乙酸酐、四氢呋喃超声空化反应，得到长春瑞宾；产物通过负压干柱层析方法进行纯化，得到高纯度的长春瑞宾。
本发明的优点：
1、取代了传统的搅拌反应方式，采用超声空化为反应动力进行长春瑞宾的合成；
2、反应过程采取氮气保护、避光等措施，使转化率提高；
3、取代了传统的常压下行、减压下行、加压下行柱层析等纯化方法，采用负压上行干柱层析方法对合成的长春瑞宾粗品进行纯化。
4、长春瑞宾纯度在98％以上；
5、具有生产周期短，提高反应率，溶剂用量少，可进行工业化生产等优点；
具体实施方案：
下面对本发明的实施方案作进一步详细描述：
(1)脱水长春碱(b)的制备：
氮气保护下将硫酸长春碱(a)溶于N，N-二甲基甲酰胺，0℃滴入氯化亚砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液室温超声空化反应：
(2)脱水长春碱-N-氧化物(c)的制备：
将脱水长春碱(b)溶于二氯甲烷，氮气保护下加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室温超声空化反应：
(3)长春瑞宾的(d)制备：
氮气保护下将脱水长春碱-N-氧化物(c)溶于二氯甲烷中，0℃下加入三氟乙酸酐超声空化反应后，溶于四氢呋喃，加水超声空化反应：
Figure A20051001037700072
(4)长春瑞宾的纯化：
用负压震荡灌柱装置干法制备硅胶柱，将此硅胶柱进行负压上行展开，从柱底部进样；展到柱顶后，进行分段切割；所得硅胶段用洗脱剂洗脱，洗脱液过滤后减压浓缩，浓缩液滴入水中，析出结晶，离心；将沉淀用乙醇水饱和溶液重结晶后得到高纯度长春瑞宾。
实施例1：硫酸长春碱(a)制备脱水长春碱(b)
Figure A20051001037700081
称取硫酸长春碱2g，在氮气保护下溶于30ml无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃下滴入氯化亚砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4ml氯化亚砜溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中)，室温超声空化反应约80min，TLC跟踪至无原料点时终止反应，加入冰水160ml，用氨水调PH＝9，乙醚萃取3次，每次120ml，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，N2保护下甲醇重结晶得脱水长春碱1.26g，纯度82％，收率59.2％。
实施例2：脱水长春碱(b)制备脱水长春碱-N-氧化物(c)
Figure A20051001037700082
称取脱水长春碱1.25g，溶于37ml无水二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(0.37g间氯过氧苯甲酸溶于18.5ml二氯甲烷中)，室温超声空化反应10min，将反应液倒入11ml饱和碳酸钠溶液中，用185ml氯仿萃取后，用等体积饱和氯化钠溶液洗涤，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，40℃减压回收溶剂，得剩余物。
实施例3：脱水长春碱-N-氧化物制备长春瑞宾
Figure A20051001037700091
将上述剩余物在氮气保护下溶于7.4ml无水二氯甲烷，0℃下加入三氟乙酸酐1ml，保温超声空化反应30min，减压回收溶剂(不加热)得剩余物，将剩余物溶于29.6ml四氢呋喃，加水0.11ml，室温超声空化反应30min，将反应液倒入25ml饱和氯化钠溶液中，用150ml氯仿萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至PH＝7，氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得剩余物0.73g，纯度71％，收率42.2％。
实施例4：长春瑞宾的纯化
取空心PVC管用负压震荡灌柱装置干法灌入活化硅胶，上下震荡，装填密实、均匀后，将硅胶柱接入负压层析装置。将上述长春瑞宾粗品用少量展开剂溶解，进样阀进样，展开剂从柱下端的进样阀进入，负压上行展开，当展开剂前沿到达柱顶后，卸掉负压，停下层析过程，将层析柱从装置中取下，将柱子切割，无水乙醇超声洗脱各段，TLC检测后合并各段洗脱液；洗脱液用0.22μm的中空纤维膜过滤后，40℃减压浓缩，得浓缩液，将浓缩液滴入二次蒸馏水中，析出白色絮状沉淀，离心；将沉淀用乙醇水饱和溶液重结晶后得到纯度为98％的长春瑞宾304mg，长春瑞宾的总收率为24.8％。

Claims (8)

1、一种制备长春瑞宾的方法，包括如下步骤：
(1)脱水长春碱(b)的制备：
硫酸长春碱(a)与氯化亚砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液超声空化反应脱水，得到脱水长春碱(b)：
Figure A2005100103770002C1
(2)脱水长春碱-N-氧化物(c)的制备：
脱水长春碱(b)与间氯过氧苯甲酸超声空化反应氧化，得到脱水长春碱-N-氧化物(c)：
Figure A2005100103770002C2
(3)长春瑞宾的(d)制备：
脱水长春碱-N-氧化物(c)与三氟乙酸酐超声空化反应开环，重排后得到长春瑞宾(d)：
Figure A2005100103770003C1
(4)长春瑞宾(d)的纯化：
长春瑞宾粗品经负压上行干柱层析进行纯化。
2、按照权利要求1所述的步骤(1)、(2)、(3)中的超声空化反应是指反应动力为超声波。
3、按照权利要求1所述的步骤(1)的特征在于在干燥的反应瓶中将硫酸长春碱溶于无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃下滴入氯化亚砜的N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温超声空化反应，致反应完全。
4、按照权利要求1所述的步骤(2)的特征在于在干燥的反应瓶中将脱水长春碱溶于无水二氯甲烷，室温下加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室温超声空化反应，致反应完全。
5、按照权利要求1所述的步骤(3)的特征在于在干燥的反应瓶中将脱水长春碱-N-氧化物溶于二氯甲烷中，0℃下滴入三氟乙酸酐，保温超声空化反应后，于四氢呋喃中加水重排得到长春瑞宾粗品。
6、按照权利要求1所述的步骤(4)的特征在于取空心PVC管用负压震荡灌柱装置干法灌入活化硅胶，上下震荡，装填密实、均匀后，将硅胶柱接入负压层析装置。将上述长春瑞宾粗品用少量展开剂溶解，进样阀进样，展开剂从柱下端的进样阀进入，负压上行展开，当展开剂前沿到达柱顶后，卸掉负压，停下层析过程，将层析柱从装置中取下，将柱子切割，无水乙醇超声洗脱各段，TLC检测后合并各段洗脱液；洗脱液用0.22μm的中空纤维膜过滤后，40℃减压浓缩，得浓缩液，将浓缩液滴入二次蒸馏水中，析出白色絮状沉淀，离心；将沉淀用乙醇水饱和溶液重结晶后得到高纯度长春瑞宾。
7、按照权利要求1所述的步骤(1)、(2)、(3)中的反应条件均为氮气保护，并在避光或节能日光灯下进行。
8、按照权利要求1所述的步骤(1)、(2)、(3)中的各反应产物直接进行下一步反应，各反应物的使用量是理论量。
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