CN102863401B - 医药中间体dm生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体DM生产新工艺。本发明采用过氧化氢为氧化剂，以异丙醇水溶液为溶剂，在低温50℃条件下，利用催化剂三乙基苄基氯化铵的催化作用氧化2-硫醇基苯并噻唑制取高纯度二硫化二苯并噻唑（DM）。采用催化剂三乙基苄基氯化铵，M的转化率几乎达到100%，反应速率提高；选取反应溶剂为异丙醇，在生产过程中回收循环使用，对环境几乎不造成污染，环保低毒；而且得到的产品质量非常理想（熔点≥178.0℃、含量≥98.0%）；所用原材料均为工业级产品，价廉易得，经济效益良好；整个反应过程中保持常压状态，温度不超过50℃，安全系数高，整个反应过程适合工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种医药中间体DM生产新工艺。
背景技术
对于有机合成化学工业，研究开发绿色清洁的合成工艺具有重要的战略意义，不仅可以节约资源、减轻环境负担，更可以实现可持续发展的工业化生产，创造出良好的经济效益和社会效益。绿色化学在有机合成方面的实现途径有以下几种方式：目标分子的设计；采用无（低）毒、无（低）害的原材料；采用无（低）毒、无（低）害的溶剂；采用无（低）毒、无（低）害的催化剂；采用更先进的设备和更温和的反应条件。
随着单环β-内酰胺类抗生素的发现，进一步推动了合成β-内酰胺的方法研究，迄今已发明了多种合成工艺路线；其中以高纯度DM为原料合成β-内酰胺类抗生素的母核——AE活性酯的工艺路线是最为经济高效。
2011版《国家药物基本目录》内头孢菌素类抗生素范围有所扩大，头孢噻肟、头孢他啶也随头孢曲松进入了目录。AE活性酯主要用于制造头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松及头孢三嗪等β-内酰胺类抗生素。可预见的未来是AE活性酯的市场需求会逐步增加，由此带动高纯度DM的需求量不断扩大。可以肯定，高纯度DM迎来了市场需求的春天，具有良好的发展前景。
目前国内外生产的DM，基本上是作为橡胶硫化促进剂使用，执行的质量标准为GB/T11408-2003，其要求偏低，达不到合成药物中间体AE活性酯的使用要求。作为橡胶硫化促进剂使用的DM，其合成方法一般是以2-硫醇基苯并噻唑(M)为原料，经合适的氧化剂氧化得到，列举如下：
⑴以亚硝酸钠为氧化剂制备DM；
⑵以溴酸钾为氧化剂制备DM；
⑶以氯气为氧化剂制备DM；
⑷以氧气为氧化剂制备DM；
⑸以次氯酸钠为氧化剂制备DM；
⑹以双氧水为氧化剂制备DM。
目前工艺采用这几种方法生产出来的DM产品质量都不高（熔点均不超过176℃、含量均低于98%），不符合制造药物的要求。为了得到杂质含量低、熔点高、熔程短的高品质DM，国外报道了在CsF-Celite存在的情况下，以氧气氧化制备DM的方法；虽然使用该法得到的DM质量比较好，能够达到制造药物的要求，但是仅仅局限于实验室水平，CsF-Celite很难用于规模化工业生产。兰州石化院研究出用苯类溶剂精制工业DM来制取高纯度药用DM的方法，得到的DM熔点可以达到181℃、含量超过98%，符合制造AE活性酯的要求；但使用苯类溶剂，无论对人员还是周边环境都会产生不良影响。
发明内容
本发明的目的是：为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种医药中间体DM生产新工艺。该发明得到的DM品质高、产率高，同时对环境的污染少。
本发明原理：本发明采用过氧化氢为氧化剂，以异丙醇水溶液为溶剂，在低温50℃条件下，利用催化剂三乙基苄基氯化铵的催化作用氧化2-硫醇基苯并噻唑（M）制取高纯度二硫化二苯并噻唑（DM）。
本发明的工艺步骤是：
(a) 在反应釜中加入异丙醇和2-硫醇基苯骈噻唑（M），两者重量比为10:3-15:2搅拌30-60分钟，2-硫醇基苯骈噻唑（M）可以溶解于异丙醇，异丙醇毒性较低。
(b) 以 2-硫醇基苯骈噻唑（M）的重量为基准，加入重量比为667-750ppm的催化剂，催化剂为三乙基苄基氯化铵，三乙基苄基氯化铵可提高双氧水氧化2-硫醇基苯骈噻唑（M）的速率同时提高了2-硫醇基苯骈噻唑（M）的转化率。
(c) 以 2-硫醇基苯骈噻唑（M）的重量为基准，加入重量比为2:3-5:4的混合液A，混合液A为双氧水与异丙醇的混合液，混合液A中过氧化氢的浓度为13.75%，异丙醇的浓度为50%，滴加速度为每小时200-300升。
(d) 在加入催化剂与混合液A的同时，要不停的搅拌，并控制反应过程中温度不超过50℃。
(e)在滴加完混合液A后，再反应30-60分钟，反应溶液中不能检测到双氧水，则反应到达终点，出料、离心甩干、真空干燥。测定双氧水采用油酸钴法：取少量物料放入加有50ml丙酮的试管中，滴加1%油酸钴溶液1-2滴，如果溶液不变绿，则水中不含双氧水，反应已达终点。
本发明的有益效果是：本发明选取的催化剂三乙基苄基氯化铵，大大提高了M的转化效率和缩短了反应时间， M的转化率几乎达到100%，催化效率很高；选取反应溶剂为异丙醇，在生产过程中回收循环使用，对环境几乎不造成污染，环保低毒；而且得到的产品质量非常理想（熔点≥178.0℃、含量≥98.0%）；所用原材料均为工业级产品，价廉易得，成本优势明显，经济效益良好；整个反应过程中始终有水相存在，安全系数高；整个反应过程为常压状态，温度不超过50℃，适合工业大规模生产。
具体实施方式
实施例1
将500公斤2-硫醇基苯骈噻唑（M）投入已装有2.8立方米异丙醇水溶液的反应釜中，充分搅拌1小时，在搅拌的同时加入333毫升三乙基苄基氯化铵，然后以每小时280升的速度滴加异丙醇与浓度为27.5%双氧水的混合液，其中双氧水与异丙醇1:1混合，在滴加过程中控制反应温度不超过50℃，滴加450升混合液；在滴加完混合液A后，再反应30分钟，用油酸钴法测定，溶液没有变绿后，经冷却、出料、离心甩干、真空干燥，即得到高纯度DM成品。测得DM成品数据见表1。
实施例2
将525公斤2-硫醇基苯骈噻唑（M）投入已装有1.75立方米异丙醇水溶液的反应釜中，充分搅拌半小时，在搅拌的同时加入375毫升三乙基苄基氯化铵，然后以每小时300升的速度滴加异丙醇与浓度为27.5%双氧水的混合液，其中双氧水与异丙醇1:1混合，在滴加过程中控制反应温度不超过50℃，滴加656升混合液；在滴加完混合液A后，再反应60分钟，用油酸钴法测定，溶液没有变绿后，经冷却、出料、离心甩干、真空干燥，即得到高纯度DM成品。测得DM成品数据见表1。
实施例3
将525公斤2-硫醇基苯骈噻唑（M）投入已装有4.0立方米异丙醇水溶液的反应釜中，充分搅拌半小时，在搅拌的同时加入393毫升三乙基苄基氯化铵，然后以每小时200升的速度滴加异丙醇与浓度为27.5%双氧水的混合液，其中双氧水与异丙醇1:1混合，在滴加过程中控制反应温度不超过50℃，滴加350升混合液；在滴加完混合液A后，再反应30分钟，用油酸钴法测定，溶液没有变绿后，经冷却、出料、离心甩干、真空干燥，即得到高纯度DM成品。测得DM成品数据见表1。
实施例4
将525公斤2-硫醇基苯骈噻唑（M）投入已装有2.5立方米异丙醇水溶液的反应釜中，充分搅拌半小时，在搅拌的同时加入350毫升三乙基苄基氯化铵，然后以每小时300升的速度滴加异丙醇与浓度为27.5%双氧水的混合液，其中双氧水与异丙醇1:1混合，在滴加过程中控制反应温度不超过50℃，滴加500升混合液；在滴加完混合液A后，再反应40分钟，用油酸钴法测定，溶液没有变绿后，经冷却、出料、离心甩干、真空干燥，即得到高纯度DM成品。测得DM成品数据见表1。
实施例5
将550公斤2-硫醇基苯骈噻唑（M）投入已装有4.1立方米异丙醇水溶液的反应釜中，充分搅拌1小时，在搅拌的同时加入367毫升三乙基苄基氯化铵，然后以每小时320升的速度滴加异丙醇与浓度为27.5%双氧水的混合液，其中双氧水与异丙醇1:1混合，在滴加过程中控制反应温度不超过50℃，滴加367升混合液；在滴加完混合液A后，再反应50分钟，用油酸钴法测定，溶液没有变绿后，经冷却、出料、离心甩干、真空干燥，即得到高纯度DM成品。测得DM成品数据见表1。
实施例6
将550公斤2-硫醇基苯骈噻唑（M）投入已装有1.8立方米异丙醇水溶液的反应釜中，充分搅拌1小时，在搅拌的同时加入400毫升三乙基苄基氯化铵，然后以每小时300升的速度滴加异丙醇与浓度为27.5%双氧水的混合液，其中双氧水与异丙醇1:1混合，在滴加过程中控制反应温度不超过50℃，滴加600升混合液；在滴加完混合液A后，再反应60分钟，用油酸钴法测定，溶液没有变绿后，经冷却、出料、离心甩干、真空干燥，即得到高纯度DM成品。测得DM成品数据见表1。
表1成品DM数据列表
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种医药中间体DM生产新工艺，其特征在于以下工艺步骤：
（a）在反应釜中投入异丙醇和2-硫醇基苯骈噻唑（M），两者重量比为10:3-15:2，搅拌30-60分钟；
（b）然后以 2-硫醇基苯骈噻唑（M）的重量为基准，加入重量比为667-750ppm的催化剂，催化剂为三乙基苄基氯化铵；
（c）接着以 2-硫醇基苯骈噻唑（M）的重量为基准，加入重量比为2:3-5:4的混合液A，混合液A为双氧水与异丙醇的混合液，混合液A中过氧化氢的浓度为13.75%，异丙醇的浓度为50%；
（d）在加入催化剂与混合液A的同时，要不停地搅拌，并控制反应过程中温度不超过50℃；
（e）在滴加完混合液A后，再反应30-60分钟，反应溶液中不能检测到双氧水，则反应到达终点；
（f）反应到达终点后，将产品出料、离心甩干、真空干燥得到DM。
2.根据权利要求1所述一种医药中间体DM生产新工艺，其特征是，所述检测双氧水的方法：取少量物料放入加有50mL丙酮的试管中，滴加1%油酸钴溶液1-2滴，如果溶液不变绿，则水中不含双氧水，反应已达终点。
3.根据权利要求1所述一种医药中间体DM生产新工艺，其特征是，滴加混合液A的速度为每小时200-300升。
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