CN103936769B - 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高光学纯脱水长春碱的方法，包括下列步骤：步骤1，将长春质碱在过氧化物和固体酸性催化剂作用下氧化，得到N‑氧代长春质碱；步骤2，N‑氧代长春质碱与文朵灵在还原剂作用下直接耦合，得到C16‑位为S‑型和R‑型光学异构体的脱水长春碱光学混合物；步骤3，光学混合的脱水长春碱与手性有机酸反应，再经碱化即制得光学纯的脱水长春碱。本发明提供的高光学纯脱水长春碱的合成方法原料相对廉价易得，反应条件温和，操作简便，对环境友好，合成效率高，产物纯度高，催化剂可重复使用，适于工业化生产，为制备高光学纯脱水长春碱提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种高光学纯脱水长春碱的制备新方法。
背景技术
长春碱是从长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱，又被称为长春花碱，属于双吲哚类生物碱，对其环上进行修饰，就可以衍生出许多具有抗癌活性的生物碱药物。
长春瑞滨(式A)，就是由长春碱半合成而来，在长春花碱的结构上进行化学修饰，将九元环变成了八元环，导致了其具有更强的亲脂性和更高的组织保持力，因而具有抗肿瘤谱广，毒副反应小的优点。长春瑞滨的四个氮原子中有两个显碱性，可与适当的酸成盐。目前国内外使用最多的长春瑞滨药物为成盐后的产品——酒石酸长春瑞滨。
酒石酸长春瑞滨的制备一般以式(I)化合物脱水长春碱为起始物质，经溴化、缩环、成盐等步骤制备长春瑞滨及其可药用盐。因此，式(I)化合物脱水长春碱是制备长春瑞滨及其可药用盐的重要原料，对酒石酸长春瑞滨的的化学合成具有重要意义。
目前已有关于式(I)化合物脱水长春碱制备的报道，主要有三种制备方法：
专利CN1552715A和中国医药工业杂志，1999，30，6中公开了脱水长春碱的制备方法：
该方法以硫酸长春碱在脱水剂三氯化磷、二氯亚砜或威尔斯迈尔试剂作用下脱水制备式(I)化合物脱水长春碱。
该合成路线中起始原料硫酸长春碱在长春花中的含量很低，且其本身也是抗肿瘤药，因此，原料市场供应不足，价格昂贵；另外，脱水剂皆为对环境污染的卤素试剂或由含卤素的试剂，因此，极大地限制了该方法的工业化应用。
专利US4918011中也公开了脱水长春碱的制备方法：
该方法以长春质碱、文朵灵为原料在过氧化物酶及少量的过氧化氢和氯化锰作用下反应后，再经过量硼氢化钠还原制得脱水长春碱。
该合成路线中的起始原料长春质碱和文朵灵在长春花中的含量相对较高，因此，原料相对便宜。但该路线中的过氧化物酶催化剂不易得到，且收率较低，最高收率不超过50％，因此，也限制了该方法的工业化应用。
专利US4778885和CN101037446A也公开了以长春质碱、文朵灵为原料制备脱水长春碱的方法，是将两个原料经三氯化铁和浓盐酸作用后，再经硼氢化钠作用制得脱水长春碱。该方法原料相对易得便宜，但反应收率较低(CN101037446A中为34.29％)，另外，该合成方法还会产生环氧长春碱、长春任、3′,4-脱水长春碱以及长春碱等杂质，这些杂质的结构与脱水长春碱相近，因此，也很难分离。
文献J.Am.Chem.Soc.,1976，98，7017是将长春质碱用过氧酸氧化后与三氟醋酐作用，再与文朵灵缩合，然后用大剂量的硼氢化钠还原，最后经过色谱分离可得脱水长春碱。该方法反应步骤长，反应过程中需用昂贵的三氟醋酐等试剂，还需用大量的液体强酸和强碱为催化剂和还原剂，后处理中需用大量的碱和酸中和及水洗以除去强酸和强碱，易产生三废，污染环境，收率低，成本高。另外，该方法易在脱水长春碱的C16-位产生R-型光学异构体(含量约为20％)，该异构体与S-型异构体极性接近，很难分离。文献J.Am.Chem.Soc.,1976，98，7017和中国医药工业杂志，2010,41,645都报道了该R-型光学异构体，并分别用制备型薄层色谱和柱色谱进行分离。很显然，这些方法不太适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备脱水长春碱的技术中成本高、合成效率低、分离提纯困难、产物纯度低，污染环境，不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种有效的制备高光学纯脱水长春碱的方法，该方法原料相对廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、催化剂可重复使用、产物纯度高、对环境友好，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(III)化合物在过氧化物和固体酸性催化剂作用下氧化，得到式(V)化合物；步骤(2)，式(V)化合物与式(IV)化合物在还原剂作用下直接耦合，得到C16-位为S-型和R-型光学异构体的式(I)化合物光学混合物；步骤(3)，光学混合的式(I)化合物与手性有机酸反应，再经碱化即制得光学纯的(I)化合物脱水长春碱。
