CN104497010B - 一种新型阿扑西林三水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体公开了一种新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于采用二硫化二苯并噻唑为反应试剂，合成活性酯中间体，再通过和阿莫西林缩合得到目标化合物，本发明减少了反应步骤，提高了收率，原料易得，对设备依赖性小，有利于生产放大；反应过程毒性低，对环境影响小，降低了生产成本，产品纯度大于99%，单杂小于0.2%。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种新型阿扑西林三水合物的制备方法。
技术背景
阿扑西林三水合物(Aspoxicillin Trihydrate，CAS：63358-49-6)化学名称：(2S,5R,6R))-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-甲氨基甲酰基丙酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环(3.2.0)庚烷-2-羧酸三水合物，其化学结构式如下：
阿扑西林三水合物最初由日本田边制药株式会社1987年7月研发，是新一代广谱半合成青霉素类抗生素，1990年该项目在日本首次上市，后来在美国、意大利、葡萄牙、欧洲、东南亚包括中国香港等几十个国家广泛临床应用。阿扑西林与其他青霉素类药物相比，具有半衰期长、血清蛋白结合率低等特点，保证了阿扑西林在组织中的良好分布。其用于治疗由葡萄菌属、链球菌属，肠球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、嗜血流感杆菌和变形杆菌中对阿扑西林敏感的菌株引起的败血症、感染性心内膜炎、外伤及手术创伤引起的表皮性二次感染、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张症感染、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肺化脓症、胆囊炎、胆道炎、腹膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、颚窦炎等的感染。
阿扑西林的合成是以6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid，6-APA）为原料，采用活性酯法、酰氯法或酸酐法等方法接上天冬氨酸类似物侧链得到。
US 4053609报道的活性酯合成法先对中间体天冬甲酰胺的羧基和氨基分别进行保护，再与羧基得到保护的阿莫西林缩合，最后加氢脱保护得到产品，此方法在生产中的主要缺点是氨基保护采用2-硝基苯硫酚，毒性很大，工业生产不安全，同时氨基脱除不彻底，由2-硝基苯硫酚所产生的黄色易带入产品，造成产品色泽差，并且收率偏低，单步收率不到70%。
酰氯合成法，该方法中采用氯化亚砜反应得到2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，再经过酰化、缩合、催化加氢脱保护基得到阿扑西林。采用氯化亚砜反应生成2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，生成大量黑色固体，副产物多，并且用加氢脱保护基反应，工业生产不安全。
唐广安等在“《中国新药杂质》2009, 18(10), 937-939”文中报道了酸酐法合成阿扑西林，该方法通过2-硝基苯硫酚将天冬氨酸的氨基保护，在依然使用2-硝基苯硫酚将天冬氨酸的氨基进行保护，再将其和特戊酰氯反应生成活性酸酐，之后和阿莫西林三乙胺盐缩合，最后脱保护得到目标产物，但方法中所用的2-硝基苯硫酚需要单独制备；其合成路线如下所示：
专利CN 101747342A 和 文献“《中国抗生素杂志》2012, 37(10),770-771”将D-天冬氨酸加到氯化亚砜与甲醇的混合溶液中反应制备D-天冬氨酸甲酯盐酸盐，所得D-天冬氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺在乙醇中反应得到D-天冬氨酸甲酯游离物，将D-天冬氨酸甲酯游离物和40%甲胺水溶液在室温反应制备天冬甲酰胺，将天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾在异丙醇中反应制备邓盐与特戊酰氯在吡啶催化下于丙酮中反应得到活性酸酐，经缩合并进一步酸脱保护得到目标产物阿扑西林粗品；其合成路线如下所示：
CN 103333180A 以氯甲酸酯与D-2-(2-甲氧基羰基-1-甲基乙烯基)氨基-3-甲氨基羰基丙酸制成混酐，与羟氨苄青霉素的氨基反应制备阿扑西林；其合成路线如下所示：
阿扑西林作为一种长效青霉素类抗生素，其使用量比较大，原材料的价格与路线都关系着阿扑西林的生产成本的控制，因此，有必要选择一种简便制备方法，缩短工艺路线，来降低产品的成本，提高经济效益。
发明内容
