CN101875603B - 截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法，是向氢氧化钾水溶液中加入截短侧耳素醇溶液，加热回流反应生成姆替林，反应完毕后，将反应液除去醇，剩余溶液用乙醚萃取，收集乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入干燥剂干燥脱水，滤过，滤液除去乙醚得姆替林粗品；将姆替林粗品用二氯甲烷溶解后，在搅拌条件下缓慢加入正己烷至晶体完全析出，滤过，滤饼干燥，即得姆替林纯品；本发明方法具有生产周期短，操作简便，产物收率高、纯度高，生产成本低等优点，适合工业化大规模生产。

Description

截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，特别涉及截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法。
背景技术
截短侧耳素(pleuromutilin，1)是由高等真菌产生的一种二萜类兽用抗生素，具有独特的抗菌活性及不易发生交叉耐药性等优点，但由于存在半衰期短、水溶性差等缺点，限制了其作为人用抗生素的使用。截短侧耳素的构效关系研究表明其C-14位侧链的修饰可改变其活性。由此，目前已成功开发出新型兽用衍生物泰妙菌素(tiamulin，2)、沃尼妙林(valnemulin，3)以及人用衍生物retapamulin(4)，这些衍生物的水溶性和抑菌活性均较截短侧耳素有较大提高，预示了截短侧耳素类抗生素深入开发应用的良好前景。
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姆替林(mutilin，5)是截短侧耳素C-14位羟乙酸基水解后的产物，是半合成生产截短侧耳素类抗生素的重要中间体。目前未见有关姆替林制备方法的研究报道。此外，研究还发现，截短侧耳素及其衍生物虽然可以在多种中等极性有机溶剂中结晶，但结晶生长速率较慢。在姆替林的制备过程中，若需较充分完成结晶过程，通常需要低温静置48小时以上，耗时较长。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法，具有生产周期短，操作简便，产物收率高、纯度高，生产成本低等优点，适合工业化大规模生产。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法，包括以下步骤：
a、向氢氧化钾水溶液中加入截短侧耳素醇溶液，加热回流反应生成姆替林；
b、将步骤a所得反应液除去醇，剩余溶液用乙醚萃取，收集乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入干燥剂干燥脱水，滤过，滤液除去乙醚得姆替林粗品；
c、将步骤b所得姆替林粗品用二氯甲烷溶解后，在搅拌条件下缓慢加入正己烷至晶体完全析出，滤过，滤饼干燥，即得姆替林纯品。
进一步，所述步骤a是在室温下向浓度为5～7mol/L的氢氧化钾水溶液中滴加质量体积百分浓度为10％～15％的截短侧耳素醇溶液，氢氧化钾水溶液的体积为截短侧耳素醇溶液体积的3～10倍，滴加完毕后，水浴加热回流反应1～4小时生成姆替林；
进一步，所述步骤c是将姆替林粗品用预热至35～40℃的二氯甲烷刚好完全溶解后，再在搅拌条件下缓慢加入正己烷，至溶液产生浑浊而后又变澄清时停止加入正己烷，滤过，滤饼干燥，即得姆替林纯品。
本发明的有益效果在于：本发明首先确定了高效水解截短侧耳素生成姆替林的适宜反应条件，其次在姆替林粗品的重结晶过程中创新性地加入第二种溶剂(非极性溶剂环己烷)以降低姆替林在中等极性有机溶剂(二氯甲烷)中的溶解度，使溶液达到过饱和状态而快速重结晶，具有生产周期短，操作简便，产物收率高、纯度高，生产成本低等优点，适合工业化大规模生产。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
图1为原料截短侧耳素的高效液相色谱图；
图2为实施例1所得姆替林纯品的高效液相色谱图；
图3为实施例2所得姆替林纯品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中使用的原料截短侧耳素由本实验室通过高产截短侧耳素的真菌发酵提取而得(黄宇琪等.截短侧耳素产生菌的鉴定及发酵培养基初筛.四川大学学报(自然科学版)，第45卷，第3期，699-702，2008年6月；张翔等.截短侧耳素的溶剂提取工艺优化.食品与发酵工业杂志，第35卷，第5期，151-155，2010年5月)，所得截短侧耳素经高效液相色谱法测定纯度为86.4％(图1)。
实施例1
截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备包括以下步骤：
a、在室温下向浓度为5mol/L的氢氧化钾水溶液200mL中滴加溶有截短侧耳素2.0g的甲醇溶液20mL，滴加完毕后，80℃水浴回流反应3小时生成姆替林；
b、将步骤a所得反应液减压蒸馏除去甲醇，剩余溶液用乙醚萃取3次，第1次加入乙醚200mL，第2、3次各加入乙醚50mL，合并3次乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入无水硫酸镁干燥脱水，滤过，滤液减压蒸馏除去乙醚得姆替林粗品；
c、将步骤b所得姆替林粗品用预热至40℃的二氯甲烷刚好完全溶解后(约加入二氯甲烷5mL)，再在搅拌条件下缓慢加入正己烷，至溶液产生浑浊而后又变澄清时停止加入正己烷(约加入正己烷7mL，溶液产生浑浊表示晶体开始形成，溶液由浑浊变澄清表示晶体已经完全析出，此时晶体沉淀于溶液底部)，滤过，滤饼干燥，得姆替林纯品1.658g，经高效液相色谱法测定纯度为89.5％(图2)。
实施例2
截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备包括以下步骤：
a、在室温下向浓度为7mol/L的氢氧化钾水溶液280mL中滴加溶有截短侧耳素10.0g的甲醇溶液75mL，滴加完毕后，沸水浴回流反应3小时生成姆替林；
b、将步骤a所得反应液减压蒸馏除去甲醇，剩余溶液用乙醚萃取3次，第1次加入乙醚450mL，第2、3次各加入乙醚200mL，合并3次乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入无水硫酸镁干燥脱水，滤过，滤液减压蒸馏除去乙醚得姆替林粗品；
c、将步骤b所得姆替林粗品用预热至40℃的二氯甲烷刚好完全溶解后(约加入二氯甲烷20mL)，再在搅拌条件下缓慢加入正己烷，至溶液产生浑浊而后又变澄清时停止加入正己烷(约加入正己烷30mL，溶液产生浑浊表示晶体开始形成，溶液由浑浊变澄清表示晶体已经完全析出，此时晶体沉淀于溶液底部)，滤过，滤饼干燥，得姆替林纯品8.2g，经高效液相色谱法测定纯度为95.6％(图3)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (1)

1.截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、在室温下向浓度为5～7mol/L的氢氧化钾水溶液中滴加质量体积百分浓度为10％～15％的截短侧耳素醇溶液，氢氧化钾水溶液的体积为截短侧耳素醇溶液体积的3～10倍，滴加完毕后，水浴加热回流反应1～4小时生成姆替林；
b、将步骤a所得反应液除去醇，剩余溶液用乙醚萃取，收集乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入干燥剂干燥脱水，滤过，滤液除去乙醚得姆替林粗品；
c、将步骤b所得姆替林粗品用预热至35～40℃的二氯甲烷刚好完全溶解后，再在搅拌条件下缓慢加入正己烷，至溶液产生浑浊而后又变澄清时停止加入正己烷，滤过，滤饼干燥，即得姆替林纯品。
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HELMUT EGGER, et al..NEW PLEUROMUTILIN DERIVATIVES WITH ENHANCED ANTIMICROBIAL ACTIVITY I. SYNTHESIS.《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》.1976,第XXIX卷(第9期),第915-922页.
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