CN102285997B - 一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法 - Google Patents

一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氧头孢烯类医药中间体的制备方法，特别涉及一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法。该氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)在低温下，向溶有化合物（Ⅱ）的溶剂中，滴加稀盐酸，反应生成β-内酰胺的一氯代物（Ⅲ）；b)在低温下，向反应容器中，通入氯气或滴加氯气的四氯甲烷饱和溶液，反应生成β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）；c)向反应容器中加入碱溶液，β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）转化为氯代β-内酰胺（Ⅰ）。本发明的有益效果是：反应条件温和，产品收率高，副产物少，安全易操作，降低了生产成本。

Description

一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法
（一）      技术领域
    本发明涉及氧头孢烯类医药中间体的制备方法，特别涉及一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法。
（二）      背景技术
氯代烯丙基β-内酰胺（化合物（Ⅰ））是合成氧头孢烯类抗生素重要中间体。以该中间体为原料，根据美国专利US4532233、US4138486及德国专利DE2355209所述的方法便能制备广谱抗生素氟氧头孢钠及拉氧头孢钠。
氯代烯丙基β-内酰胺中间体可以由化合物（Ⅱ）表示的含烯丙基β-内酰胺衍生物经氯代反应制备：
Figure 968056DEST_PATH_IMAGE001
该制备步骤是决定氧头孢烯抗生素最终收率及生产成本的关键一步，因此，对烯丙基的氯代反应研究成为重要内容之一，而以价格低廉的氯气做为氯代试剂的研究对降低生产成本具有重要意义。邢其毅等人编著的《基础有机化学》（第三版,第341页）中提到，丙烯与氯气可在500～600℃温度下发生自由基取代反应生成3-氯丙烯其反应式为：
Figure 660068DEST_PATH_IMAGE002
该反应所需的较高温度，在工业生产中对β-内酰胺类中间体具有很大的破坏作用，同时对生产设备要求较高，存在较大安全隐患。Mitsuru Yoshioka等人在Tetrahedron Lett. 1980, 21, 351-354. 报导的一种在室温下即可发生烯丙基氯代的方法：在20～30℃温度下，将带有烯丙基的氮氧杂环化合物溶于乙酸乙酯中，然后滴加氯气的饱和四氯化碳溶液，搅拌0.5小时，然后再加入饱和NaHCO3溶液，搅拌反应2小时，目标产物到收率有较大提高（75%），但反应过程中仍有较多二氯化物及异构体等副产物产生。该方法的反应式为:
Figure 334763DEST_PATH_IMAGE003
事实证明，由于β-内酰胺类抗生素产品中间体分子中的β-内酰胺四员环稳定性差，容易分解。在室温光照或加热高温下，用通入氯气的方法进行氯代反应，都会导致大量副反应发生，不适合β-内酰胺类产品中间体中烯丙基的氯代。
（三）      发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产品收率高、副产物少、安全易操作的氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a) 在低温下，向溶有化合物（Ⅱ）的溶剂中，滴加稀盐酸，反应生成β-内酰胺的一氯代物（Ⅲ）
；
b) 在低温下，向反应容器中，通入氯气或滴加氯气的四氯甲烷饱和溶液，反应生成β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）
  ；
c) 向反应容器中加入碱溶液，β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）转化为氯代β-内酰胺（Ⅰ）
Figure 404985DEST_PATH_IMAGE006
其中，R1代表的基团为酰基残基，R2为羧基保护基。
R1代表的酰基残基是头孢菌素化学领域中常用的基团，代表着各种不同的酰基残基，只要求是能够与氧杂头孢菌素母核上的7位-氨基键合的酰基衍生物，可以是生成7位-头孢菌素侧链的基团，也可以是氨基保护基。R1可以为苯基、苄基或任意取代的苯基和苄基（苯基及苄基的取代基包括：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，卤素，硝基，苯氧甲基）。
R2代表的羧基保护基包括头孢菌素行业内众所周知的能够与羧基反应或脱除而不引起分子内其它部分的任何所不希望变化的羧基保护基。R2可以为：甲基、甲氧基甲基、乙丙基、丁基、叔丁基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、二苯甲基、苯甲酰甲基、苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基甲氧基硅烷基等。较佳的为二苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或对硝基苄基，最佳的为对甲氧基苄基，二苯甲基。
步骤a）中，所用溶剂没有特别限制，只要不对该反应产生有害影响即可，如含有1～4个碳的卤代烷烃，含有3～4碳的酰胺，含有1～8碳的酯，6～10碳的芳烃，最佳溶剂为乙酸乙酯；稀盐酸的用量一般为反应物（Ⅱ）摩尔量的1～15倍，优选为1.5～4倍；所用稀盐酸的浓度为1～10mol/L, 优选1～6 mol/L；反应温度为-60℃～-30℃，优选为-40℃～-30℃；控制反应时间为1～10小时，优选2～6小时。
