CN103936769A - 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 - Google Patents
一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936769A CN103936769A CN201410194247.1A CN201410194247A CN103936769A CN 103936769 A CN103936769 A CN 103936769A CN 201410194247 A CN201410194247 A CN 201410194247A CN 103936769 A CN103936769 A CN 103936769A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- catharanthine
- compound
- dehydrate
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GKWYINOZGDHWRA-UHFFFAOYSA-N catharanthine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2C(=O)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 GKWYINOZGDHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- CMKFQVZJOWHHDV-DYHNYNMBSA-N catharanthine Chemical compound C([C@@H]1C=C([C@@H]2[C@@]3(C1)C(=O)OC)CC)N2CCC1=C3NC2=CC=CC=C12 CMKFQVZJOWHHDV-DYHNYNMBSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- WVTGEXAIVZDLCR-UHFFFAOYSA-N Vindoline Natural products CC1C2CN3CCCC14CCC5Nc6ccccc6C25C34 WVTGEXAIVZDLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N vindoline Chemical compound CN([C@H]1[C@](O)([C@@H]2OC(C)=O)C(=O)OC)C3=CC(OC)=CC=C3[C@]11CCN3CC=C[C@]2(CC)[C@@H]13 CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 thiourea peroxide Chemical class 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 6
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5,12-dihydroindolo[2,3-g]carbazole-2,3-diol Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC3=C(C4=C(C=C(C(=C4)O)O)N4)C4=CC=C3C2=C1 TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOBMKYCRQDMTN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)pentan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC=C1C(N)(CC)CC LQOBMKYCRQDMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLFYPJRLOIHTCM-CIJHUGPSSA-N Catharine Chemical compound C([C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C(=O)CC(/CC)=C\N(C=O)CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KLFYPJRLOIHTCM-CIJHUGPSSA-N 0.000 description 1
- KLFYPJRLOIHTCM-KOYPTHASSA-N Catharine Natural products CCC1=CN(CCc2c([nH]c3ccccc23)[C@@](CC(=O)C1)(C(=O)OC)c4cc5c(cc4OC)N(C)[C@H]6[C@](O)([C@H](OC(=O)C)[C@]7(CC)C=CCN8CC[C@]56[C@H]78)C(=O)OC)C=O KLFYPJRLOIHTCM-KOYPTHASSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- CNFDGXZLMLFIJV-UHFFFAOYSA-L manganese(II) chloride tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Mn+2] CNFDGXZLMLFIJV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备高光学纯脱水长春碱的方法,包括下列步骤:步骤1,将长春质碱在过氧化物和固体酸性催化剂作用下氧化,得到N-氧代长春质碱;步骤2,N-氧代长春质碱与文朵灵在还原剂作用下直接耦合,得到C16-位为S-型和R-型光学异构体的脱水长春碱光学混合物;步骤3,光学混合的脱水长春碱与手性有机酸反应,再经碱化即制得光学纯的脱水长春碱。本发明提供的高光学纯脱水长春碱的合成方法原料相对廉价易得,反应条件温和,操作简便,对环境友好,合成效率高,产物纯度高,催化剂可重复使用,适于工业化生产,为制备高光学纯脱水长春碱提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机制备技术领域,具体涉及一种高光学纯脱水长春碱的制备新方法。
