CN108864233A - 虫草素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种虫草素的合成方法,属于虫草保健品技术领域。所述的合成方法,包括以下步骤:将腺苷、原甲酸三乙酯和无水醋酸投入反应瓶中,减压浓缩至干,得到焦糖状物A;将得到的焦糖状物A溶于二氯甲烷中,0℃滴加乙酰溴,室温下反应4‑6小时,反应结束后,继续滴加水,室温搅拌10分钟,用饱和碳酸氢钠调节pH值至8,分离出有机层,得到焦糖状物B;在得到的焦糖状物B中加入三乙基硅烷和三氟乙酸,加热回流12小时,减压浓缩至干,加入饱和甲醇氨溶液,室温反应,减压浓缩至干,残余物以乙醇重结晶,得到白色固体虫草素。本发明所述的合成方法,具有收率高、成本低、浪费小和操作简便的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种虫草素的合成方法,属于虫草保健品技术领域。
背景技术
虫草素又称虫草菌素、蛹虫草菌素,是蛹虫草中主要活性成分,也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素。虫草素是一种天然来源的药物,具有抗肿瘤、抗菌抗病毒、免疫调节、清除自由基等多种药理作用外,有良好的临床应用前景。目前虫草素的研究现正成为药物化学中一个极其活跃的领域。虫草素在野生冬虫夏草中的含量极微,现在研究所用的虫草素一般均是从发酵的蛹虫草中提取的。虫草素具有如下作用:1.抑制细菌的作用:虫草素可抑制鸟结核杆菌MycobacteriumaviumChester;45株枯草杆菌Bacillius subtilis(Ehrenberg)Cohn中有43株受到抑制;同时,对牛结核杆菌、变形枝菌也有抑制作用;2.抗肿瘤作用:虫草素可延长接种艾氏腹水癌细胞小鼠的存活时间、对人鼻咽癌细胞、人表皮样癌及Hela细胞均有抑制作用。虫草素所含游离醇基可掺入癌细胞,作用于DNA,并抑制核苷或核苷酸的磷酸化,使其生成二磷酸盐和三磷酸盐衍生物,从而抑制癌细胞的核酸合成,并可阻断黄甙酸胺化成乌甙酸。虫草素对L5178Y细胞增殖有很强的抑制作用。用氚标记的虫草素试验证明,虫草素可掺入到RNA中,在细胞内可磷酸化为3′-ATP,对L5178Y细胞中的依赖DNA的DNA多聚酶α和β活性无影响,但对核多聚腺苷酸聚合酶(polymerase)有很强的抑制作用,因而势必导致mRNA的成熟障碍,影响蛋白质合成。这些机制与虫草素的抗肿瘤作用有关;抑制病毒作用:虫草素能抑制病毒RNA的合成,对西方马类的脑炎病毒复制时RNA合成及SemlikiForest病毒的增殖等均有明显的抑制作用;4.毒杀蚊虫的作用:虫草素对尖音库蚊(Culex pipiens)、埃及伊蚊(Aedes aegypti)和另一种伊蚊(A.atropalpud)的幼虫有显著致死作用。用白纹伊蚊(Aedes albopictus)的组织培养试验表明,虫草素的作用机理是引起核变性和细胞质崩解。
目前,虽然国内天然提取(发酵)来源的且纯度大于99%的虫草素已经可以商业化生产。但是现有技术中的合成方法中所选用的原料价格昂贵,使制造成本升高,同时因为所选用的原料存在一定毒性,给生产操作安全和环境保护造成巨大压力,综合分析目前的合成途径不能更好满足于目前的消费市场需求,需要更绿色健康的合成途径和方法,改善现在生产加工过程中的不足,满足人们日益增长的对高品质健康生活的追求。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种虫草素的合成方法,具有收率高、成本低、浪费小和操作简便的优点。
本发明所述的虫草素的合成方法,包括以下步骤:
1)将9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤、原甲酸三乙酯和无水醋酸投入反应瓶中,50℃保温反应2-4小时,减压至-0.08MPa浓缩至干,得到焦糖状物A;
2)将得到的焦糖状物A溶于二氯甲烷中,0℃滴加乙酰溴,滴毕,室温下反应4-6小时,反应结束后,室温下继续滴加水,滴毕,室温搅拌10分钟,用饱和碳酸氢钠调节pH值至8,分离出有机层,加入洗脱剂过硅胶柱层析纯化,得到焦糖状物B;
3)在得到的焦糖状物B中加入三乙基硅烷和三氟乙酸,加热回流12小时,减压至-0.08MPa,使料液浓缩至干,加入饱和甲醇氨溶液,室温反应12小时,减压至-0.08MPa浓缩至干,残余物以乙醇重结晶,得到白色固体虫草素。
所述的原甲酸三乙酯与9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤的摩尔比为1-4:1。
所述的无水醋酸与9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤的质量比为3-6:1。
所述的步骤2中,焦糖状物A与二氯甲烷、乙酰溴的质量比为1:7-9:2-3。
所述的步骤2中,洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合物,二氯甲烷与甲醇质量比为9:1。
所述的步骤2中,滴加的水与焦糖状物A的质量比为2.5-4:1。
所述的步骤3中,焦糖状物B与三乙基硅烷和三氟乙酸的质量比为1:6-10:6.5-8。
所述的步骤3中,加入饱和甲醇氨溶液质量与焦糖状物B质量比为7-12:1。
步骤3中,加入三乙基硅烷,相对于三正丁基氢化锡等其它物质,降低了反应成本,反应毒性小,易于操作。
合成过程中,涉及的反应过程如下:
步骤1:
步骤2:
步骤3:
步骤4:
总反应式:
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1.所述的合成方法,具有收率高、成本低、浪费小和操作简便的优点;
2.所述的合成方法,绿色环保,毒性小,科学合理,简单易行。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
将9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤2.35g,原甲酸三乙酯2g,无水醋酸12ml投入50ml反应瓶中,50℃保温反应3小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干,得焦糖状物A3.0g;
