CN104744281A - 一种d-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法。本发明提供的合成方法直接采用D-对羟基苯甘氨酸作为起始原料，不需拆分，且不经分离，一锅合成目标化合物D-对羟基苯甘氨酸甲酯，缩短了工艺过程，避免了酯在较长的生产过程中的水解风险。收率可达96%以上，得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上，含量达99.5%以上，质量指标优异。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法。
背景技术
对羟基苯甘氨酸类衍生物，尤其是其酯类衍生物可以由于生物法合成β-内酰胺类抗生素，例如在酶催化下D-对羟基苯甘氨酸酯可以与β-内酰胺母核缩合生成相应的β-内酰胺抗生素。D-对羟基苯甘氨酸是具有光学活性的苯甘氨酸衍生物，在合成β-内酰胺类抗生素方面有广泛的用途，其可与6-APA(6-氨基青霉素酸)缩合生成青霉素，与7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）缩合生成头孢羟氨苄。
D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐是生物法合成阿莫西林的原料之一，其由D-对羟基苯甘氨酸与甲醇发生酯化反应获得的产物的盐酸盐。目前国内药企合成阿莫西林开始由化学法向生物法转移，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的市场也开始迅速发展。
然而，研究发现使用D-对羟基苯甘氨酸酯类作为原料的β-内酰胺抗生素酶合成法也存在一定缺陷，如反应时间过长，产品过滤困难等。
进一步研究发现，酶法合成β-内酰胺抗生素过程中，产品过滤困难是由原料中存在的少量L-对羟基苯甘氨酸酯（选用的酶可以识别该底物，生成一种非对映二肽，该二肽在碱性条件下会转化成几乎不溶的二酮哌嗪）和未反应完的D-对羟基苯甘氨酸导致的。在这种情况下，合成β-内酰胺抗生素的反应混合物中存在的对羟基苯甘氨酸可能为D-或L-构型异构体中的一种或两种。
WO 98/13335介绍了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，该方法选用DL-对羟基苯甘氨酸甲酯为原料，使用L-扁桃酸拆分，再经盐酸处理得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，采用该法得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐ee值可以达到92.5%。专利WO 98/13335中介绍的合成方法得到的产物是以盐酸盐形式存在的，并非以碱的形式存在，其收率水平较低，为88.1%，而且并未介绍DL-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法。
该方法得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯并不能满足β-内酰胺类抗生素的原材料指标要求，需要开辟新的合成方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供的合成方法一锅合成目标化合物D-对羟基苯甘氨酸甲酯，缩短了工艺过程，避免了酯在较长的生产过程中的水解风险。收率可达96%以上，得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上，含量达99.5以上，质量指标优异。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在酰卤化试剂或酸存在的条件下，取D-(-)-对羟基苯甘氨酸与甲醇发生甲酯化反应，获得D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤2：在溶剂存在的条件下，取所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐与碱发生中和反应，即得。
反应流程如下所示：
通过工艺控制，可以使对羟基苯甘氨酸基本反应完全，使其在最终反应液中的浓度降到很低的水平。
WO 98/13335中先要合成DL-对羟基苯甘氨酸甲酯，再经拆分得到目标化合物，甲酯在这个过程中有水解的风险。本发明提供的合成方法直接采用D-对羟基苯甘氨酸作为起始原料，不需拆分，且不经分离，一锅合成目标化合物D-对羟基苯甘氨酸甲酯，缩短了工艺过程，避免了酯在较长的生产过程中的水解风险。WO 98/13335中介绍的合成方法收率较低，仅为88.1%，本发明提供的合成方法收率可达96%以上。WO 98/13335中得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐其ee值仅为92.5%，并不能满足β-内酰胺抗生素生产对原料的要求。本发明提供的合成方法得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上，含量达99.5%以上，质量指标优异。
作为优选，步骤1中甲醇与D-(-)-对羟基苯甘氨酸的质量比为1～10：1。
作为优选，步骤1中酰卤化试剂或酸与D-对羟基苯甘氨酸的摩尔比为0.5～1.5:1。
作为优选，步骤1中酰卤化试剂或酸的加入方式为滴加，滴加温度为-10-65℃。
作为优选，步骤1中甲酯化反应的温度为-10-65℃。
作为优选，步骤1中甲酯化反应的时间为3～10h。
在本发明的一些实施例中，酰卤化试剂选自二氯亚砜、光气、双光气或三光气。
在本发明的一些实施例中，酸选自氯化氢气体、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸、甲磺酸。
作为优选，步骤2中溶剂与D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的质量比为3～15:1。
作为优选，步骤2中和反应的温度为20～80℃。
作为优选，步骤2中和反应的pH值为7～12。
作为优选，步骤2中溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
在本发明的一些实施例中，碱选自氨水、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二乙胺。
本发明提供的制备方法为分步合成方案，即合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐后，将其分离得到，再经中和得到目标产品D-对羟基苯甘氨酸甲酯；在本发明的另一些实施例中，也可通过D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐不经分离，直接中和得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯实现。
本发明提供了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在酰卤化试剂或酸存在的条件下，取D-(-)-对羟基苯甘氨酸与甲醇发生甲酯化反应，获得D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤2：在溶剂存在的条件下，取所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐与碱发生中和反应，即得。
本发明提供的合成方法直接采用D-对羟基苯甘氨酸作为起始原料，不需拆分，且不经分离，一锅合成目标化合物D-对羟基苯甘氨酸甲酯，缩短了工艺过程，避免了酯在较长的生产过程中的水解风险。收率可达96%以上，得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上，含量达99.5%以上，质量指标优异。