背景技术
长春碱是从长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱,又被称为长春花碱,属于双吲哚类生物碱,对其环上进行修饰,就可以衍生出许多具有抗癌活性的生物碱药物。
长春瑞滨(式A),就是由长春碱半合成而来,在长春花碱的结构上进行化学修饰,将九元环变成了八元环,导致了其具有更强的亲脂性和更高的组织保持力,因而具有抗肿瘤谱广,毒副反应小的优点。长春瑞滨的四个氮原子中有两个显碱性,可与适当的酸成盐。目前国内外使用最多的长春瑞滨药物为成盐后的产品——酒石酸长春瑞滨。
酒石酸长春瑞滨的制备一般以式(I)化合物脱水长春碱为起始物质,经溴化、缩环、成盐等步骤制备长春瑞滨及其可药用盐。因此,式(I)化合物脱水长春碱是制备长春瑞滨及其可药用盐的重要原料,对酒石酸长春瑞滨的的化学合成具有重要意义。
目前已有关于式(I)化合物脱水长春碱制备的报道,主要有三种制备方法:
专利CN1552715A和中国医药工业杂志,1999,30,6中公开了脱水长春碱的制备方法:
该方法以硫酸长春碱在脱水剂三氯化磷、二氯亚砜或威尔斯迈尔试剂作用下脱水制备式(I)化合物脱水长春碱。
该合成路线中起始原料硫酸长春碱在长春花中的含量很低,且其本身也是抗肿瘤药,因此,原料市场供应不足,价格昂贵;另外,脱水剂皆为对环境污染的卤素试剂或由含卤素的试剂,因此,极大地限制了该方法的工业化应用。
专利US4918011中也公开了脱水长春碱的制备方法:
该方法以长春质碱、文朵灵为原料在过氧化物酶及少量的过氧化氢和氯化锰作用下反应后,再经过量硼氢化钠还原制得脱水长春碱。
该合成路线中的起始原料长春质碱和文朵灵在长春花中的含量相对较高,因此,原料相对便宜。但该路线中的过氧化物酶催化剂不易得到,且收率较低,最高收率不超过50%,因此,也限制了该方法的工业化应用。
专利US4778885和CN101037446A也公开了以长春质碱、文朵灵为原料制备脱水长春碱的方法,是将两个原料经三氯化铁和浓盐酸作用后,再经硼氢化钠作用制得脱水长春碱。该方法原料相对易得便宜,但反应收率较低(CN101037446A中为34.29%),另外,该合成方法还会产生环氧长春碱、长春任、3′,4-脱水长春碱以及长春碱等杂质,这些杂质的结构与脱水长春碱相近,因此,也很难分离。
文献J.Am.Chem.Soc.,1976,98,7017是将长春质碱用过氧酸氧化后与三氟醋酐作用,再与文朵灵缩合,然后用大剂量的硼氢化钠还原,最后经过色谱分离可得脱水长春碱。该方法反应步骤长,反应过程中需用昂贵的三氟醋酐等试剂,还需用大量的液体强酸和强碱为催化剂和还原剂,后处理中需用大量的碱和酸中和及水洗以除去强酸和强碱,易产生三废,污染环境,收率低,成本高。另外,该方法易在脱水长春碱的C16-位产生R-型光学异构体(含量约为20%),该异构体与S-型异构体极性接近,很难分离。文献J.Am.Chem.Soc.,1976,98,7017和中国医药工业杂志,2010,41,645都报道了该R-型光学异构体,并分别用制备型薄层色谱和柱色谱进行分离。很显然,这些方法不太适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备脱水长春碱的技术中成本高、合成效率低、分离提纯困难、产物纯度低,污染环境,不利于工业化大规模生产的缺陷,提供一种有效的制备高光学纯脱水长春碱的方法,该方法原料相对廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、催化剂可重复使用、产物纯度高、对环境友好,适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下:
步骤(1),将式(III)化合物在过氧化物和固体酸性催化剂作用下氧化,得到式(V)化合物;步骤(2),式(V)化合物与式(IV)化合物在还原剂作用下直接耦合,得到C16-位为S-型和R-型光学异构体的式(I)化合物光学混合物;步骤(3),光学混合的式(I)化合物与手性有机酸反应,再经碱化即制得光学纯的(I)化合物脱水长春碱。
制备路线为:
所述的步骤(1)的催化剂为自制的二氧化硅负载磷钨酸催化剂(PW12/SiO2),该催化剂制备简单,以磷钨酸和正硅酸乙酯为原料,常规反应即可大量制备。
该催化剂催化效率高,其用量仅为式(II)化合物质量的1~5%即可。
所述的步骤(1)的催化剂反应后经过滤晾干后可直接循环使用,催化剂可重复使用5次以上,每重复使用1次,催化活性约下降2%。
所述的步骤(1)中的过氧化物为廉价的过氧化氢,且其与式(II)化合物的摩尔比为1.4~3∶1。
所述的步骤(1)操作简单,反应条件温和,反应混合物在室温下搅拌即可。
所述的步骤(2)的还原剂为二氧化硫脲,该还原剂易制备,还原能力强、稳定性好、无污染,其用量为式(IV)化合物质量的1~2倍。
所述的步骤(2)中的反应温度为60~80℃。
通过步骤(2)反应后得到的为C16-位具有S-型和R-型两个光学异构体混合的脱水长春碱,其中C16-位为S-型的含量为85~90%,R-型的含量为10~15%。
所述的步骤(3)中的手性羧酸为L-扁桃酸,L-酒石酸、L-乳酸等,其中优选L-扁桃酸。
用本工艺制备的式(I)化合物脱水长春碱的总收率达75%以上,光学纯度可达99%。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例,进一步说明本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
实施例1式(III)化合物N-氧代长春质碱的制备