将上步所得焦糖状物A3.0g溶于17ml二氯甲烷,0℃下滴加乙酰溴6.5g,滴毕,室温反应5小时。室温下缓慢滴加水10ml,滴毕,室温搅拌10分钟,以饱和碳酸氢钠调pH值至8,分出有机层,以质量比二氯甲烷:甲醇=9:1为洗脱剂过硅胶柱层析纯化,得焦糖状物B1.9g;
向上步所得焦糖状物B1.9g加入三乙基硅烷20ml,三氟乙酸10ml,加热回流12小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干。加入饱和甲醇氨溶液21ml,室温反应12小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干,残余物以乙醇重结晶,得白色固体虫草素1.1g。
实施例2
将9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤2g,原甲酸三乙酯1.71g,无水醋酸10ml投入50ml反应瓶,50℃保温反应4小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干,得焦糖状物A2.6g;
将上步所得焦糖状物A2.6g溶于16ml二氯甲烷,0℃下滴加乙酰溴6g,滴毕,室温反应5小时。室温下缓慢滴加水10ml,滴毕,室温搅拌10分钟,以饱和碳酸氢钠调pH值至8,分出有机层,以质量比二氯甲烷:甲醇=9:1为洗脱剂过硅胶柱层析纯化,得焦糖状物B1.6g;
向上步所得焦糖状物B1.6g加入三乙基硅烷21ml,三氟乙酸8ml,加热回流12小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干,加入饱和甲醇氨溶液22ml,室温反应12小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干,残余物以乙醇重结晶,得白色固体虫草素1.0g。
实施例3
将9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤3.1g,原甲酸三乙酯2.5g,无水醋酸15ml投入50ml反应瓶,50℃保温反应2小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干,得焦糖状物A3.4g;
将上步所得焦糖状物A3.4g溶于18ml二氯甲烷,0℃下滴加乙酰溴5.9g,滴毕,室温反应6小时,室温下缓慢滴加水13ml,滴毕,室温搅拌10分钟,以饱和碳酸氢钠调pH值至8,分出有机层,以质量比二氯甲烷:甲醇=9:1为洗脱剂过硅胶柱层析纯化,得焦糖状物B2.7g;
向上步所得焦糖状物B2.7g加入三乙基硅烷25ml,三氟乙酸12ml,加热回流12小时,减压至-0.08MPa,浓缩至干。加入饱和甲醇氨溶液30ml,室温反应12小时,减压至-0.08MPa浓缩至干,残余物以乙醇重结晶,得白色固体虫草素1.5g。
上述实施例为本发明最佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、代替、组合和简化,均应为视同为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种虫草素的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)将9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤、原甲酸三乙酯和无水醋酸投入反应瓶中,50℃保温反应2-4小时,减压至-0.08MPa浓缩至干,得到焦糖状物A;
2)将得到的焦糖状物A溶于二氯甲烷中,0℃滴加乙酰溴,滴毕,室温下反应4-6小时,反应结束后,室温下继续滴加水,滴毕,室温搅拌10分钟,用饱和碳酸氢钠调节pH值至8,分离出有机层,加入洗脱剂过硅胶柱层析纯化,得到焦糖状物B;
3)在得到的焦糖状物B中加入三乙基硅烷和三氟乙酸,加热回流12小时,减压至-0.08MPa,使料液浓缩至干,加入饱和甲醇氨溶液,室温反应12小时,减压至-0.08MPa浓缩至干,残余物以乙醇重结晶,得到白色固体虫草素。
2.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:原甲酸三乙酯与9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤的摩尔比为1-4:1。
3.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:无水醋酸与9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤的质量比为3-6:1。
4.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:步骤2中,焦糖状物A与二氯甲烷、乙酰溴的质量比为1:7-9:2-3。
5.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:步骤2中,洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合物,二氯甲烷与甲醇质量比为9:1。
6.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:步骤2中,滴加的水与焦糖状物A的质量比为2.5-4:1。
7.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:步骤3中,焦糖状物B与三乙基硅烷和三氟乙酸的质量比为1:6-10:6.5-8。
8.根据权利要求1所述的虫草素的合成方法,其特征在于:步骤3中,加入饱和甲醇氨溶液质量与焦糖状物B质量比为7-12:1。
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CN109486880A (zh) * | 2018-12-06 | 2019-03-19 | 杭州科迪赛生物科技有限公司 | 一种合成虫草素的混合液 |
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CN103214534A (zh) * | 2013-05-15 | 2013-07-24 | 李璇 | 一种3’-脱氧腺苷的制备方法 |
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