附图说明
图1示实施例8制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的HPLC谱图；
图2示实施例8制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的氢谱图；
图3示实施例9制备的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的碳谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇800-8000g，搅拌。称取二氯亚砜569.4-683.2g，缓慢滴加，滴加过程中控制温度≤65℃，二氯亚砜滴加完毕后，控制反应温度为-10-65℃，保温反应10h。保温反应完毕后，降温至10℃，搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，制得固体867.7g，收率83.3%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
实施例2 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向2L烧杯中加入实施例1制得的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐100g，向烧杯内加入甲醇，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加氨水进行中和，中和过程控制反应温度≤80℃，至反应液pH值高于7后，中和完毕，停止滴加。抽滤，制得固体83.25g，收率97.5%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例3 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇800-2400mL，搅拌，冰水浴降温。称取二氯亚砜569.4-683.2g，缓慢滴加，滴加过程中控制温度≤65℃，二氯亚砜滴加完毕后，控制反应温度为-10-65℃，保温反应10h。保温反应完毕后，将物料转移至50L反应釜中，加入蒸馏水8-15L，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加氨水进行中和，中和过程控制反应温度≤80℃，至反应液pH值高于7后，中和完毕，停止滴加。离心，制得固体814.3g，收率93.9%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例4 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向2L反应瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸150g，甲醇300mL（D-对羟基苯甘氨酸m/v的2倍），搅拌条件下滴加二氯亚砜117.5g（1.1倍），滴毕，60℃保温反应8h。保温反应完毕，蒸出溶剂甲醇，向反应瓶内加入蒸馏水1500g，滴加氨水，中和至pH值8-9，搅拌0.5h，离心，物料用水、甲醇淋洗后，出料，经40℃减压烘干获得固体151.16g，收率93.5%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例5 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向500L反应瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸37500g，甲醇75000mL（D-对羟基苯甘氨酸m/v的2倍），搅拌条件下滴加二氯亚砜29375g（1.1倍），滴毕，60℃保温反应8h。保温反应完毕，蒸出溶剂甲醇，向反应瓶内加入蒸馏水37500g，滴加氨水，中和至pH值8-9，搅拌0.5h，离心，物料用水、甲醇淋洗后，出料，经40℃减压烘干制得固体39105g，收率96.2%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例6 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向5000L反应瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸375000g，甲醇750000mL（D-对羟基苯甘氨酸m/v的2倍），搅拌条件下滴加二氯亚砜293750g（1.1倍），滴毕，60℃保温反应8h。保温反应完毕，蒸出溶剂甲醇，向反应瓶内加入蒸馏水375000g，滴加氨水，中和至pH值8-9，搅拌0.5h，离心，物料用水、甲醇淋洗后，出料，经40℃减压烘干制得固体394711g，收率97.1%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯。
实施例7 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇800mL，搅拌，冰水浴降温。持续通入酰卤化试剂光气683.2g，控制温度为65℃，酰卤化试剂光气滴加完毕后，控制反应温度为65℃，保温反应8h。保温反应完毕后，降温至10℃，搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，制得固体786.44g，收率75.5%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
实施例8 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向2L烧杯中加入实施例7制得的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐100g，向烧杯内加入溶剂甲醇500g，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加氨水进行中和，中和过程控制反应温度40℃，至反应液pH值为7，中和完毕，停止滴加。抽滤，制得固体81.75g，收率98.2%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例9 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇2400mL，搅拌，冰水浴降温。称取氯化氢甲醇溶液，其中含氯化氢569.4g，缓慢滴加，滴加过程中控制温度-10℃，氯化氢滴加完毕后，控制反应温度为-10℃，保温反应10h。保温反应完毕后，将物料转移至50L反应釜中，加入异丙醇10L，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加氢氧化钠水溶液进行中和，中和过程控制反应温度15℃，至反应液pH值为12后，中和完毕，停止滴加。离心，得产品823g，收率94.9%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例10 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇1600mL，搅拌，冰水浴降温。称取酰卤化试剂双光气612.5g，缓慢滴加，滴加过程中控制温度为30℃，酰卤化试剂双光气滴加完毕后，控制反应温度为30℃，保温反应6h。保温反应完毕后，降温至10℃，搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，制得固体800g，收率76.8%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
实施例11 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向2L烧杯中加入实施例10制得的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐100g，向烧杯内加入溶剂异丙醇1500g，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加碳酸钠水溶液进行中和，中和过程控制反应温度0℃，至反应液pH值为8，中和完毕，停止滴加。抽滤，制得固体80.75g，收率97.0%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例12 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇1200mL，搅拌，冰水浴降温。称取对甲苯磺酸632.1g，投入反应瓶内，控制反应温度为0℃，保温反应8h。保温反应完毕后，将物料转移至50L反应釜中，加入氢氧化钾水溶液12L，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加氨水进行中和，中和过程控制反应温度20℃，至反应液pH值为10后，中和完毕，停止滴加。离心，制得固体839.45g，收率96.8%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例13 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇1800mL，搅拌，冰水浴降温。称取酰卤化试剂三光气589.7g，缓慢加入反应瓶内，过程中控制温度为20℃，酰卤化试剂三光气滴加完毕后，控制反应温度为20℃，保温反应7h。保温反应完毕后，降温至10℃，搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，制得固体780.2g，收率74.9%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
实施例14 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向2L烧杯中加入实施例13制得的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐100g，向烧杯内加入溶剂乙酸乙酯1000g，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加碳酸钾水溶液进行中和，中和过程控制反应温度10℃，至反应液pH值为11，中和完毕，停止滴加。抽滤，制得固体81.58g，收率98.0%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例15 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇1000mL，搅拌，冰水浴降温。称取硫酸569.4g，缓慢滴加，滴加过程中控制温度40℃，硫酸滴加完毕后，控制反应温度为40℃，保温反应6h。保温反应完毕后，将物料转移至50L反应釜中，加入乙酸乙酯8L，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加氨水进行中和，中和过程控制反应温度30℃，至反应液pH值为9后，中和完毕，停止滴加。离心，制得固体834.25g，收率96.2%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例16 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇800mL，搅拌，冰水浴降温。称取磷酸683.2g，缓慢滴加，滴加过程中控制温度为50℃，磷酸滴加完毕后，控制反应温度为50℃，保温反应4h。保温反应完毕后，降温至10℃，搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，固体减压烘干得固体793.7g，收率76.2%。
经检测，所得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
实施例17 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向2L烧杯中加入实施例16制得的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐100g，向烧杯内加入溶剂异丙醇1200g，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加三乙胺水溶液进行中和，中和过程控制反应温度25℃，至反应液pH值为10，中和完毕，停止滴加。抽滤，制得固体81.17g，收率97.5%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
实施例18 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成
向3000mL三口瓶内加入D-对羟基苯甘氨酸800g，甲醇2400mL，搅拌，冰水浴降温。称取甲磺酸626.3g，投入反应瓶内，过程中控制温度60℃，对甲苯磺酸滴加完毕后，控制反应温度为60℃，保温反应3.5h。保温反应完毕后，将物料转移至50L反应釜中，加入甲醇15L，搅拌溶解后，向上述溶液中滴加丙酮进行中和，中和过程控制反应温度35℃，至反应液pH值为7后，中和完毕，停止滴加。离心，制得固体841.18g，收率97.0%。
经检测，获得固体为D-对羟基苯甘氨酸甲酯，D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在酰卤化试剂或酸存在的条件下，取D-(-)-对羟基苯甘氨酸与甲醇发生甲酯化反应，获得D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤2：在溶剂存在的条件下，取所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐与碱发生中和反应，即得。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述甲醇与所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸的质量比为1～10：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述酰卤化试剂或酸与所述D-对羟基苯甘氨酸的摩尔比为1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述酰卤化试剂或酸的加入方式为滴加，所述滴加温度为-10-65℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述甲酯化反应的温度为-10-65℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述甲酯化反应的时间为3～10h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂与所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的质量比为3～15:1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述中和反应的温度为20～80℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述中和反应的pH值为7～12。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150701 |