将0.1mol长春质碱、2mmol新制的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反应瓶中,再加入0.2mol过氧化氢,搅拌混合均匀。在室温下搅拌反应1h,停止反应,过滤催化剂,催化剂晾干后可重复使用。向滤液中加入50mL蒸馏水,分出有机层,干燥后减压蒸去溶剂,得白色固体,mp215~217℃,收率98%。
实施例2式(III)化合物N-氧代长春质碱的制备
将0.1mol长春质碱、2mmol回收的PW12/SiO2和100mL二氯甲烷加入反应瓶中,再加入0.25mol过氧化氢,搅拌混合均匀。室温搅拌反应1.5h,停止反应,过滤催化剂。向滤液中加入50mL蒸馏水,分出有机层,干燥后减压蒸去溶剂,得白色固体,mp215~217℃,收率96%。
实施例3光学混合的式(I)化合物的制备
将20mmol式(III)化合物、30mmol二氧化硫脲、40mmol氢氧化钠、2mmol三乙基苄基氯化铵和100mL水加入反应瓶中,再加入20mmol式(IV)化合物,搅拌混合均匀。在70℃下搅拌反应2h,停止反应,过滤。向滤液中加入100mL二氯甲烷,室温搅拌反应10min,静置,分出有机层,水层再用400mL二氯甲烷分两次萃取,合并有机层,并分别用饱和氯化钙溶液和食盐水洗涤,干燥后减压蒸去溶剂,得粗品。粗品用乙醇重结晶,得白色固体,收率92%。用手性色谱柱检测,其中C16-位为S-型的含量为90%,R-型的含量为10%。
实施例4光学纯的式(I)化合物的制备
将20mmol光学混合的式(I)化合物(C16-位为S-型的含量为90%,R-型的含量为10%)和90mL乙酸乙酯和10mL甲醇加入反应瓶中,搅拌使溶解,再加入20mmol L-扁桃酸的乙酸乙酯溶液100mL,室温搅拌30min后放入冰箱静置冷却2h,过滤析出的固体,滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后干燥。将得到的固体溶于50mL乙酸乙酯和50mL水中,室温搅拌下滴入5mol/LNaOH溶液至pH10~11,分出乙酸乙酯层,干燥后减压蒸去溶剂,得白色固体,mp207~209℃,收率84%,ee值99%。
Claims (5)
1.一种如式(I)所示的高光学纯脱水长春碱的制备方法,其特征是:步骤1,将式(II)化合物长春质碱在过氧化物和固体酸性催化剂作用下发生氧化反应,制得式(III)化合物N-氧代长春质碱;步骤2,式(III)化合物与式(IV)化合物文朵灵在还原剂作用下直接进行耦合,得到C16-位为S-型和R-型光学异构体的式(I)化合物脱水长春碱的光学混合物;步骤3,光学混合的式(I)化合物与手性有机酸反应,再经碱化即制得高光学纯的式(I)化合物脱水长春碱。其所述反应式为:
。
2.根据权利要求1所述的一种高光学纯脱水长春碱的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中的催化剂为自制的二氧化硅负载磷钨酸催化剂(PW12/SiO2),且其用量为式(II)化合物质量的1~5%;该催化剂可重复使用5次以上。
3.根据权利要求1所述的一种高光学纯脱水长春碱的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中的过氧化物为廉价的过氧化氢,且其与式(II)化合物的摩尔比为1.4~3∶1。
4.根据权利要求1所述的一种高光学纯脱水长春碱的制备方法,其特征在于:所述的步骤(2)的还原剂为自制的还原能力强、稳定性好、无污染的二氧化硫脲,且其用量为式(IV)化合物质量的1~2倍。
5.根据权利要求1所述的一种高光学纯脱水长春碱的制备方法,其特征在于:所述的步骤(3)中的手性羧酸为L-扁桃酸,L-酒石酸、L-乳酸等,其中优选L-扁桃酸。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410194247.1A CN103936769B (zh) | 2014-04-30 | 2014-04-30 | 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410194247.1A CN103936769B (zh) | 2014-04-30 | 2014-04-30 | 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103936769A true CN103936769A (zh) | 2014-07-23 |
CN103936769B CN103936769B (zh) | 2016-10-05 |
Family
ID=51184676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410194247.1A Expired - Fee Related CN103936769B (zh) | 2014-04-30 | 2014-04-30 | 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103936769B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749342A (zh) * | 2016-11-09 | 2017-05-31 | 新乡学院 | 一种长春碱衍生物的制备方法 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988002002A1 (en) * | 1986-09-18 | 1988-03-24 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Production of alkaloid dimers using ferric ion |
GB2204036A (en) * | 1987-01-22 | 1988-11-02 | Univ British Columbia | Synthesis of vinblastine and vincristine |
