CN103214534A

CN103214534A - 一种3’-脱氧腺苷的制备方法

Info

Publication number: CN103214534A
Application number: CN 201310177347
Authority: CN
Inventors: 时贞平; 李璇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-05-15
Filing date: 2013-05-15
Publication date: 2013-07-24

Abstract

本发明是一种3’-脱氧腺苷的制备方法，将文献报道的环合、开环及还原的工艺路线进行了创新完善，在还原路线进行了创新和关键点控制，改变了压力参数、催化剂和溶剂配比，产品纯度远高于市场产品纯度，达到国际领先水平。

Description

一种3’-脱氧腺苷的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种3’-脱氧腺苷的制备方法，该方法制备的化合物纯度高，成本低，该方法制备的3’-脱氧腺苷用于医药、保健食品及用于健康食品的添加剂，也可以是医药化工的中间体。

背景技术：

3’-脱氧腺苷(3-deoxyadenosine)，又称蛹虫草菌素和冬虫夏草菌素。它是第一个从真菌中分离出来的核营类抗菌素，它具有多种药理活性作用。

3’-脱氧腺苷因为具有多种生理效应，在欧美发达国家越来越受到研究和使用的重视，目前国际市场上3’-脱氧腺苷的价格非常昂贵，2006年每1g达到2070美元，因为虫草或者人工培养的虫草里面3’-脱氧腺苷含量非常低，比如虫草头孢霉、棒束孢菌丝体和冬虫夏草的虫草素含量分别为0.0064％、0.025％和0.0067％，大量提取分离得到纯品非常不容易，成本也相当昂贵。

目前，日本和韩国等国家一直有研究单位专业从事高纯度虫草菌素的分离纯化研究工作，并已有产品出口欧美市场，目前国际市场的需求在10000kg以上高纯度3’-脱氧腺苷。

虽然我国近年来也有大量同类的研究，如3’-脱氧腺苷的研究列入了国家十一五及十二五“863”、上海国3’-脱氧腺苷人工培养研究基地和研究协会，但仅停留在虫草菌丝体的人工培养及制剂的研究上，水平有限，技术含量不高，无法同国外同类产品竞争，因此加速3’-脱氧腺苷合成、分离、纯化及产业化的研究不仅能够填补国内主流医药市场的空白，占据国内同类药品的较大市场份额，而且有可能较快在国际同类药品市场占有一席之地。

3’-脱氧腺苷有国内生产中，存在“一高两低”的现状，即成本高、收率低、纯度低。我们根据多年的研究，将文献报道的环合、开环及还原的工艺路线进行了创新完善，在还原路线进行了创新和关键点控制，改变了压力参数、催化剂和溶剂配比，产品纯度远高于市场产品纯度15～80％，达到国际领先水平。

发明内容：

本发明的目的就是提供一种高纯度高收率的合成路线，解决目前收率低、成本高及浪费昂贵自然资源的现状，合成路线建立在文献的基础上进行了创新优化，具有明确的创新点。

所述的化合物的制备方法，包括下列步骤：

a.腺苷环化：即2’，3’-0-甲氧基亚乙(甲)基腺苷的制备。以腺苷为原料，与原乙(甲)酸三甲酷反应制得。

b.乙酰溴开环：即2’(3’)，5’-乙酞氧基-3’(2’)-溴腺苷的制备。2’，3’-0-甲氧基亚乙(甲)基腺苷与乙酰溴反应制得。

c.还原反应：即3’-脱氧腺苷的制备。通过2’(3’)，5’-乙酞氧基-3’(2’)-溴腺苷在适当压力下被氢气还原，以镍或者钯作为催化剂反应制得。

具体实施方式：

下面将通过实施例子对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容的进一步限定，也不是本发明唯一的阐述，可以是常规的、已知，也可以是本发明第一次使用的。相关人员应认识到，对本发明内容技术特征所做的等同替换，或者相应的改进等，仍属于本发明的保护范围。

实施例1：

a.腺苷环化：即2’，3’-0-甲氧基亚乙(甲)基腺苷的制备，在100ml烧瓶中，依次加入腺苷6.3g，原乙(甲)酸三甲酷9.0ml，对甲苯磺酸0.90g和二甲基亚砜24.5ml，开启搅拌，在19～25℃下反应，搅拌48小时，在反应溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液，至溶液PH值大于7，除去溶剂，减压干燥，得目标产物，反应收率达到85％，产品纯度达到99％左右。

b.乙酰溴开环：即2’(3’)，5’-乙酞氧基-3’(2’)-溴腺苷的制备，在冰浴中条件下，把2’，3’-0-甲氧基亚乙(甲)基腺苷2.5g加入到100ml烧瓶中，再加入乙睛18ml，开启搅拌，缓慢滴加乙酰溴1.5ml，在19～25℃下搅拌6小时。然后用弱碱溶液洗涤，氯仿萃取，挥去有机溶剂，得目标产物，反应收率达到83％，产品纯度达到90％。

c.还原反应：即3’-脱氧腺苷的制备，在1000ml耐压设备中，加入2’(3’)，5’-乙酞氧基-3’(2’)-溴腺苷0.5g，加入甲醇(或乙醇)100ml，三乙胺1.2ml和R-Ni25mg，开启搅拌，室温下用氢气置换耐压设备里面空气3次，然后在≤25℃温度下，缓慢通入氢气，保持压力≥5MPa，搅拌反应6小时，反应液过滤除去R-Ni，回收溶剂，氯仿萃取，挥去有机溶剂，得目标产物，精制后，得最终目标产物，反应收率50％，产品纯度98％。

Claims

1.一种3’-脱氧腺苷的制备方法，所制备的化合物分子式为C₁₀H₁₃N₅O₃，分子量251，熔点230-231℃，溶于水、热乙醇和甲醇，不溶于苯、乙醚和氯仿，紫外光的最大吸收波长为259nm，通过腺苷环化、乙酰溴开环及还原反应3步合成完成。

结构式：

。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，合成路线为：a.腺苷环化：即2’，3’-0-甲氧基亚乙(甲)基腺苷的制备。以腺苷为原料，与原乙(甲)酸三甲酷反应制得。b.乙酰溴开环：即2’(3’)，5’-乙酞氧基-3’(2’)-溴腺苷的制备。2’，3’-0-甲氧基亚乙(甲)基腺苷与乙酰溴反应制得。c.还原反应：即3’-脱氧腺苷的制备。通过2’(3’)，5’-乙酞氧基-3’(2’)-溴腺苷在适当压力下被氢气还原，以镍或者钯作为催化剂反应制得。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物纯度大于98％。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物用于医药、保健食品及用于健康食品的添加剂，也可以是医药化工的中间体。