CN103333180B - 一种阿扑西林的制备方法 - Google Patents
一种阿扑西林的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103333180B CN103333180B CN201310282932.5A CN201310282932A CN103333180B CN 103333180 B CN103333180 B CN 103333180B CN 201310282932 A CN201310282932 A CN 201310282932A CN 103333180 B CN103333180 B CN 103333180B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- obtains
- solution
- aspoxicillin
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- PDXBCLLTTRXREL-UHFFFAOYSA-N CNC(CC1(CC1)C(O)=O)=O Chemical compound CNC(CC1(CC1)C(O)=O)=O PDXBCLLTTRXREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N NSc1ccccc1[N+]([O-])=O Chemical compound NSc1ccccc1[N+]([O-])=O LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVTOZTXLALAZNH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1C(O)=O)SC(CC2)N1C2=O Chemical compound CC(C)(C1C(O)=O)SC(CC2)N1C2=O ZVTOZTXLALAZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLFCKILKBXOAJ-UHFFFAOYSA-N CNC(CC1(CC1)C(N)=O)=O Chemical compound CNC(CC1(CC1)C(N)=O)=O OLLFCKILKBXOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INONWSHNQXKFAJ-UHFFFAOYSA-N CNC(CC1(CC1)C(O)=O)=C Chemical compound CNC(CC1(CC1)C(O)=O)=C INONWSHNQXKFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTTXYGBZKHTIN-UHFFFAOYSA-N NC(C1(CC1)c(cc1)ccc1O)=O Chemical compound NC(C1(CC1)c(cc1)ccc1O)=O QUTTXYGBZKHTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备阿扑西林的方法，属化学药物合成领域。本发明以D-天门冬氨酸和羟氨苄青霉素为原料，D-天门冬氨酸经过甲酯化、甲胺化、乙酰乙酸乙酯保护氨基、氯甲酸酯制成混酐、与羟氨苄青霉素的三乙胺盐反应、水解脱保护制得阿扑西林。本发明方法采用乙酰乙酸乙酯保护D-2-氨基-3-甲氨基羰基丙酸的氨基，以氯甲酸酯与D-2-(2-甲氧基羰基-1-甲基乙烯基)氨基-3-甲氨基羰基丙酸制成混酐，与羟氨苄青霉素的氨基反应制备阿扑西林。简化了后处理，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿扑西林的制备方法。
背景技术
阿扑西林（Aspoxicillin），化学名为(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-甲基氨基甲酰基丙酰氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸三水物。阿扑西林为白色结晶或结晶性粉末，其结构式为：
阿扑西林对青霉素结合蛋白2、1A、1Bs和3有很好的亲和性，通过与上述青霉素结合蛋白的结合抑制感染细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。阿扑西林在血液中的半衰期长，在生物体内几乎不被代谢，而经肾脏排泄，并且具有较高的血药浓度及较大的AUC值，在体液和组织中分布浓度较高，毒性低。阿扑西林与其他青霉素类药物相比，具有半衰期长、血清蛋白结合率低等特点，受到医患的广泛好评。
阿扑西林的合成方法可分为两类：一类是以青霉素母体6-APA(6-氨基青霉烷酸)作为主要原料合成；另一类是直接以阿莫西林（Amoxicillin）为主要原料合成。
Wagatsuma M等（J Antibiotics,1983,36(2):147-154）报道以D-对羟基苯甘氨酸与中间体B（中间体B以N-甲基天门冬酰胺盐酸盐和邻硝基苯磺酰氯反应，然后再与N-羟基丁二酰亚胺缩合合成）发生取代反应，再与6-APA缩合，最后用硫代苯甲酰胺脱去氨基保护基得阿扑西林。