WO1988008425A1 (en) * | 1987-05-01 | 1988-11-03 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Extraction of alkaloids |
JPH0248582A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-02-19 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 3’,4’−アンヒドロビンブラスチンの製造方法 |
EP0569043A1 (en) * | 1988-08-11 | 1993-11-10 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Method for the preparation of 3',4'-anhydrovinblastine |
EP1118616A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-25 | Eriochem, S.A. | Process for the production of 5'-nor-anhydrovinblastine ditartrate from plants of genus catharanthus |
CN1552716A (zh) * | 2003-06-03 | 2004-12-08 | 浙江海正药业股份有限公司 | 合成长春瑞滨的方法 |
CN1763047A (zh) * | 2005-09-28 | 2006-04-26 | 东北林业大学 | 一种制备长春瑞宾的方法 |
CN101037446A (zh) * | 2007-05-15 | 2007-09-19 | 刘全胜 | 酒石酸长春瑞滨的合成方法 |
CN101284842A (zh) * | 2008-05-19 | 2008-10-15 | 华中科技大学 | 用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法 |
WO2009153025A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of bisindole alkaloid derivatives |
CN102199165A (zh) * | 2010-03-25 | 2011-09-28 | 湖北宏中药业有限公司 | 一种酒石酸长春瑞滨的制备方法 |
-
2014
- 2014-04-30 CN CN201410194247.1A patent/CN103936769B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988002002A1 (en) * | 1986-09-18 | 1988-03-24 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Production of alkaloid dimers using ferric ion |
GB2204036A (en) * | 1987-01-22 | 1988-11-02 | Univ British Columbia | Synthesis of vinblastine and vincristine |
WO1988008425A1 (en) * | 1987-05-01 | 1988-11-03 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Extraction of alkaloids |
JPH0248582A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-02-19 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 3’,4’−アンヒドロビンブラスチンの製造方法 |
EP0569043A1 (en) * | 1988-08-11 | 1993-11-10 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Method for the preparation of 3',4'-anhydrovinblastine |
EP1118616A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-25 | Eriochem, S.A. | Process for the production of 5'-nor-anhydrovinblastine ditartrate from plants of genus catharanthus |
CN1552716A (zh) * | 2003-06-03 | 2004-12-08 | 浙江海正药业股份有限公司 | 合成长春瑞滨的方法 |
CN1763047A (zh) * | 2005-09-28 | 2006-04-26 | 东北林业大学 | 一种制备长春瑞宾的方法 |
CN101037446A (zh) * | 2007-05-15 | 2007-09-19 | 刘全胜 | 酒石酸长春瑞滨的合成方法 |
CN101284842A (zh) * | 2008-05-19 | 2008-10-15 | 华中科技大学 | 用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法 |
WO2009153025A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of bisindole alkaloid derivatives |
CN102199165A (zh) * | 2010-03-25 | 2011-09-28 | 湖北宏中药业有限公司 | 一种酒石酸长春瑞滨的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANNIE TAM ET AL.: "Catharanthine C16 substituent effects on the biomimetic coupling with vindoline: Preparation and evaluation of a key series of vinblastine analogues", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
IBRO TABAKOVIC ET AL.: "Anodic Fragmentation of Catharanthine and Coupling with Vindoline. Formation of Anhydrovinblastine", 《J. ORG. CHEM.》 * |
KAZUMASA HIRATA ET AL.: "Catharanthine oxidation in flavin mononucleotide-mediated catharanthine-vindoline coupling reaction for synthesis of dimeric indole alkaloids under near-ultraviolet light", 《JOURNAL OF BIOSCIENCE AND BIOENGINEERING》 * |
SUPANEE DUANGTERAPRECHA ET AL.: "Non-Enzymic Coupling of Vindoline and Catharanthine to Synthesize 3’,4’-Anhydrovinblastine under Irradiation with Near-Ultraviolet Light", 《JOURNAL OF FERMENTATION AND BIOENGINEERING》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749342A (zh) * | 2016-11-09 | 2017-05-31 | 新乡学院 | 一种长春碱衍生物的制备方法 |
CN106749342B (zh) * | 2016-11-09 | 2017-12-19 | 新乡学院 | 一种长春碱衍生物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103936769B (zh) | 2016-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2018171251A1 (zh) | 一种固载型金属卟啉催化剂及其在制备马来酸方面的应用 | |
CN104447443A (zh) | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 | |
CN103570493A (zh) | 固载型杂多酸相转移催化氧化合成1,2-邻二醇的方法 | |
CN105688985A (zh) | 一种固载型离子液体催化剂及其制备方法 | |
CN101225073B (zh) | 一种离子液体及制备方法及在生物转酯合成中的应用 | |
CN108067304A (zh) | 一种介孔功能杂化材料及其制备方法与应用 | |
CN103193608A (zh) | 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法 | |
CN107778175A (zh) | 1,4‑环己烷二甲醇二异辛酸酯的合成工艺 | |
CN101805327B (zh) | 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法 | |
CN109053510A (zh) | 一种可见光催化的三氟甲基取代的硫烯酮衍生物的合成方法 | |
CN103936769A (zh) | 一种制备高光学纯脱水长春碱的方法 | |
CN102942548B (zh) | 一种δ-十二内酯的合成方法 | |
CN103846103A (zh) | 一种硅胶负载型催化剂及其在Baeyer-Villiger反应中的应用 | |
CN103435477B (zh) | 一种合成对乙氧基苯甲酸的方法 | |
CN106854177B (zh) | 一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法 | |
CN107298683B (zh) | 一种手性苯并二氮杂*化合物的合成方法 | |
CN107353245A (zh) | 一种喹啉类化合物的合成方法 | |
CN103351326A (zh) | 一种重要医药化工中间体4-硝基吲哚的合成工艺 | |
CN103804162B (zh) | 一种由高纯度芴制备高纯度9‑芴酮的方法 | |
CN102249995A (zh) | 一种制备吡啶氮氧化物的合成方法 | |
CN102659572A (zh) | 一种脱氢松香酸的制备方法 | |
CN102285997B (zh) | 一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法 | |
CN102020664A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
CN102603703B (zh) | 一种环己二酮单缩酮的制备方法 | |
CN106045847A (zh) | 氧雄龙中间体17β‑羟基‑17α‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑开环‑A失碳‑5α‑雄甾‑2‑含氧羧酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161005 |