本发明的目是针对现有技术工艺路线较长，操作繁琐等不足，提供一种安全的，低成本的，适合工业化生产的新型阿扑西林三水合物的制备方法。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
一种新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将D-天冬氨酸在0℃～5℃下加入到氯化亚砜与甲醇的混合溶液，反应制备D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐（化合物Ⅱ）；
2）将步骤1）中制得的D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐（化合物Ⅱ）和甲胺醇溶液在40℃反应后，加入氢氧化钾成盐后，抽滤，滤液蒸去剩余的甲胺，加入乙醇溶解和乙酰乙酸乙酯反应，一锅法制备D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐（化合物Ⅲ）；
3）以D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐（化合物Ⅲ）和二硫化二苯并噻唑为原料，乙腈为反应溶剂，有机碱为催化剂，亚磷酸三乙酯为缩水剂合成活性酯（化合物Ⅳ）；所述有机碱为吡啶、三乙胺或N-甲基吗琳；
4）将活化酯（化合物Ⅳ）在三乙胺的条件下，与阿莫西林反应缩合，得到白色晶体阿扑西林三水合物（化合物Ⅰ）；其合成路线如下所示：
。
优选的，步骤1）中化合物Ⅱ的制备方法具体为：将氯化亚砜缓慢滴加入甲醇中，在滴加时控制温度为-5℃～0℃，滴完后，控制温度为0℃～5℃分批加入D-天门冬氨酸，于室温下反应，HPLC监控反应进程，反应完成后，再加入乙酸乙酯析晶，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物Ⅱ。
更进一步优选的，步骤1）中，所述氯化亚砜与D-天门冬氨酸的摩尔比为0.5:1～1:l；加入的乙酸乙酯与D-天门冬氨酸的重量比为8:l～10:l。
优选的，步骤2）中所述化合物Ⅲ的制备方法具体为：在室温下，将化合物Ⅱ加入到甲胺醇溶液，在温度为40℃的条件下，反应8小时；加入氢氧化钾继续反应2小时反应后，冷却至10℃，抽滤，滤饼用温度为5℃~10℃的乙醇洗涤两次，抽滤弃去不溶物，合并洗涤液和反应溶液，减压蒸去剩余的甲胺并浓缩至干，得到浓缩物，加入无水乙醇，再加入乙酰乙酸乙酯，60℃反应1小时，冷却析晶，滤饼用乙醇洗涤，50℃烘干，即得到化合物Ⅲ。
更进一步优选的，步骤2）中，所述甲胺醇溶液为甲胺的乙醇溶液，其质量百分比浓度为38%~40%，甲胺醇溶液与化合物Ⅱ的重量比为4:1~5:1；氢氧化钾与化合物Ⅱ的重量比1.5:1~1.8:1；乙酰乙酸乙酯与化合物Ⅱ的重量比1.1:1~1.2:1。
优选的，步骤3）中，在温度为0℃~5℃的条件下，化合物Ⅲ与二硫化二苯并噻唑在有机碱的乙腈溶剂中反应3~4小时，得到活化酯，过滤，干燥得类白色固体，即化合物Ⅳ。
更进一步优选的，步骤3）中，化合物Ⅲ与二硫化二苯并噻唑的物质的量比为1.0:1~1.1:1；有机碱与化合物Ⅲ的物质的量比为1.1:1~1.2:1；所述有机碱优选三乙胺。
优选的，步骤4）中，阿莫西林和化合物Ⅳ加入到水和乙醇的混合溶剂中，降温至-10℃，-10℃~-5℃滴加三乙胺，滴加时保持pH=7.5，1小时滴完，然后搅拌反应1.5小时，反应完毕，加入二氯甲烷和水，搅拌30分钟，静置分层；水层过滤后，升温至20℃，慢慢加入柠檬酸，调pH=4~5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0℃~5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，50℃烘干得产品，得阿扑西林三水合物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1）本发明中得到的D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐，不经游离，直接采用一锅法合成邓钾盐（化合物Ⅲ），另外采用了二硫化二苯并噻唑来活化天冬甲酰胺的羧基，生成活性酯，简化了工艺路线和生产操作，大大缩短工艺耗时，并且所用试剂廉价易得，毒性和对环境的压力较小，工艺操作稳定简单，产率高。
2）反应中保护基不需特殊条件脱除，在反应后处理中加入柠檬酸溶液调节溶液pH至酸性后即可去除，操作简单易控，对产品的质量有较高的保障作用。
3）阿扑西林合成过程中，经处理后，所得产品不需经过另外精制，就可以得到无定型粉末状物质，性质稳定、性状优良、纯度符合日本药典的要求；本发明的制备方法，成本较低，操作简便，收率较高，适合工业化生产。本发明减少了反应步骤，提高了收率，原料易得，对设备依赖性小，有利于生产放大；反应过程毒性低，对环境影响小，降低了生产成本，产品纯度大于99%，单杂小于0.2%。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例一：