《中国新药杂志》，2009，18(10)：937-939，唐广安等报道了以D-天门冬氨酸为原料，经酯化、甲胺化、邻硝基苯亚磺酰氯保护、制成混酐、与羟氨苄青霉素的三乙胺盐反应、水解脱保护六步合成阿扑西林。
专利申请公开第102408437A号，公开了一种阿扑西林的制备方法，将D-天冬氨酸在低温0摄氏度以下加到氯化硫酰与甲醇的混合溶液中反应制备D-天冬氨酸甲酯盐酸盐；所得D-天冬氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺在乙醇中反应得到D-天冬氨酸甲酯游离物；将D-天冬氨酸甲酯游离物和40%甲胺水溶液在室温反应制备天冬甲酰胺，将天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾在异丙醇中反应制备邓盐与特戊酰氯在吡啶催化下于丙酮中反应得到活性酸酐，经缩合并进一步酸脱保护得到目标产物阿扑西林粗品。
本发明涉及一种阿扑西林的制备方法，与国内外的其他制备路线相比，邻硝基苯磺酰氯不但价格昂贵，而且不稳定，本发明采用乙酰乙酸乙酯替代国外的邻硝基苯磺酰氯保护D-2-氨基-3-甲氨基羰基丙酸的氨基；并且以氯甲酸酯替代N-羟基丁二酰亚胺与D-2-(2-甲氧基羰基-1-甲基乙烯基)氨基-3-甲氨基羰基丙酸制成混酐，与羟氨苄青霉素的氨基反应制备阿扑西林。简化了后处理，大大降低了成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种以D-天门冬氨酸和羟氨苄青霉素为原料制备阿扑西林的方法，该方法避免使用昂贵且不稳定的保护剂，使工艺过程设计更加合理，工艺过程容易实现，大大地降低了生产成本，适合工业化生产。
一种制备阿扑西林的方法，包括如下步骤：
1)以D-天门冬氨酸为起始原料，与甲醇反应，单酯化得到化合物2；
2)将化合物2与甲胺水溶液或醇溶液进行甲胺化反应，得到化合物3；
3)然后将化合物3与乙酰乙酸乙酯在碱性的甲醇溶液中反应，保护氨基，得到化合物4；
4)化合物4在有机碱存在下与氯甲酸酯类化合物反应，得到混酐化合物5；
5)化合物5与羟氨苄青霉素的三乙胺盐反应得到化合物6；
6)化合物6经酸性水解脱保护得到阿扑西林；
其合成路线如下：
其特征在于，
步骤4)中，在有机碱存在下、温度为-10～0℃的条件下，化合物4与氯甲酸酯反应，得到混酐化合物5，其中，氯甲酸酯与化合物4的物质的量比为1：1～1.2：1。
所述的有机碱为吡啶，4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和/或4-甲基吗啉等。
步骤4）中，化合物4与氯甲酸酯反应在含有上述有机碱的乙酸乙酯溶剂中进行。
所述的氯甲酸酯包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯和/或氯甲酸苄酯的一种或多种的混合；其优选，所述的氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯。
在步骤4）中，化合物4与氯甲酸酯的反应时间为1～2小时。
在本发明中由化合物4制备化合物5混酐的过程中，反应物使用氯甲酸酯，化合物4与氯甲酸酯在含有有机碱的乙酸乙酯溶剂中，在温度-10～0℃的条件下，即可生成混酐，将其用于之后的阿扑西林的制备，其反应条件比较温和，从化合物4直接到产物阿扑西林的收率高，且阿扑西林的纯度也高。
所述步骤1)中，化合物2的具体制备方法为：D-天门冬氨酸与甲醇混合成混悬液，滴加氯化亚砜，氯化亚砜与D-天门冬氨酸的摩尔比为0.5：1～1：1，在滴加氯化亚砜时，混悬液的温度为-5～5℃，滴完后，在温度为15～35℃的条件下反应15～18小时；反应后的溶液减压浓缩至干，得到浓缩物，再加入乙酸乙酯洗涤浓缩物，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物2。
其中，加入的乙酸乙酯与D-天门冬氨酸的重量比为2：1～3：1。
所述步骤2)，所述的甲胺水溶液、醇（包括甲醇或乙醇）溶液的浓度为25～30%。
步骤2）中，甲胺水溶液或醇溶液与化合物2的重量比为3:1～6:1。
化合物3具体的制备方法为：在温度为0～10℃时，在化合物2的水溶液中滴加甲胺水溶液或醇溶液，滴加完毕后，在温度为20～40℃的条件下反应12～16小时；反应后的溶液减压浓缩至干，得到浓缩物，加入无水乙醇洗涤浓缩物，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物3。
无水乙醇与化合物2的重量比为2：1～3：1。
在步骤3）中，所述的碱性的甲醇溶液包括氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液。
步骤3）中，氢氧化钾或氢氧化钠、乙酰乙酸乙酯及化合物3之间的物质的量比为1～1.5：1～1.5：1。
化合物4具体的制备方法为：化合物3和乙酰乙酸乙酯在氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液中回流反应3～5小时，反应后的溶液减压浓缩至干，得到浓缩物，加入乙酸乙酯或乙腈洗涤浓缩物，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物4。
乙酸乙酯或乙腈与化合物3的重量比为2：1～5：1。
步骤5）的具体的操作方法为：在的反应后的溶液中滴加羟氨苄青霉素的三乙胺盐的乙腈溶液，滴加时及反应时的温度均为-10～0℃，反应时间为1～2小，即得到化合物6的混合溶液，羟氨苄青霉素三水合物与化合物4的量比为1：1～1：2。
步骤6）的具体的操作方法为：在步骤5）得到的反应后的溶液中加水至搅拌溶解，水层盐酸调pH=1～2，温度为0～10℃的条件下搅拌2小时，用氨水调pH=4～6，滴加乙醇，乙醇的量为溶液体积的4～6倍，析晶，过滤，干燥，得到阿扑西林。
与现有技术制备阿扑西林的方法，本发明提供的方法，其所用原料成本低，制备过程中的反应条件比较温和，尤其是步骤4）在制备混酐的过程中，其反应温度更接近于室温，且最终制备的阿扑西林的纯度到达99%以上，收率为80%以上。
具体实施方式
实施例1
将D-天门冬氨酸20.0g置于250mL三口瓶中，加入甲醇120mL，搅拌，体系成混悬液，将反应体系置于冰水浴，控制反应体系温度在5℃之间，滴加二氯亚砜7.3mL，滴完后把反应体系置于空气浴中自然升至室温，搅拌18h。减压蒸馏除甲醇，得到的白色固体加入乙酸乙酯50mL室温搅拌3h，过滤，干燥，得24.9g白色粉末状固体化合物2。收率90.2%。mp：184.5～185.2℃。
将化合物220.0g溶解于水20mL中，冰水浴冷却，10℃以下滴加30%甲胺水溶液60mL，搅拌过夜；减压蒸馏至干，得白色固体；往白色固体中加入乙醇50mL，搅拌3h，过滤，干燥，得13.63g白色粉末状固体化合物3。收率85.6%。mp：198.2～199.5℃。
在500mL的反应瓶中，加入氢氧化钾9.8g，甲醇80mL，搅拌10分钟，加入化合物314.6g，回流1小时，加入乙酰乙酸乙酯15.6g，回流反应5小时，蒸干后加入乙酸乙酯80mL，搅拌1小时，过滤，干燥，得26.5g白色或淡黄色固体化合物4，收率89.2%。
于500mL的反应瓶中加入化合物46.8g，乙酸乙酯60mL中，三乙胺0.1mL，搅拌，将体系温度将至-5℃，缓慢滴加氯甲酸异丁酯2.8mL，搅拌反应1小时，得反应液（①），该反应液中含有化合物5；于另外一反应瓶中加入羟氨苄青霉素三水合物8.4g，乙腈40mL，-5℃下搅拌，滴加三乙胺5.5mL，搅拌60min得反应液（②）；在-5℃下，将②缓慢滴入①中，搅拌反应60min。反应结束后，置于冰水浴中，加水40mL，水层用盐酸调pH约为1～2，0℃搅拌2小时，用氨水调pH=5，滴加乙醇120mL，析晶，过滤，得到固体纯化水重结晶，得阿扑西林9.3g。收率84.9%，纯度为99.0%。所得阿扑西林进行氢核磁共振分析为：
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.41(s,3H),1.51(s,3H),2.45(dd,1H),2.59(d,3H),2.63(dd,1H),3.94(dd,1H),4.03(s,1H),5.31(d,1H),5.42(dd,1H),5.54(br,1H),6.71(d,2H),7.20(d,2H),8.06(q,1H),8.74(br,1H),8.92(d,1H);13C-NMR(500MHz,DMSO-d6):25.52,27.05,30.80,37.70,50.29,55.08,57.63,64.06,66.89,72.27,115.00,127.78,128.24,157.10,169.57,169.85,169.98,170.17,172.99。
实施例2
将D-天门冬氨酸20.0g置于250mL三口瓶中，加入甲醇120mL，搅拌，体系成混悬液，将反应体系置于冰水浴，控制反应体系温度在0℃，滴加二氯亚砜10.7mL，滴完后把反应体系置于空气浴中自然升至室温，反应15h，减压蒸馏除甲醇，得到的白色固体加入乙酸乙酯50mL室温搅拌3h，过滤，干燥，得25.26g白色粉末状固体化合物2。收率91.5%。
将化合物220.0g溶解于水20mL中，冰水浴冷却，10℃以下滴加30%甲胺水溶液60mL，在温度为30℃的条件下反应14h；减压蒸馏至干，得白色固体；往白色固体中加入乙醇50mL，搅拌3h，过滤，干燥，得13.94g白色粉末状固体化合物3。收率87.5%。mp：198.2～199.5℃。
在500mL的反应瓶中，加入氢氧化钾14.7g，甲醇80mL，搅拌10分钟，加入化合物314.6g，回流1小时，加入乙酰乙酸乙酯19.5g，回流反应3小时，蒸干后加入乙酸乙酯80mL，搅拌1小时，过滤，干燥，得26.77g白色或淡黄色固体化合物4，收率90.1%。
于500mL的反应瓶中加入化合物48.17g，乙酸乙酯60mL中，三乙胺0.2mL，搅拌，将体系温度将至0℃，缓慢滴加氯甲酸异丁酯3.4mL，搅拌反应1小时，得反应液（①），该反应液中含有化合物5；于另外一反应瓶中加入羟氨苄青霉素三水合物8.4g，乙腈40mL，-5℃下搅拌，滴加三乙胺5.5mL，搅拌60min得反应液（②）；在-10℃下，将②缓慢滴入①中，搅拌反应120min，反应结束后，置于冰水浴中，加水40mL，水层用盐酸调pH约为1，5℃搅拌2小时，用氨水调pH=6，滴加乙醇120mL，析晶，过滤，得到固体纯化水重结晶，得阿扑西林9.71g，收率88.7%，阿扑西林的纯度为99.1%。对阿扑西林进行氢核磁共振分析，其结果与实施例1相吻合。
实施例3
将D-天门冬氨酸20.0g置于250mL三口瓶中，加入甲醇120mL，搅拌，体系成混悬液，将反应体系置于冰水浴，控制反应体系温度在-5℃，滴加二氯亚砜8.7mL，滴完后把反应体系置于空气浴中自然升至室温，反应16h，减压蒸馏除甲醇，得到的白色固体加入乙酸乙酯50mL室温搅拌3h，过滤，干燥，得24.90g白色粉末状固体化合物2。收率90.2%。
将化合物220.0g溶解于水20mL中，冰水浴冷却，10℃以下滴加30%甲胺甲醇溶液60mL，在温度为15℃的条件下反应16h；减压蒸馏至干，得白色固体；往白色固体中加入乙醇50mL，搅拌3h，过滤，干燥，得14.00g白色粉末状固体化合物3。收率87.9%。
在500mL的反应瓶中，加入氢氧化钾10.4g，甲醇80mL，搅拌10分钟，加入化合物314.6g，回流1小时，加入乙酰乙酸乙酯17.9g，回流反应3小时，蒸干后加入乙酸乙酯80mL，搅拌1小时，过滤，干燥，得26.77g白色或淡黄色固体化合物4，收率90.1%。
于500mL的反应瓶中加入化合物48.32g，乙酸乙酯60mL中，4-甲基吡啶0.2mL，搅拌，将体系温度将至-10℃，缓慢滴加氯甲酸异丁酯3.56mL，搅拌反应1小时，得反应液（①），该反应液中含有化合物5；于另外一反应瓶中加入羟氨苄青霉素三水合物8.4g，乙腈40mL，-5℃下搅拌，滴加三乙胺5.5mL，搅拌60min得反应液（②）；在0℃下，将②缓慢滴入①中，搅拌反应100min，反应结束后，置于冰水浴中，加水40mL，水层用盐酸调pH约为2，5℃搅拌2小时，用氨水调pH=4，滴加乙醇120mL，析晶，过滤，得到固体纯化水重结晶，得阿扑西林9.77g。收率89.2%，阿扑西林的纯度为99.0%。对阿扑西林进行氢核磁共振分析，其结果与实施例1相吻合。
Claims (11)
1.一种制备阿扑西林的方法，包括如下步骤：
1)以D-天门冬氨酸为起始原料，与甲醇反应，单酯化得到化合物2；
2)将化合物2与甲胺水溶液或醇溶液进行甲胺化反应，得到化合物3；
3)然后将化合物3与乙酰乙酸乙酯在碱性的甲醇溶液中反应，保护氨基，得到化合物4；
4)化合物4在有机碱存在下与氯甲酸酯类化合物反应，得到混酐化合物5；
5)化合物5与羟氨苄青霉素的三乙胺盐反应得到化合物6；
6)化合物6经酸性水解脱保护得到阿扑西林；
其合成路线如下：
其特征在于，
步骤4)中，在含有有机碱的乙酸乙酯溶剂、温度为-5～0℃的条件下，化合物4与氯甲酸酯反应，得到混酐化合物5，其中，氯甲酸酯与化合物4的物质的量比为1：1～1.2：1，有机碱与化合物4的物质的量比为0.025：1～0.1：1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶，4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和/或4-甲基吗啉。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯和/或氯甲酸苄酯的一种或多种的混合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，在步骤4)中，化合物4与氯甲酸酯的反应时间为1～2小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物2的具体制备方法为：D-天门冬氨酸与甲醇混合成混悬液，滴加氯化亚砜，氯化亚砜与D-天门冬氨酸的摩尔比为0.5：1～1：1，在滴加氯化亚砜时，混悬液的温度为-5～5℃，滴完后，在温度为15～35℃的条件下反应15～18小时；反应后的溶液减压浓缩至干，得到浓缩物，再加入乙酸乙酯洗涤浓缩物，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，甲胺水溶液或醇溶液与化合物2的重量比为3:1～6:1。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，化合物3具体的制备方法为：在温度为0～10℃时，在化合物2的水溶液中滴加甲胺水溶液或醇溶液，滴加完毕后，在温度为20～40℃的条件下反应12～16小时；反应后的溶液减压浓缩至干，得到浓缩物，加入无水乙醇洗涤浓缩物，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，氢氧化钾或氢氧化钠、乙酰乙酸乙酯及化合物3之间的物质的量比为1～1.5：1～1.5：1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)的具体的操作方法为：在的反应后的溶液中滴加羟氨苄青霉素的三乙胺盐的乙腈溶液，滴加时及反应时的温度均为-35～-10℃，反应时间为1～2小，即得到化合物6的混合溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6)的具体的操作方法为：在步骤5)得到的反应后的溶液中加水至搅拌溶解，水层盐酸调pH＝1～2，温度为0～10℃的条件下搅拌2小时，用氨水调pH＝4～6，滴加乙醇，乙醇的量为溶液体积的4～6倍，析晶，过滤，干燥，得到阿扑西林。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310282932.5A CN103333180B (zh) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | 一种阿扑西林的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310282932.5A CN103333180B (zh) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | 一种阿扑西林的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103333180A CN103333180A (zh) | 2013-10-02 |
| CN103333180B true CN103333180B (zh) | 2014-10-15 |
Family
ID=49241399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310282932.5A Expired - Fee Related CN103333180B (zh) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | 一种阿扑西林的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103333180B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104497010B (zh) * | 2014-11-28 | 2016-10-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种新型阿扑西林三水合物的制备方法 |
| CN105859746A (zh) * | 2016-03-22 | 2016-08-17 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种合成阿扑西林的方法 |
| CN113999251A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-02-01 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种阿扑西林钠的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747342A (zh) * | 2008-12-08 | 2010-06-23 | 邹巧根 | 一种阿扑西林的合成工艺 |
| CN102408437A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-04-11 | 西南交通大学 | 一种阿扑西林的制备方法 |
-
2013
- 2013-07-05 CN CN201310282932.5A patent/CN103333180B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747342A (zh) * | 2008-12-08 | 2010-06-23 | 邹巧根 | 一种阿扑西林的合成工艺 |
| CN102408437A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-04-11 | 西南交通大学 | 一种阿扑西林的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103333180A (zh) | 2013-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103333180B (zh) | 一种阿扑西林的制备方法 | |
| CN105017286A (zh) | 一种头孢类抗感染药物的制备方法 | |
| CN112062712A (zh) | 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN103992337B (zh) | 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法 | |
| CN105712919B (zh) | 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用 | |
| CN103554049B (zh) | 一种制备缬沙坦的方法 | |
| CN108997209B (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN102351861A (zh) | 一种厄他培南的工业化制备方法 | |
| CN103981248B (zh) | 一种拆分外消旋亮氨酸的方法 | |
| CN108033990A (zh) | 地塞米松中间体的制备方法 | |
| CN104230955B (zh) | 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 | |
| CN104744281A (zh) | 一种d-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法 | |
| KR101557702B1 (ko) | 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법 | |
| CN102285997B (zh) | 一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法 | |
| CN102060743B (zh) | N-苄基-3-吡咯烷酮的制备方法 | |
| CN102060804B (zh) | 1，3，4-噻二唑衍生物的制备方法 | |
| CN1186313C (zh) | 化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法 | |
| CN102838621B (zh) | (6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体 | |
| CN102898443A (zh) | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 | |
| CN108033972A (zh) | 一种头孢丙烯的合成方法 | |
| CN111848545B (zh) | 一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 | |
| JP2979671B2 (ja) | 光学活性グリセロール誘導体の製造方法 | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| CN104497010B (zh) | 一种新型阿扑西林三水合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20131002 Assignee: Hunan Sanqing Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hunan Sanqing Pharmaceutical Co. Ltd.|Zhang Jian|Changsha Boya Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd.|Xu Yan|Li Rongdong Contract record no.: 2015430000093 Denomination of invention: Preparation method of aspoxicillin Granted publication date: 20141015 License type: Exclusive License Record date: 20150706 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180619 Address after: 410329 Liuyang, Hunan economic and Technological Development Zone, north of Liu Chong Road, west of healthy South Road. Patentee after: Hunan Sanqing Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 410331 Liuyang biological medicine garden in Changsha, Hunan Co-patentee before: Zhang Jian Patentee before: Hunan Sanqing Pharmaceutical Co., Ltd. Co-patentee before: Zhang Jian, Changsha Boya Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd., Xu Yan Li Rongdong Co-patentee before: Xu Yan Co-patentee before: Li Rongdong |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141015 Termination date: 20210705 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |