CN103131747A - 利用生物酶手性拆分合成(s)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法 - Google Patents

利用生物酶手性拆分合成(s)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法 Download PDF

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陈衍强
唐莅东
袁伟芳
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Abstract

一种利用生物酶手性拆分合成(S)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,从消旋体的3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸出发,进行酯化,然后用生物酶进行手性水解拆分获得,本发明方法条件温和,方法简洁、高效,且质量产率较高,经济有效,适于工业大生产。合成路线如附图所示。

Description

利用生物酶手性拆分合成(S) -3- (4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法技术领域
[0001] 本发明涉及利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法。
背景技术
[0002] C?)-3-(4-羟基苯基)-3_甲氨基丙酸属于一种特殊结构的氨基酸,它是合成治疗老年性痴呆症(Alzheimer,s disease)药物的重要前体(Bioorganic & MedicinalChemistry, 2003, 11,1935-1955; Organic Letters, 2002,4,幻砂-幻似),具有良好的药用前景。
[0003] 近年来由于对氨基酸、多肽、蛋白质在生命活动中的作用的研究日趋深入,以及越来越多的具有生物功能的活性多肽的发现,高科技生命学科突破性的发展,世界各国都在研发新的药物,对于氨基酸,特别是特殊结构的氨基酸的需求越来越大,现有的氨基酸品种已经远远不能满足需求,开发众多新型的非天然氨基酸来缓解这一矛盾,所以它已成为一个非常活跃的研究领域。
发明内容
[0004] 本发明目的在于:提供一种简洁、高效、经济的利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法。我们利用生物酶的立体专一性催化特性,开发了一种。
[0005] 本发明目的通过下述技术方案实现:一种利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,从消旋体的3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸出发,进行酯化,然后用生物酶进行手性水解拆分获得,合成路线为:
Figure CN103131747AD00031
[0006] 所述的生物酶为胰凝乳蛋白酶(又称:糜蛋白酶Chymotrypsin {bovine, EC:
3.4.21.1)),各步骤为:
步骤一,消旋体的3- (4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸(5P I 362 844 Al, 2003;Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11,1935-1955)与氯化亚讽,在无水乙醇中回流,酯化得到待拆分的乙酯底物;
步骤二,利用胰凝乳蛋白酶选择性水解乙酯底物,得到高光学纯度的(5)-3-(4-羟基苯基)-3_甲氨基丙酸。
[0007] 其中,所述的步骤一中的所用乙醇可由四氢呋喃替代;所述的氯化亚砜可由氯化氢、乙酰氯或硫酸替代。[0008] 所述的步骤二中,乙酯底物可用纯水溶解,反应体系用碱调节pH=5.5—6.0之间,进行拆分酶解,反应温度37度,可以使用氢氧化钠或氢氧化锂调pH值,优选氢氧化锂减少非酶水解,提高光学纯度ee值。
[0009] 本发明的有益效果:本发明利用糜蛋白酶Chymotrypsin {bovine, EC:3.4.21.1)进行手性酶解拆分消旋体的3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸乙酯,制备得到高光学纯度的手性C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸。此方法条件温和,方法简洁、高效,且质量产率较高,经济有效,适于工业大生产。
具体实施方式
[0010] 一种利用生物酶手性拆分合成(5.)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,从消旋体的3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸出发,进行酯化,然后用生物酶进行手性水解拆分获得,合成路线为:
Figure CN103131747AD00041
[0011] 步骤一,3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸乙酯盐酸盐的制备:
将3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸(250 g)放于圆底三口瓶(2000 mL)中,加入无水乙醇(1000 mL),电磁搅拌,冰盐浴冷却至-5°C-(TC。滴加SOCl2 (183 g,112 mL),加毕,升温回流3-4小时,结束反应,浓缩蒸干。粗品用无水乙醇带两次,使产物尽干,得332 g油状目标产物,LC-MS检测显示223 [M+H]+,纯度98% (210 nm),产率100%。
[0012] 步骤二,(5)-3-(4-羟基苯基)-3_甲氨基丙酸的制备:
将3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸乙酯盐酸盐(166.3 g)用纯水(1000 mL)溶解,溶解后用2 N的LiOH (30 mL)调节至pH=6.0,呈混浊液,漏斗中加硅藻土过滤,得淡黄色澄清滤液,加纯水将滤液稀释到1.8 L。将糜蛋白酶{bovine, EC: 3.4.21.1,16.6 g)用纯水(300 mL)调成糊状,待拆分液温度稳定于37°C,一次性加入酶液拆分。混合物pH值下降时,用0.5 N LiOH调节,维持pH值在5.5飞.0之间。拆分5.5小时后,发现有大量白色固体析出,20小时后停止拆分。抽滤,滤饼用纯水洗涤3次,用丙酮浸泡一次,烘干得35.5 g白色固体目标产物,ee值98%,产率56.8%。

Claims (6)

1.一种利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,从消旋体的3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸出发,进行酯化,然后用生物酶进行手性水解拆分获得,合成路线为:
Figure CN103131747AC00021
2.根据权利要求1所述的利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,其特征在于:所述的生物酶为胰凝乳蛋白酶,各步骤为: 步骤一,消旋体的3- (4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸与氯化亚砜,在无水乙醇中回流,酯化得到待拆分的乙酯底物; 步骤二,利用胰凝乳蛋白酶选择性水解乙酯底物,得到高光学纯度的(5)-3-(4-羟基苯基)-3_甲氨基丙酸。
3.根据权利要求2所述的利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,其特征在于:所述的步骤一中的所用乙醇由四氢呋喃替代;所述的氯化亚砜由氯化氢、乙酰氯或硫酸替代。
4.根据权利要求2所述的利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,其特征在于:所述的步骤二中,乙酯底物用纯水溶解,反应体系用碱调节pH=5.5—6.0之间,进行拆分酶解,反应温度37度。
5.根据权利要求2所述的利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,其特征在于:所述的步骤一中的乙酯底物为:3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸乙酯盐酸盐,通过下述步骤制备: 将3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸(250 g)放于圆底三口瓶(2000 mL)中,加入无水乙醇(1000 mL),电磁搅拌,冰盐浴冷却至-5°C-0°C ;滴加SOCl2 (183 g,112 mL),加毕,升温回流3-4小时,结束反应,浓缩蒸干,得3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸乙酯盐酸盐。
6.根据权利要求2所述的利用生物酶手性拆分合成C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法,其特征在于:所述的步骤二中C?)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的制备: 将3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸乙酯盐酸盐(166.3 g)用纯水(1000 mL)溶解,溶解后用2 N的LiOH (30 mL)调节至pH=6.0,呈混浊液,漏斗中加硅藻土过滤,得淡黄色澄清滤液,加纯水将滤液稀释到1.8 L,将胰凝乳蛋白酶用纯水(300 mL)调成糊状,待拆分液温度稳定于37°C,一次性加入胰凝乳蛋白酶的酶液进行拆分,维持pH值在5.5飞.0之间,拆分反应5.5小时后,有大量白色固体析出,20小时后停止拆分,抽滤,滤饼用纯水洗涤3次,用丙酮浸泡一次,烘干得(5)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸。
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