制备路线为：
所述的步骤(1)的催化剂为自制的二氧化硅负载磷钨酸催化剂(PW12/SiO2)，该催化剂制备简单，以磷钨酸和正硅酸乙酯为原料，常规反应即可大量制备。
该催化剂催化效率高，其用量仅为式(II)化合物质量的1～5％即可。
所述的步骤(1)的催化剂反应后经过滤晾干后可直接循环使用，催化剂可重复使用5次以上，每重复使用1次，催化活性约下降2％。
所述的步骤(1)中的过氧化物为廉价的过氧化氢，且其与式(II)化合物的摩尔比为1.4～3∶1。
所述的步骤(1)操作简单，反应条件温和，反应混合物在室温下搅拌即可。
所述的步骤(2)的还原剂为二氧化硫脲，该还原剂易制备，还原能力强、稳定性好、无污染，其用量为式(IV)化合物质量的1～2倍。
所述的步骤(2)中的反应温度为60～80℃。
通过步骤(2)反应后得到的为C16-位具有S-型和R-型两个光学异构体混合的脱水长春碱，其中C16-位为S-型的含量为85～90％，R-型的含量为10～15％。
所述的步骤(3)中的手性羧酸为L-扁桃酸，L-酒石酸、L-乳酸等，其中优选L-扁桃酸。
用本工艺制备的式(I)化合物脱水长春碱的总收率达75％以上，光学纯度可达99％。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物N-氧代长春质碱的制备
将0.1mol长春质碱、2mmol新制的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反应瓶中，再加入0.2mol过氧化氢，搅拌混合均匀。在室温下搅拌反应1h，停止反应，过滤催化剂，催化剂晾干后可重复使用。向滤液中加入50mL蒸馏水，分出有机层，干燥后减压蒸去溶剂，得白色固体，mp215～217℃，收率98％。
实施例2式(III)化合物N-氧代长春质碱的制备
将0.1mol长春质碱、2mmol回收的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反应瓶中，再加入0.25mol过氧化氢，搅拌混合均匀。室温搅拌反应1.5h，停止反应，过滤催化剂。向滤液中加入50mL蒸馏水，分出有机层，干燥后减压蒸去溶剂，得白色固体，mp215～217℃，收率96％。
实施例3光学混合的式(I)化合物的制备
将20mmol式(III)化合物、30mmol二氧化硫脲、40mmol氢氧化钠、2mmol三乙基苄基氯化铵和100mL水加入反应瓶中，再加入20mmol式(IV)化合物，搅拌混合均匀。在70℃下搅拌反应2h，停止反应，过滤。向滤液中加入100mL二氯甲烷，室温搅拌反应10min，静置，分出有机层，水层再用400mL二氯甲烷分两次萃取，合并有机层，并分别用饱和氯化钙溶液和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂，得粗品。粗品用乙醇重结晶，得白色固体，收率92％。用手性色谱柱检测，其中C16-位为S-型的含量为90％，R-型的含量为10％。
实施例4光学纯的式(I)化合物的制备
将20mmol光学混合的式(I)化合物(C16-位为S-型的含量为90％，R-型的含量为10％)和90mL乙酸乙酯和10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌使溶解，再加入20mmol L-扁桃酸的乙酸乙酯溶液100mL，室温搅拌30min后放入冰箱静置冷却2h，过滤析出的固体，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后干燥。将得到的固体溶于50mL乙酸乙酯和50mL水中，室温搅拌下滴入5mol/LNaOH溶液至pH10～11，分出乙酸乙酯层，干燥后减压蒸去溶剂，得白色固体，mp207～209℃，收率84％，ee值99％。
Claims (1)
1.一种高光学纯脱水长春碱的制备方法，其特征在于该制备方法的反应式为：
所述反应式中的催化剂为可循环使用的固体酸PW12-SiO2，且其用量为式(II)化合物质量的1～5％；所述反应式中的还原剂为二氧化硫脲，且其用量为式(IV)化合物质量的1～2倍；所述反应式中的手性酸为L-扁桃酸，L-酒石酸、L-乳酸；所述合成方法的具体步骤为本技术领域的常规合成方法步骤。
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