步骤b）中，氯气的用量一般为反应物（Ⅱ）摩尔量的1～30倍，优选为1～5倍；反应所需氯气可以直接通入，也可以滴加饱和了氯气的四氯甲烷，优选后者；通入氯气或滴加饱和了氯气的四氯甲烷时的温度为-60℃～-30℃ ，优选为-40℃～-30℃；控制反应时间为1～20小时，优选2～6小时。
步骤c）中，碱溶液优选NaHCO3饱和水溶液，也可以为碳酸钠溶液、无机氨溶液、有机氨溶液等；碱溶液的用量为反应物（Ⅱ）摩尔量的1～10倍，优选为1～2倍；加入碱溶液后控温0～40℃，优选0～10℃；加入碱溶液后搅拌时间为1～15小时，优选1～2小时。
本发明所用的中间反应物（Ⅱ）可根据Mitsuru Yoshioka等在Tetrahedron Lett. 1980, 21, 351-354中报道的方法制备，其他试剂和原料均为市售。
由于β-内酰胺类抗生素产品中间体分子中的β-内酰胺四员环稳定性差，容易分解。在温度较高时，用通入氯气的方法进行氯代反应，往往会导致大量副反应发生，收率不高，不适合β-内酰胺类产品中间体中烯丙基的氯代。为了解决上述不足，经过长期试验研究，发现在低温下，向溶有化合物（Ⅱ）的溶剂中，滴加稀盐酸，再通入氯气或滴加氯气的四氯甲烷饱和溶液，然后加入碱溶液，搅拌，分液，有机相经洗涤，干燥，过滤，浓缩，即可得到化合物（Ⅰ）。
    本发明氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法的有益效果是：本发明所述的氯代方法在低温下进行，打破了传统化学理论认为的用氯气进行氯代反应只能在高温或光照条件下进行的观点，用本发明方法进行氯代，反应条件温和，产品收率高，副产物少，安全易操作，降低了生产成本。
（四）      具体实施方式
实施例1：
12.2g（30mmol）化合物（Ⅱ）(R1=Ph-, R2=CH3OC6H4CH2-)加入装有100ml 乙酸乙酯的四颈烧瓶中，降温至-35℃，搅拌，用恒压滴液漏斗滴加10ml 6mol/L的稀盐酸，反应2小时，用恒压滴液漏斗滴加5ml饱和了氯气的四氯化碳，滴加完毕，控温-30～-35℃，密封反应4小时，液相色谱跟踪分析未反应底物小于5%，升温至0℃，向烧瓶中加入用冰水冷却的饱和NaHCO3溶液，控温0～5℃反应2小时，用分液漏斗静止分层，有机相用饱和食盐水洗涤，5g MgSO4干燥30分钟，过滤除去干燥剂，减压浓缩，干燥至恒重，得化合物I(R1=Ph-, R2=CH3OC6H4CH2-)10.3g，收率84.4%。
实施例2：
12.0 g（26.5mmol）化合物（Ⅱ）[R1=Ph-, R2=(C6H5)2CH-]加入装有100ml乙酸甲酯的四颈烧瓶中，降温至-32℃，搅拌，用恒压滴液漏斗滴加15ml 5mol/L的稀盐酸，反应2小时，用恒压滴液漏斗滴加5ml饱和了氯气的四氯化碳，待滴加完毕，控温-35～-40℃反应5小时，液相色谱跟踪分析未反应底物小于5%，升温至0℃，向烧瓶中加入用冰水冷却的饱和NaHCO3溶液，控温0～5℃，搅拌反应3小时，用分液漏斗静止分层，有机相用饱和食盐水洗涤，5g MgSO4干燥30分钟，过滤除去干燥剂，减压浓缩，干燥至恒重，得化合物I[R1=Ph-, R2=(C6H5)2CH-]10.4g，收率86.7%。
实施例3：
12.0g (27.5mmol)化合物（Ⅱ）(R1= CH3OC6H4, R2 =CH3OC6H4CH2-)加入装有100ml乙酸乙酯的四颈烧瓶中，降温至-36℃，搅拌，用恒压滴液漏斗滴加10ml 6mol/L的稀盐酸，反应2小时，用恒压滴液漏斗滴加5ml饱和了氯气的四氯化碳，滴加完毕，控温-32～-35℃，搅拌反应6小时，液相色谱跟踪分析未反应底物小于5%，升温至0℃，向烧瓶中加用冰水冷却的饱和NaHCO3溶液，控温0～5℃，搅拌反应3小时，用分液漏斗静止分层，有机相用饱和食盐水洗涤，5g MgSO4干燥30分钟，过滤除去干燥剂，减压浓缩，干燥至恒重，得化合物I(R1= CH3OC6H4, R2 =CH3OC6H4CH2-)10.2g，收率85.0%。

Claims (2)

1.一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a) 在-40℃～-30℃下，向溶有化合物（Ⅱ）的溶剂中，滴加稀盐酸，反应生成β-内酰胺的一氯代物（Ⅲ）
Figure 838299DEST_PATH_IMAGE001
；
b) 在-40℃～-30℃下，向反应容器中，通入氯气或滴加氯气的四氯甲烷饱和溶液，反应生成β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）      
Figure 2011101864801100001DEST_PATH_IMAGE002
；
c) 向反应容器中加入NaHCO3溶液，β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）转化为氯代β-内酰胺（Ⅰ）   
Figure 693123DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，R1为苯基、苄基或含取代基的苯基及苄基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基或苯氧甲基；R2为羧基保护基。
2.根据权利要求1所述的一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法，其特征在于：R2为对甲氧基苄基或二苯甲基。
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