1）D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐（即化合物Ⅱ）的制备
-5℃~0℃搅拌条件状态下，氯化亚砜108.8ml(1.5mo1) 缓慢滴加入1L甲醇中(此过程放热现象明显)，控制温度在0℃，2h滴加完毕，滴完后，搅拌反应30min，控制温度在0℃～5℃下再分批加入200g( 1.5 mol) D-天门冬氨酸，加完之后反应液变成清亮溶液，缓慢回到室温，HPLC监控反应进程，室温反应12小时，原料反应完毕后，加入1L乙酸乙酯析出大量白色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，于45℃烘干，得到产品化合物Ⅱ214.1g，产率77.6%，熔点192~194℃。
2）D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐（即化合物Ⅲ）的制备
D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐183.5g (1.0mo1)加入到900ml乙醇中，然后缓慢加入800m1 40%甲胺(11.2mo1)乙醇溶液，得到澄清反应溶液，加完之后40℃搅拌反应8h，加入氢氧化钾 112g(2.0mol)继续反应2h，反应液冷却10℃，抽滤，滤饼用温度为5℃~10℃的乙醇洗涤两次，抽滤弃去不溶物，合并洗涤液和反应溶液，减压蒸去剩余的甲胺并浓缩至干，加入乙醇300m1，搅拌均匀后，二次蒸干，向残余物中加入1L乙醇后，室温下加入乙酰乙酸乙酯141.9(1.1mol)，升温至60℃，反应1h后，冷却至室温，析出大量白色沉淀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，收集滤饼于50℃烘干，得到白色固体产品（即化合物Ⅲ）241.8g，产率81.7%，熔点170~172℃。
3）( R)-1-苯并噻唑-2-(( 4-乙氧基-4-过氧丁醇-2-烯基-2-基)氨基-4-(甲基氨基)-4-氧代硫代丁酸酯（即化合物Ⅳ）的制备
a.二硫化二苯并噻唑83.1 g(0.25mol)、亚磷酸三乙酯 49.8g（0.3mol）加入到500ml的乙腈中，加拌均匀后再加入35.0ml三乙胺，冷却至0℃。称取 D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐74.1g(0.25mol，化合物Ⅲ)，分批加入到溶液中，搅拌下反应。加料完毕后继续搅拌3h，过滤，干燥得类白色固体91.5g，产率：82.2%。
b. 二硫化二苯并噻唑83.0g(0.25mol)、亚磷酸三乙酯 49.8g（0.3mol）加入到500ml 的乙腈中，加拌均匀后再加入20.2ml吡啶，冷却至0℃。称取 D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐74.1g(0.25mol，化合物Ⅲ)，分批加入到溶液中，搅拌下反应。加料完毕后继续搅拌3h，过滤，干燥得类白色固体88.2g，产率：79.2%。
c. 二硫化二苯并噻唑83.1 g(0.25mol)、亚磷酸三乙酯 49.8g（0.3mol）加入到500ml的乙腈中，加拌均匀后再加入27.5ml N-甲基吗啉，冷却至0℃。称取 D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐74.1g(0.25mol，化合物Ⅲ)，分批加入到溶液中，搅拌下反应。加料完毕后继续搅拌3h，过滤，干燥得类白色固体90.1g，产率：80.9%。
4）(2S,5R,6R))-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-甲氨基甲酰基丙酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环(3.2.0)庚烷-2-羧酸（即阿扑西林三水合物）的制备
阿莫西林91.2g (0.25mol)和化合物Ⅳ162.8g (0.4mol)加入到水和乙醇(800ml，1:3)的混合溶剂中，降温至-10℃，-10℃~-5℃滴加三乙胺45ml，滴加时保持pH=7.5，1小时滴完，然后搅拌反应1.5h，反应完毕，加入二氯甲烷500m1，水1000m1，搅拌30分钟，静置分层。水层过滤后，升温至20℃，慢慢加入柠檬酸，调pH=4~5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，50℃烘干得阿扑西林三水合物104.7g，白色粉末状固体，产率：85.2%，纯度大于99%，单杂小于0. 2%。
Claims (4)
1.一种新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将D-天冬氨酸在0℃～5℃下加入到氯化亚砜与甲醇的混合溶液，反应制备D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐(化合物Ⅱ)；
2)将步骤1)中制得的D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐(化合物Ⅱ)和甲胺醇溶液在40℃反应后，加入氢氧化钾成盐后，抽滤，滤液蒸去剩余的甲胺，加入乙醇溶解和乙酰乙酸乙酯反应，一锅法制备D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐(化合物Ⅲ)；
步骤2)中所述化合物Ⅲ的制备方法具体为：在室温下，将化合物Ⅱ加入到甲胺醇溶液，在温度为40℃的条件下，反应8小时；加入氢氧化钾继续反应2小时反应后，冷却至10℃，抽滤，滤饼用温度为5℃～10℃的乙醇洗涤两次，抽滤弃去不溶物，合并洗涤液和反应溶液，减压蒸去剩余的甲胺并浓缩至干，得到浓缩物，加入无水乙醇，再加入乙酰乙酸乙酯，60℃反应1小时，冷却析晶，滤饼用乙醇洗涤，50℃烘干，即得到化合物Ⅲ；
所述甲胺醇溶液为甲胺的乙醇溶液，其质量百分比浓度为38％～40％，甲胺醇溶液与化合物Ⅱ的重量比为4:1～5:1；氢氧化钾与化合物Ⅱ的重量比1.5:1～1.8:1；乙酰乙酸乙酯与化合物Ⅱ的重量比1.1:1～1.2:1；
3)以D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓钾盐(化合物Ⅲ)和二硫化二苯并噻唑为原料，乙腈为反应溶剂，有机碱为催化剂，亚磷酸三乙酯为缩水剂合成活性酯(化合物Ⅳ)；所述有机碱为吡啶、三乙胺或N-甲基吗琳；
所述步骤3)中的反应条件为在温度为0℃～5℃的条件下，化合物Ⅲ与二硫化二苯并噻唑在有机碱的乙腈溶剂中反应3～4小时，得到活化酯，过滤，干燥得类白色固体，即化合物Ⅳ；
所述化合物Ⅲ与二硫化二苯并噻唑的物质的量比为1.0:1～1.1:1；有机碱与化合物Ⅲ的物质的量比为1.1:1～1.2:1；
4)将活化酯(化合物Ⅳ)在三乙胺的条件下，与阿莫西林反应缩合，得到白色晶体阿扑西林三水合物(化合物Ⅰ)；其合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中化合物Ⅱ的制备方法具体为：将氯化亚砜缓慢滴加入甲醇中，在滴加时控制温度为-5℃～0℃，滴完后，控制温度为0℃～5℃分批加入D-天门冬氨酸，于室温下反应，HPLC监控反应进程，反应完成后，再加入乙酸乙酯析晶，过滤，得到的滤饼经干燥后，即得到化合物Ⅱ。
3.根据权利要求2所述的新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述氯化亚砜与D-天门冬氨酸的摩尔比为0.5:1～1:l；加入的乙酸乙酯与D-天门冬氨酸的重量比为8:l～10:l。
4.根据权利要求1所述的新型阿扑西林三水合物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，阿莫西林和化合物Ⅳ加入到水和乙醇的混合溶剂中，降温至-10℃，-10℃～-5℃滴加三乙胺，滴加时保持pH＝7.5，1小时滴完，然后搅拌反应1.5小时，反应完毕，加入二氯甲烷和水，搅拌30分钟，静置分层；水层过滤后，升温至20℃，慢慢加入柠檬酸，调pH＝4～5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0℃～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，50℃烘干得产品，得阿扑西林三水合物(化合物Ⅰ)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181204 Address after: 510000 self compiled G1-201, 39 Rui he road, Whampoa District, Guangzhou, Guangdong Patentee after: Guangzhou Lixin Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 250101 8-storey scientific research building, 2766 Yingxiu Road, Jinan High-tech Zone, Shandong Province Patentee before: Jinan Kanghe Medical Technology Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of novel amoxicillin trihydrate Effective date of registration: 20190307 Granted publication date: 20161026 Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd Guangzhou Haizhu branch Pledgor: Guangzhou Lixin Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2019440000092 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |