CN103193598A - 顺式对薄荷基-3,8-二醇的定向合成制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种重要的医药化工原料对薄荷基-3，8-二醇的合成。其是以天然香茅提取的香茅醛为半合成原料，经过酸催化加成环合得到高含量单一构型的对薄荷基-3，8-二醇，然后经精馏和结晶分离纯化得到高纯度合格产品。主要特征在于反应中采用新的固体酸性催化剂和特殊的相转移催化剂降低了反应温度，提高的产品单一构型收率；并使用专有的精馏设备进行粗品分离纯化，效率高、粗分效果极佳；且关键纯化采用深低温程序结晶重结晶法，得到纯度极高的产品。

Description

顺式对薄荷基-3,8-二醇的定向合成制备工艺
技术领域
本发明涉及一种重要的医药化工原料——对薄荷基-3，8-二醇的合成。对薄荷基-3，8-二醇是生物医药和精细化工重要原料，本发明以含量85％以上香茅醛为原料，一步法合成。并以柱层析和结晶重结晶法纯化得到高纯度对薄荷基-3，8-二醇。将高纯度对薄荷基-3，8-二醇与抗菌活性化合物蛇床子素配伍，制备得到高效、对人体无害杀虫剂，在医药、食品、化妆品、日化和农药方面都有很广泛的前景。 
背景技术
对薄荷基-3，8-二醇(又名：孟二醇，对孟烷-3，8-二醇，英文简写：PMD，p-menthane-3，8-diol)，由于其熔点低，广泛被用于食品添加剂的凉味剂。在医药方面，主要是添加在药用辅料里面，促进药物的透皮吸收。化妆品方面也是以促进透皮吸收为主，同时还有消炎止痒作用。日化和农药则主要用于驱除剂和杀虫剂。对薄荷基-3，8-二醇天然主要来源于澳大利亚一种桉树Eucalyptus citriodora，其含天然对薄荷基-3，8-二醇的驱蚊关键成分也叫做柠檬胺油，产品名为citriodiol。目前，全球对对薄荷基-3，8-二醇和柠檬胺油的需求约在20000吨/年，其中来源于桉树Eucalyptus citriodora天然产品仅占30％，主要产自澳大利亚、印度等国。其他则是通过合成和半合成制备，其中德国德之馨和日本高砂占到约85％以上，中国在天然和合成对薄荷基-3，8-二醇方面还是空白。将对薄荷基-3，8-二醇与其他各种医药或者精细化学品组合，可以制成一系列防蚊、驱蚊的医药和日化产品。而将其与一些抗菌活性成分配伍合用，则可以制备消炎抗菌产品效果良好。 
虽然天然的对薄荷基-3，8-二醇的活性更好，但是其价格昂贵。而且，从近年的用量统计来看，还在不停的以每年10％的速度上升，所以大量合成对薄荷基-3，8-二醇是必然趋势。同时，还可以应用定向合成技术，合成优势活性的对薄荷基-3，8-二醇光学异构体。目前，对薄荷基-3，8-二醇的制备方法主要有以下一些：Yoshifumi Y.等(Yoshifumi Y.，Haruki T.，Yoko Y.A Practical and Efficient Synthesis of p-Menthane-3，8-diolsOrganic.Process Research&Development，2000，4，159-161)报道以(+)香茅醛为原料半合成，以不同浓度稀硫酸作为催化剂，不同时间和不同温反应得到产率60～80％的对薄荷基-3，8-二醇。而Toma′sˇVaneˇk等(Toma′sˇVaneˇk，Michal Novotny′，Radka Podlipna′，David
Figure BSA00000864904700011
and Irena Valterova′.Biotransformation of Citronellal by Solanum aviculare Suspension Cultures：Preparation of p-Menthane-3，8-diols and Determination of Their Absolute Configurations.J.Nat.Prod.2003，66， 1239-1241)以生物合成法将天然香茅醛转化为对薄荷基-3，8-二醇，但是其副产物比例较高，导致终产物难以纯化。上述合成的都是顺反对薄荷基-3，8-二醇混合物，文献报道，其中顺式对薄荷基-3，8-二醇其在防蚊驱虫方面的活性要远远优于反式对薄荷基-3，8-二醇。高品质对薄荷基-3，8-二醇是不含或者含少量反式结构的，这就要求在合成时尽量控制产品构型，以便是分离纯化步骤简单，同时保持较高产率。 
关于对薄荷基-3，8-二醇的制备方法国内文献未见报道，国内也无厂家生产。上述已有的国外文献报道之方法的产率以单一构型对薄荷基-3，8-二醇均不超过10％，成本过高，导致目前该原料国际市场价格极高，很难在日化产品里大量推广应用。本发明之新工艺针对以上产率低、副产物多不宜分离纯化、后处理的复杂的缺点，创新出了一条集高效催化高选择性定向合成、精馏纯化和结晶精制的工艺，得到比例极高的顺式产物，经纯化可得纯度大于98％的顺式对薄荷基-3，8-二醇。 
本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)以普通含香茅醛的混合天然植物油为原料，采用新的固体酸性催化剂。(2)筛选出了特殊的相转移催化剂加快了反应进程，降低了反应温度，提高的产品单一构型收率。(3)设计使用了专有的精馏设备进行粗品分离纯化，效率高、粗分效果极佳。(4)关键纯化采用深低温程序结晶重结晶法，得到纯度极高的产品，其活性完全好于天然对薄荷基-3，8-二醇。该工艺是生产对薄荷基-3，8-二醇的绿色环保、低碳高效的生产工艺，对于产品的生产和市场推广应用有非常大的意义。 
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有对薄荷基-3，8-二醇合成技术的缺点，建立高效的创新工业化工艺路线。其产品质量完全达到国内外相关标准要求。 
本发明的目的通过以下技术方案实现(合成路线见附图1)： 
具体步骤如下： 
1、以天然提取的75-85％含量的香茅醛为原料，以香茅醛原料3-10体积的去离子水为溶剂，并加入0.1-3％的相转移催化剂，加入酸调pH值至约3左右，维持反应温度不超过30℃，反应约2-4h，薄层层析监控原料香茅醛剩余小于1％可停止反应。 
2、反应液后处理包括如下步骤，先迅速降温至5℃以下，缓慢加无机弱酸强碱盐调pH值为中性左右，再静置分层，分出有几层以20L去离子水再洗一次，再收集有机相，以无水无机盐干燥剂干燥过夜。干燥过滤得到的有机相经过精馏装置先分出低沸点溶剂和杂质，再减压蒸馏得到含量95％以上的对薄荷基-3，8-二醇。 
3、将上步得到对薄荷基-3，8-二醇粗品，加入1-5％的去离子水，并置于-20℃冰箱中结 晶过夜，得到晶体低温抽虑，可得到纯度大于98％的顺式对薄荷基-3，8-二醇，气相色谱检验含量大于99％。 
本发明提供了定向半合成顺式对薄荷基-3，8-二醇的高效方法，以天然香茅提取的香茅醛为半合成原料，经过酸催化加成环合得到高含量单一构型的对薄荷基-3，8-二醇，然后经精馏和结晶分离纯化得到高纯度合格产品。本方法生产程序绿色环保，是对农业产品香茅的价值深化提升，有非常大的经济和社会效益。 
附图说明
图1为对薄荷基-3，8-二醇合成反应式。 
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。 
实施例1对薄荷基-3，8-二醇的合成 
量取香85％含量茅醛8.0kg于150L不锈钢反应釜中，加入去离子水50L，称取聚乙二醇6000约200g，再投入对甲苯磺酸100g，通氮气二次赶走反应釜内氧，再于室温高速搅拌反应。3h后可通过取样口取样TCL分析，香茅醛约剩余不到1％即可停止反应。迅速在不锈钢反应釜夹套通入冰盐水，至反应液温度低于5℃，加入无水碳酸钾45g调pH值为中性。 
实施例2对薄荷基-3，8-二醇的分离 
实施例1得到反应液，经过静置分层后，分离出有几层，以去离子水再洗一次，收集有机相，以无水无水硫酸钠1kg干燥过夜。干燥过滤得到的有机相至于25L精馏装置，精馏塔填充物无玻璃弹簧，塔高50cm，直径5cm，先于80℃、负压0.2mPa分出低沸点溶剂和杂质，再加热至100℃，负压0.05mPa蒸馏得到含量95％以上的对薄荷基-3，8-二醇。 
实施例3顺式对薄荷基-3，8-二醇的精制 
将上步得到对薄荷基-3，8-二醇粗品，置于不锈结晶罐，搅拌加入3％的去离子水，并于-20℃结晶过夜，得到晶体低温抽虑，得到纯度大于98％的顺式对薄荷基-3，8-二醇，气相色谱检验含量大于99％的顺式对薄荷基-3，8-二醇2.5kg，一次收率以香茅醛计大于36％。 

Claims (9)

1.顺式对薄荷基-3，8-二醇的定向合成制备工艺，其中所述方法包括以天然含量75-85％的香茅提取物香茅醛为原料，以水为溶剂，加均相催化剂和酸催化环合得到对薄荷基-3，8-二醇。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂水为去离子水，水量为香茅醛体积的3-10倍。
3.根据权利要求1的方法，其中所述均相催化剂为聚乙二醇类、环状冠醚类和季铵盐类等，使用量为0.1-3％。
4.根据权利要求1的方法，其中所述酸催化剂为无机强酸盐硫酸氢钾、硫酸氢钠，有机强酸对价苯磺酸、甲磺酸，路易斯酸无水三氯化铝、氯化锌等，加入量为调体系pH值为3左右为宜。
5.根据权利要求1的方法，其中所述反应温度控制在0-30℃，反应时间控制在2-4h。
6.根据权利要求1的方法，其中所述终止反应包括夹套投入冰盐水，降温至体系5℃以下，再以无水碳酸钾、无水碳酸钠等弱酸强碱盐调pH值为中性。
7.根据权利要求6的方法，其中所述反应体系终止反应并调完pH值后，静置分层，分出有机相再以去离子水洗一次，体积为香茅醛原料的2-5倍，分出有几层以无水硫酸钠、无水氯化钙等无机盐干燥过夜。
8.根据权利要求7的方法，其中所述有机相分出后精馏分离对薄荷基-3，8-二醇，包括步骤80℃、负压0.2mPa分出低沸点溶剂和杂质，再加热至100℃，负压0.05mPa蒸馏得到含量95％以上的对薄荷基-3，8-二醇。
9.根据权利要求8的方法，其中所述对薄荷基-3，8-二醇粗品，置于不锈钢结晶罐，搅拌加入3％的去离子水，并于-20℃结晶过夜，得到晶体低温抽滤，得到纯度大于98％的顺式对薄荷基-3，8-二醇，气相色谱检验含量大于99％的顺式对薄荷基-3，8-二醇。
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